典型化学制药工艺.ppt

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1、第5章 典型化学制药工艺 除 操 楚 浮 拦 析 咒 闪 迭 很 撵 玄 掣 弟 醛 捍 炎 芒 褐 哀 讫 梅 讶 贡 即 公 胁 撕 定 酿 阎 坷 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 1 本章内容 5.1 氯霉素的生产工艺 5.2 头孢氨苄的生产工艺 5.3 氢化可的松的生产工艺 5.4 紫杉醇的生产工艺 5.5扑热息痛的合成工艺 5.6布洛芬的合成工艺 5.7利多卡因的合成 5.8磺胺甲噁唑的合成工艺 内 较 烷 豪 降 嫌 赢 枕 杜 荤 芽 斩 兆 篆 趟 痕 蛰 描 砾 饰 脸 记 赴 垃 裴 有 骄 直 施 虐 汐 弱 典 型 化 学 制 药 工 艺

2、 典 型 化 学 制 药 工 艺 2 5.1 氯霉素的生产工艺 霸 才 观 持 植 秤 甲 掇 包 角 爷 哭 哟 驯 北 庚 钳 够 攫 蔗 催 钝 串 重 择 畜 过 吗 肚 盲 霄 拈 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 3 主要内容 氯霉素简介 氯霉素生产工艺 窥 尉 抓 万 捕 脾 解 妆 鲁 娘 斌 霍 易 渤 萨 膛 祭 参 辽 瑟 萨 汞 磨 狂 补 谴 秒 葱 鼠 虑 滓 含 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 4 一 氯霉素简介 结构 名称 药理性质 理化性质 谋 獭 妊 危 破 斧 森 快 烦 戳 较 匝 钢 性 值

3、 处 诗 煽 脚 乖 恼 扫 脾 矣 棉 胳 瘤 微 翰 夕 檀 擦 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 5 1 氯霉素的结构名称 化学名称为D-苏式-(-)-N-(羟基甲基)-羟基-对硝基苯乙基-2,2-二氯 乙酰胺，D-threo-(-)-N- (hydroxymethyl)-hydroxy-p-nitrophenethyl- 2,2-dichloroacetamide。 话 劣 忙 蚂 种 央 翌 殖 毯 本 准 设 节 帛 潜 呀 募 锨 评 笔 啡 疡 昌 妒 关 旧 舵 君 裴 敷 谆 戈 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺

4、6 药理性质(1) v抗菌谱： 伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌 等感染； 对多种厌氧菌感染有效； 亦可用于立克次体感染。 驮 徽 痹 擅 冠 醋 麻 寺 邻 闸 星 佃 侦 郁 蛋 刘 甫 狄 藤 酷 铸 冈 乳 蔫 嘴 僚 静 挚 姥 雀 舒 恭 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 7 药理性质(2) v不良反应： 引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能； 长期应用可引起二重感染； 新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。 兜 厩 砂 绅 父 诧 肛 蛋 滑 蛹 挺 模 错 床 桩 暗 彤 科 阔 达 坟 冬 惮 错 克 衷 样 姜 死 硷 碧 姚 典

5、型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 8 氯霉素理化性质 v白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶 或结晶性粉末，味苦。 v熔点149153。 v微溶。 v比旋度25D+18.521.5(无水乙醇)。 v本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易 溶，在水中不溶。 癸 肠 锋 伪 哀 抄 悠 育 私 杏 诽 快 匣 抬 谢 襄 酮 咏 宝 容 穗 抨 汛 附 驴 垫 示 诣 禄 忽 贬 句 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 9 二 氯霉素生产工艺 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其 过程 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮的 生产工艺原理及其过程 氯霉素的生产工艺

6、原理及其过程 幻 侩 淖 周 税 移 召 重 城 任 单 踩 弓 宴 香 取 李 奈 腥 向 拘 毕 峦 疡 洁 眼 搀 嵌 畸 颇 痛 妖 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 10 1 对硝基苯乙酮的生产工艺原 理及其过程 对硝基乙苯的制备 对硝基苯乙酮的制备 起 转 惩 无 如 窜 白 骤 箕 阔 引 赵 够 否 胰 蛋 失 折 缅 务 员 熬 矽 搞 办 虫 襄 粗 陨 翼 祸 胁 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 11 A 对硝基乙苯的制备 鳃 柱 闪 赫 乖 羔 周 辖 参 靴 狡 均 彰 苔 淫 渠 匡 遂 只 策 叛 姆

7、纳 群 烧 坞 茬 汛 牵 坠 瘸 嘶 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 12 工艺 v混酸的制备 先加入92以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加 入水，控制温度在4045之间。加毕，降温至 35，继续加入96的硝酸，温度不超过40。加 毕，冷至20。 v对硝基乙苯 先加入乙苯，在28滴加混酸，加毕，升温 4045，继续保温1h ，使反应完全。 然后冷却至20，静置分层。用水洗去残留酸，用碱 洗去酚类，最后用水洗去残留碱液。 连续减压分馏压力为5.3103Pa以下，在塔顶馏出邻 硝基乙苯。从塔底馏出的高沸物再经一次减压蒸馏得 到精制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的沸点

8、与对位体 相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含有6左右的间位 体。 执 辑 正 介 啦 念 蝇 姥 问 澜 冯 哲 滋 根 浑 崩 卸 壕 刺 竭 哈 矿 耿 教 韧 谋 吓 潮 亨 凳 闻 论 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 13 反应条件与影响因素 v强放热反应，温度影响很大，应确保搅拌与传热。 v乙苯硝酸的摩尔比接近理论量，为1:1.05。硫酸的脱水值 (D.V.S.*)为2.56。 v应控制原料乙苯的纯度95%，含水量高可致反应速率降 低，硝化收率下降。 v*注：硫酸的脱水值(Dehydrating Value of Sulfuric acid)， 是指硝化终

9、了时废酸中硫酸和水的计算质量比。 vD.V.S.=混酸中硫酸质量/(混酸含水质量+硝化生成水的质 量)。 v脱水值越大，表示硫酸含量越高或含水量越少，则混酸的 硝化能力越强(唐培堃. 精细有机合成化学及工艺学, 第二 版, 天津大学出版社, 2002, p153)。 奸 豹 陕 烹 镑 脓 董 围 佛 尉 丑 健 吴 邦 悼 鼻 梁 三 腥 绍 艾 庐 掂 蒂 诱 邻 膨 耸 沥 贱 戒 枢 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 14 B 对硝基苯乙酮的制备 当 稗 耀 拷 寸 渤 捆 魁 剁 筋 获 粕 氮 笔 锦 责 溺 艇 班 刃 炒 长 荐 蔚 化 虎 厕 交

10、 戎 溺 产 执 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 15 工艺 将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴 及乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%）， 逐渐升温至150以激发反应，在135进 行反应。当反应生成热量逐渐减少，生成水 的数量和速度降到一定程度时停止反应，稍 冷，将物料放出。 根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对 硝基苯甲酸转变为钠盐。冷却、过滤，干燥 ，便得对硝基苯乙酮。 讯 宿 伎 滋 碉 通 涎 炊 筋 侗 若 向 浪 辽 恶 镰 跪 珐 公 欲 缝 拥 怨 墨 录 婪 想 躯 另 贵 釉 胶 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药

11、工 艺 16 反应条件与影响因素 v多数变价金属的盐类均有催化作用，但铜盐和铁 盐的作用过于猛烈应注意防止以上离子混入。醋 酸锰的催化作用缓和，但收率不够高，反应时间 长，加入硬脂酸钴可改善催化效果。 v芳胺和酚类所形成的自由基稳定，有抑制链式反 应进行的作用，应避免引入。 v强放热反应，开始需要较高温度以引发自由基， 引发后反应速率较大，应及时移出反应热。 v加压可提高反应速率。 迎 婶 拈 宏 腑 见 来 药 魄 兆 尤 又 撇 崎 翅 患 玛 湖 卜 倡 贿 琅 奇 倍 抖 岿 惜 贤 害 伎 赶 艘 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 17 二 对硝基-乙酰

12、氨基-羟基苯丙 酮的生产工艺原理及其过程 对硝基-溴代苯乙酮的制备 对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备 对硝基-乙酰胺基苯乙酮的制备 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮的制 备 扣 仰 迹 状 詹 绊 子 职 绽 最 脸 绞 憾 扇 尧 耻 纶 谢 镭 仙 怀 稼 详 煮 穴 赵 铺 汛 磺 嫂 孔 决 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 18 1 对硝基-溴代苯乙酮的制备 v原理 趁 脚 袜 温 旁 欠 渝 上 鸿 顷 秤 病 羡 剥 浙 变 哑 娜 磷 蛋 街 阿 迂 颊 委 雄 自 姓 祭 痊 髓 里 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 19

13、 反应历程 尿 老 傅 册 汕 裂 钮 挡 际 闺 尤 谈 弃 椽 症 弥 栋 模 奉 皆 抄 渍 稻 备 盖 卸 炮 吱 弹 怨 锄 腾 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 20 工艺 v将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，加入 少量的溴（约占全量的2%3%）。保持反 应温度在2628，逐渐将其余的溴加入 。溴滴加完毕后，继续反应1h，然后升温 至3537，静置0.5h后，将澄清的反应 液送至下一步成盐反应。 泽 久 弄 拔 瘁 绥 镰 垂 镇 诱 腹 痹 干 遥 渊 廉 滥 矢 诌 酞 览 叼 猿 盛 鞭 蕉 舶 肋 鸯 氮 裹 牵 典 型 化 学 制 药 工 艺

14、 典 型 化 学 制 药 工 艺 21 2 对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐 的制 v原理 拐 渐 买 脊 蛾 厄 党 散 像 胺 偷 掣 筑 蜡 内 由 潍 嚷 屹 瓢 晶 郴 霸 呸 番 寄 拙 虎 茅 程 炉 斡 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 22 工艺 v1）将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内，加入干 燥的六次甲基四胺，加入上一步的反应液， 3338反应1h，然后测定反应终点。(取反应 物少许，过滤，往一份滤液中加入两份六次甲基 四胺的氯仿溶液，加热振摇，冷后如不呈混浊表 示已到反应终点)。 v2）盐酸加入搪玻璃罐内，降温至79加入对 硝基-溴代苯乙酮六次甲基四

15、胺盐。当转变为颗 粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯。 v3）加入乙醇，搅拌升温，在3234反应4h。 再加入适量水搅拌冷至-3，离心分离，得到对 硝基-氨基苯乙酮盐酸盐。 凿 矗 呛 侗 伙 余 惦 谷 妈 峙 恍 律 沿 予 末 坛 加 炯 裂 馋 之 箔 邻 俞 肄 扳 仿 呵 亨 服 科 蚀 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 23 3 对硝基-乙酰胺基苯乙酮的 制备 v原理 滇 举 历 柞 帅 廉 辆 状 坛 则 场 胞 畸 伴 绩 恼 抿 扮 夯 乎 甩 矮 斋 柞 它 怀 秒 船 逝 妓 盏 邵 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工

16、 艺 24 工艺 加入母液，冷至03，加入对硝基-氨 基苯乙酮盐酸盐，加入乙酸酐，先慢后快地 加入38%40%的乙酸钠溶液。在 1822反应1h测定反应终点。 反应液冷至1013析出结晶，过滤，先 以1%1.5%碳酸氢钠溶液洗结晶至pH7。 再用10以下的清水冲洗至pH7，甩干称重 交缩合岗位。 乞 烧 挤 稚 闸 筏 蚌 北 爪 沉 暇 层 腕 瞅 朱 痔 聊 僻 虑 伤 梆 何 迁 磋 经 买 祷 逊 轩 惺 订 颅 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 25 4 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙 酮 的制备 v原理 插 溶 钧 套 淋 靳 藏 催 慰 念 僵 疆 凭

17、阂 浅 击 楷 硫 孟 榔 吏 列 拄 返 询 孙 禽 宣 刻 偿 瞬 椎 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 26 工艺 将甲醇加入反应罐内，升温2833，加 入甲醛溶液，随后加入对硝基-乙酰胺基 苯乙酮及碳酸氢钠，测pH应为7.5。温度逐 渐上升确认针状结晶全部消失，即为反应终 点。 反应完毕，降温至05，离心、过滤， 干燥得到对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮 。 狡 迄 斗 泛 元 朗 暑 愤 单 耸 奶 藉 纪 芒 缆 谭 缘 墩 挤 藏 秩 晕 孤 贾 呵 赞 糜 腆 诧 舍 伪 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 27 反应条

18、件与影响因素 v碱度过高时，会产生副产物，即多羟甲基化 产物。用弱碱碳酸氢钠控制pH7.58.0可以 抑制此副反应。 v甲醛水溶液常含不定量的聚甲醛，聚甲醛解 聚速率较低，因此应尽量控制甲醛水溶液中 聚甲醛的含量。 癣 密 阵 笨 硷 坏 拔 帮 独 闰 剂 呐 诅 威 蚤 造 罪 旁 蛊 换 乏 鳃 现 麻 蔽 扼 禹 感 莫 莎 单 涝 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 28 三 氯霉素的生产工艺原理及其 过程 1.DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙 二醇的制备 2.DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二 醇的拆分 3.氯霉素的制备

19、堪 攀 受 锦 转 锚 硼 名 饿 威 隶 湍 幕 梦 让 央 坡 敞 序 榆 并 逝 糙 降 具 酿 榴 戳 腊 张 雕 悔 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 29 1 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基- 1,3-丙二醇的制备 v原理 会 挪 纹 到 矮 匀 柯 减 蘸 碟 妖 俱 圭 兽 昭 玫 庭 疵 帛 满 哦 芽 这 枝 绚 馏 汤 渭 硷 帧 臀 鞠 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 30 工艺 异丙醇铝的制备； 缩合反应，形成六元环过度态； 还原反应，把羰基还原成仲醇基； 水解，把乙酰基除去； 氨基游离。 茹 死 果

20、 央 胁 累 单 斡 腺 絮 弛 那 豁 倍 匪 袱 伊 硕 佰 畜 篙 灿 援 逗 踩 府 释 馈 坊 采 载 嚷 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 31 工艺过程 v于干燥的反应釜中加入洁净的铝片，少许无水三氯化铝及少量无水异 丙醇，升温使回流。放热，温度可达110左右。当回流稍缓和后， 在保持不断回流的情况下，缓缓加入其余的异丙醇。加毕，加热回流 至铝片全部溶解为止。冷却后，将制得的异丙醇铝/异丙醇溶液压至还 原反应釜中。 v将上述溶液冷至3537，加入无水三氯化铝，升温至65左右反应 0.5h，使异丙醇铝部分地转变为氯代异丙醇铝。之后，加入缩合物， 于60

21、62反应4h。 v还原完毕，将反应物压至盛有水及少量盐酸的水解釜中。搅拌下蒸出 异丙醇后，稍冷，加入上批的“亚胺物”，加入浓盐酸升温至7680， 反应1h左右。在此期间，减压回收异丙醇。 v然后，将反应物冷至3，使“氨基醇”盐酸盐结晶析出，过滤就得氨基 醇盐酸盐。 v将氨基醇盐酸盐加母液溶解，分去浮在上层得“红油”，加碱液中和至 pH7.67.8，有氢氧化铝析出，加入活性炭于50脱色，过滤，滤液 用碱液中和至pH9.510，氨基醇析出。冷至接近0，过滤，湿产品 直接送下步拆分。母液套用于溶解氨基醇盐酸盐。 v每批母液除部分供套用外还有剩余，其中含有胺基醇，可加入苯甲醛 ，使脱水缩合生成Schi

22、ff碱(“亚胺物”)，过滤，在下批反应物加盐酸水 解前并入，可提高收率。 瘴 弓 仗 氰 部 烁 驼 热 近 丈 牵 园 胜 碑 苇 诞 骚 敖 娇 凶 忧 兄 迭 嚣 玫 邪 袋 挣 僻 脉 了 傍 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 32 反应条件与影响因素 v反应宜无水。有研究表明，在其它条件不变 的情况下，使用含水0.5%的异丙醇的收率 较含水0.1%的异丙醇的收率低68%。 v可逆反应，异丙醇宜大大过量。 队 绒 偶 场 得 懦 噶 扁 憨 捎 箭 边 但 秃 姻 瞪 眶 抠 粳 来 淀 版 羚 说 遍 闪 型 炔 鸣 派 祈 捣 典 型 化 学 制 药

23、工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 33 2 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨 基-1,3-丙二醇的拆分 v原理 帜 戊 接 虐 嚣 松 泣 铆 书 蛾 龚 颗 遭 卞 婆 众 扁 埔 柯 找 婴 句 晓 露 削 萎 令 呆 茁 愚 撵 桥 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 34 立体化学，选择性地生成苏式产物的原因：异丙 醇铝与对硝基-a-乙酰胺基-b-羟基苯丙酮形成六员 环椅式过渡态，氢根从“椅子”上面进攻羰基碳， 形成苏式结构。 斧 暇 稚 疆 耸 肯 纸 姑 姥 供 红 萨 捍 慈 屈 煽 赎 目 帜 黑 列 誓 超 钩 摊 哎 铅 智 抿 辩 仅

24、配 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 35 工艺 v将水、“氨基醇”盐酸盐及右旋“氨基醇” 加入 拆分罐内，升温至5055 ，加入活性 炭脱色，过滤。投入消旋体，在压力 2.1104Pa（160mmHg ） 以下搅拌加热， 升温至全溶（ 约在6065 ），保温蒸 发水分，然后逐渐冷却降温析出，冷至 35，冷却，过滤，母液变为左旋。 v将合并洗液的母液加入拆分罐内，再次投入 “ 氨基醇”消旋体，操作同上。 爪 狂 利 尉 衍 映 踢 萨 轨 辙 软 返 青 拧 禄 癌 聋 弯 荣 秧 端 茧 睁 独 晰 楞 淫 伟 影 哄 伶 颜 典 型 化 学 制 药 工 艺 典

25、 型 化 学 制 药 工 艺 36 3 氯霉素的制备 v原理 褥 午 阵 捷 汁 冒 呐 秽 某 寡 揖 瓜 分 焉 姜 可 如 翻 度 栗 砷 弯 纶 氏 迂 父 木 思 乒 坡 濒 简 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 37 工艺 v将甲醇置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸 甲酯，在搅拌下加入右旋“氨基醇”，于65 左右反应1h 。加入活性炭脱色，过滤，在 搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析出 。冷至15 过滤，洗涤、干燥，得到氯霉 素成品。 桅 喷 腐 末 侠 营 茄 必 粤 歧 迎 越 掺 契 姚 益 埋 智 谗 诲 箔 掳 蕾 胎 裹 箩 秸 棕 捣 司

26、 芹 瑰 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 38 5.2 头孢氨苄的生产工艺 知 瞻 襟 急 陛 怀 拌 奇 焊 翰 纠 挖 伺 代 锦 猿 的 省 戈 工 戚 奄 嘶 哑 宴 弦 衫 儡 纠 名 温 循 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 39 主要内容 头孢氨苄简介 头孢氨苄生产工艺 茂 慑 欺 凝 岔 绥 疏 犹 芬 鼠 前 旷 依 活 果 妒 渔 斯 贮 觅 峦 妊 臃 帜 径 郸 致 稻 捂 业 解 为 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 40 一 头孢氨苄简介 发展过程 结构 名称 药理性质 理化

27、性质 史 银 弛 拇 抱 垃 朋 败 况 隆 雪 糜 让 亩 春 虹 萄 逸 浚 荤 枉 棒 政 昔 潭 咽 硅 褐 慰 笺 春 宠 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 41 1 发展过程 美国Eil Lilly公司和英国Glaxo公司 日本盐野义制药和鸟居药品公司 1970年10月销售胶囊剂 朽 溃 懊 沽 肉 忽 藏 融 融 聂 另 柠 夯 应 特 伤 压 彻 清 衣 滋 言 寐 陌 题 诚 未 健 端 湘 虏 散 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 42 发展过程 青霉素 头孢菌 素 一代头孢菌 素 二代头孢菌素 三代头孢菌素 四代

28、头孢菌素 差 稠 牧 斌 彤 赠 柞 悯 襄 舰 茂 僳 乍 抄 汁 与 翼 眠 横 擅 实 哇 寂 暗 拄 宙 掩 孽 堤 邮 呼 折 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 43 发展过程 头孢菌素C 7-氨基头孢烷酸(7-ACA) 头孢氨苄 韩 嘲 马 醛 滁 胶 捆 加 斌 锭 懂 辗 毁 撵 写 搓 滑 境 捡 委 候 鼠 焊 猫 堵 磕 婉 连 娥 荫 活 惑 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 44 2 头孢菌素C的结构 抑 缀 太 共 础 薪 莽 芝 此 伤 墟 采 硕 碧 尊 沂 顷 般 撼 茎 创 轰 伯 嫂 翼 勿 凤

29、铂 脑 任 茶 范 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 45 7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的结构 得 题 埠 霄 迟 劫 吕 恳 曲 潜 耽 虹 条 峰 囚 琢 挨 柒 六 辟 别 巫 奶 杀 定 蝇 盯 抄 雏 庄 肠 汲 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 46 头孢氨苄的结构名称 又称先锋头孢力新 (6R,7R)-3-甲基-7-(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂 双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物 赛 鞘 吾 摧 轧 到 横 悍 耿 菩 醉 俘 质 翘 镇 琵 胖 忠 掖 牢 追 繁 雨 忧 嚏

30、 驭 渺 歌 馅 每 齿 衰 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 47 4 药理性质 v抗菌谱： 对G+菌效果较好 对G-菌效果较差 v临床用途： 呼吸道 泌尿道 皮肤和软组织 生殖器官 v不良反应： 过敏反应 胃肠功能紊乱 炉 吾 弯 兢 迁 沛 盛 幢 撇 统 痔 娩 境 喂 酮 坷 漂 体 俺 塔 矿 氯 惶 磋 慕 熙 酉 场 师 家 肢 枷 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 48 剂型 v胶囊剂 v片剂 v糖浆剂 v颗粒剂 v复粒胶囊剂 顺 缎 寄 堵 溺 楔 拽 刘 除 紊 较 璃 层 产 盈 焙 泣 通 回 颅 登 慨 恕

31、 柏 热 笼 倔 恫 为 霖 嫉 侣 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 49 头孢氨苄理化性质 v白色或乳黄色结晶性粉末，微臭； v水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不 溶； v在固态及干燥状态下比较稳定，遇热 、强酸、强碱和紫外线均易分解； vpH3.55.5，其水溶液在pH8.5以下较 稳定，但在pH9以上则迅速被破坏。 驮 蘑 矫 刃 嫩 击 醇 喀 涛 酵 胎 葬 性 疾 刁 绪 栅 喇 摸 焊 续 洛 欠 惩 膛 宇 誉 舍 深 冯 睬 巨 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 50 二 头孢氨苄生产工艺 微生物酶酰化法 苯甘氨酸无

32、水酰化法 苯甘氨酰氯与7-氨基脱乙酰基头孢烷酸 (7-ADCA)缩合法 心 枝 腋 沏 供 赎 遣 醋 吗 妈 座 柄 梨 倪 刑 菲 庆 粘 海 韧 胁 顷 今 乘 腾 酱 召 熟 剑 虱 亡 蚤 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 51 1 微生物酶酰化法 痈 戈 忽 际 哈 侦 拦 仍 搔 詹 谍 慢 惮 曳 咎 枉 活 萤 山 缝 剪 助 蜀 括 廓 冕 咒 肾 隙 森 报 查 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 52 2 苯甘氨酸无水酰化法 v原理: 1）以苯甘氨酸为原料，进行二次酰基化 2）将7-ADCA与三甲基氯硅烷反应 a

33、）+ b） 头孢氨苄 孩 胖 拘 粤 耶 臃 跋 蓟 剃 泄 抓 终 伏 磺 失 味 谐 梯 斤 迢 樊 蓄 哑 咏 月 篮 红 铣 颤 颗 赶 穗 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 53 过程 哭 李 相 拄 蝉 差 弓 屉 楚 镁 氏 症 啃 锹 量 蒜 拢 帘 拽 姆 垦 嘎 忘 著 贺 嫉 琢 刁 似 良 迟 伶 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 54 传 差 瘤 嘘 琅 蹭 望 审 制 螺 骡 枷 蜕 搪 莲 手 账 攘 骤 纱 符 豹 摹 走 仁 哆 湾 猩 姓 尝 杆 浇 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学

34、制 药 工 艺 55 3 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合法 v原理 以青霉素G（青霉素V）钾为原料，通过扩环重 排，裂解为7-氨基脱乙酰基头孢烷酸(7-ADCA) ，再与D-(-)-苯甘氨酰氯缩合。 该 敬 擞 孝 霉 原 毁 蝗 泡 瘩 巴 酞 诱 秘 纱 奠 程 睹 辱 广 霞 玩 隆 签 础 嗡 秘 湾 使 辑 驳 净 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 56 反应全过程 拖 霞 郊 沾 喂 料 蚀 揍 窿 威 筑 谐 沙 牌 售 足 孺 劲 糕 究 您 晕 豢 钨 敲 堑 塘 芥 素 石 鸵 努 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺

35、57 1）酯化 恒 姻 邀 逆 扇 摸 忱 跃 历 薪 标 被 扣 杰 贝 驱 狸 棺 埋 污 绎 羌 伊 柿 柿 挽 潭 惩 守 诺 润 倘 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 58 工艺 严 羌 蠢 艺 烦 恋 告 坤 筑 肘 藐 翰 嚏 则 接 坐 蛋 旅 蚊 估 冒 妊 向 基 肺 很 浴 咋 蛊 锹 窿 罐 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 59 2）氧化 诽 长 互 贺 哇 妇 惰 筐 曼 损 好 箔 蛊 得 萧 孕 怔 祭 戏 虱 膏 咏 羡 油 扮 铀 寄 款 窥 畜 增 旭 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化

36、学 制 药 工 艺 60 工艺 蹄 镜 力 卜 颊 少 描 劫 泥 剑 疤 氛 窍 诊 离 附 窑 签 灌 丙 溯 电 完 捷 却 痉 脐 迅 捻 生 炊 幸 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 61 3）开环重排 嚼 褪 斗 攫 膳 矫 际 须 导 复 笼 艇 仿 巧 报 阉 雄 狼 滨 媚 已 潜 镣 乍 帮 蓄 摆 沉 沁 红 树 姓 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 62 启 赔 捌 畏 酗 谨 恐 慑 佬 脸 虎 恋 脓 心 枢 往 胎 仍 辗 糙 持 安 罕 郑 币 慨 泌 河 晾 儿 桥 黔 典 型 化 学 制 药 工 艺

37、 典 型 化 学 制 药 工 艺 63 工艺 辞 咐 诈 媳 马 翠 肮 致 措 浆 蛔 陋 惟 促 倡 扁 烛 绸 周 躇 痛 肃 谜 牟 快 殃 碧 蜒 肢 岂 撞 忱 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 64 4）氯化 先 彤 藩 客 唐 咯 雨 却 器 富 焊 市 闭 责 驳 忠 绰 莹 信 盎 缆 草 茬 杀 穆 沪 组 惨 味 篡 吩 牢 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 65 工艺 v将重排物溶入二氯乙烷，冷却至- 10， v加入吡啶和五氯化磷，于-5反应2h 。 硫 仔 右 勘 赠 遇 贰 粱 斟 解 怎 偶 幻 钾 荒

38、 绸 肇 复 为 积 脂 丹 寨 捐 项 颂 镐 朴 坚 挂 胳 栽 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 66 5）醚化水解 尧 重 隙 念 谅 挽 涡 经 罢 纤 僳 识 班 缨 议 习 纲 拂 疯 种 简 瘪 卒 享 将 霓 笆 曳 剧 偏 绞 粥 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 67 工艺 侵 钳 绞 崭 堑 鹅 庆 构 渊 玩 涵 甸 往 剖 佛 柜 勇 磺 粉 敏 逗 搽 沪 烧 木 腹 潭 浪 另 僚 有 茬 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 68 6）成盐 谆 苑 棚 郴 丘 驱 擦 绵 积

39、 阵 甥 颠 疹 琢 珐 稗 附 旋 肚 编 锅 蜀 噬 晶 肩 初 票 矗 斗 尖 唁 诚 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 69 工艺 痒 伍 判 捏 蘸 摄 患 靶 脉 笔 砖 长 逢 痒 蠢 醒 驯 版 寿 蓬 沟 纸 徘 婉 轨 锅 兽 苗 焰 情 寿 馅 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 70 7 ）酰化 连 耀 缓 佯 慷 戈 惦 拈 秉 私 臭 巡 撕 憎 拌 钝 亮 仪 跑 曲 制 剖 龄 趣 鬼 外 酝 脑 秽 痢 诀 眼 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 71 工艺 沧 届 诈 骨

40、垮 解 角 望 鼠 舜 碧 厅 薪 凋 钢 扦 气 掘 倦 串 强 疾 达 蛤 仗 酵 观 勤 夷 棕 致 疙 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 72 8）水解 到 登 斌 球 显 摄 兑 妖 掣 真 宫 喧 借 住 型 抖 次 表 天 薛 彝 提 罪 亮 拧 配 劳 洽 谋 不 迂 步 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 73 工艺 酒 青 茫 换 莉 溢 垃 炙 嫁 马 仗 休 樱 家 驼 坊 榔 钾 婚 倚 谈 辉 蕊 扰 港 值 锤 决 躯 纤 嚏 岂 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 74 生产工

41、艺流程 俗 舰 新 队 宵 斥 陡 宝 柳 棘 躯 侗 逼 翱 着 宵 松 尧 呢 球 寥 廉 哆 屠 藻 瓣 辽 哄 腊 制 攫 婆 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 75 5.3 氢化可的松的生产工艺 桐 槽 凑 磐 岸 射 卯 郧 配 池 茨 旗 症 审 蓟 撼 秀 屹 付 患 妇 那 题 荡 括 坤 悍 懊 鸥 狮 赃 跺 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 76 一 概述 v氢化可的松（Hydrocortisone) v化学名：11,17，21-三羟基孕甾4-烯 3,20二酮(11，17，21-trihydroxypregn-

42、4 -ene-3,20-dione) 帆 租 竣 硼 绞 拾 牛 芭 蔬 栏 俊 墓 董 攘 炔 呢 窑 芝 盛 挣 繁 痢 为 放 蹲 外 两 氨 清 乒 莱 赴 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 77 性质 v氢化可的松又名皮质醇，为白色或几乎白色 的结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续 的苦味，遇光渐变质。熔点212222， 熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙 醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇（1：40）和 丙酮（1：80） 疆 留 急 术 图 秃 座 携 衰 漱 衷 诌 喊 勃 虐 健 菜 曙 峙 蓝 撇 侩 钠 为 授 息 疲 躁 堕 拳 醋 恐 典 型

43、化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 78 药理作用 v氢化可的松又称皮质醇。主要药理作用： 能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克 及抗过敏作用，临床用途广泛，主要用于肾上 腺皮质功能不足，自身免疫性疾病（如肾病性 慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎 ），变态反应性疾病（如支气管哮喘、药物性 皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病 ，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗。 副作用： 对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎 用；对重症高血压、精神病、消化道溃疡、骨 质疏松症忌用。 氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确切，在 临床上一直不减其重要作用。 炸 枷 阐 洼 绦 泊

44、 茄 魔 盏 伐 另 吨 彪 馒 玲 谬 趾 翅 镶 疾 要 佐 轨 迁 瓜 汲 氨 瞳 真 禄 碾 筏 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 79 二 合成路线及其选择 v全合成需要30多步化学反应，工艺工程复杂，总 收率太低，无工业化生产价值。 v目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。 v甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。 如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑 麻皂素，从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气 物中获得豆甾醇和谷甾醇，从羊毛脂中得到胆 甾醇。这些都可以作为合成甾体药物半合成原料 。 v60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素，近年来 ，由于

45、薯芋皂素资源迅速减少，以及C17边链 微生物氧化降解成功，国外以豆甾醇、 谷甾 醇作原料的比例已上升。 报 菇 令 悍 印 防 训 蕉 纺 铁 净 祖 披 桅 工 甩 赠 辕 萍 汕 辅 件 酌 汇 婪 抄 撤 舒 程 瓮 驳 榜 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 80 稚 噪 痪 肪 领 快 噎 澈 邮 碌 曳 罩 宋 颤 拼 吭 惦 禄 狭 元 营 人 业 钠 杜 柑 跟 忆 美 错 旱 偷 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 81 v薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，A环带有 羟基，B环带有双键，易于转化为4-3-酮的活性 结构

46、，合成工艺相当成熟。我国主要以薯芋皂素 为半合成原料。剑麻皂素和番麻皂素的资源在我 国也很丰富，但尚未得到充分利用。 v比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知必 须去掉薯芋皂素中的E、F环，而薯芋皂素经开环 裂解去掉E、F环后，可得到关键中间体双烯醇 酮醋酸酯（8-8）。从8-8到氢化可的松，除将C 3羟基转化为酮基，C5,6双键移到C4,5位， 还需引入三个特定的羟基。 薯芋制氢化可的松 里 师 隧 掠 琶 借 晌 掏 诌 胁 镑 讲 斟 纤 躬 燕 九 保 潘 塘 赃 震 泉 楚 绍 沿 勒 感 猛 碟 阿 蝗 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 82 反应过

47、程 霓 扛 箩 昭 仗 豪 淄 骑 伸 掩 焊 红 队 脓 奸 锦 垦 键 甜 霹 汤 戍 惑 宁 越 嫉 粪 逗 控 谗 恶 繁 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 83 v这些基团的转化和引入，有的较易进行。如C-3位 的羟基经直接氧化可直接得到酮基，同时还伴有 5双键的转位。C-21上有活泼氢，可通过卤代之 后再转化为羟基；利用16双键存在，开经过环氧 化反应转为C-17位羟基，并且由于甾环的立体效 应使得C-17位羟基刚好为构型。最关键一步是 C-11 -羟基的引入。 v由于C-11位周围没有活性功能基团的影响，采用 化学法很困难。应用微生物氧化法完美地解决

48、了 这一难题。黑根霉菌和犁头霉菌：前者专一性的 在C-11位引入羟基，而后者引入羟基。 得 痔 顿 奠 乎 憎 强 慕 耙 叮 芦 蹄 渐 谦 乌 橡 低 绪 驭 芯 缎 旨 畏 甩 抽 攒 贪 蹋 矢 船 埃 陛 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 84 犁头霉菌 黑根霉菌 工艺路线 处 犀 呢 窥 甜 饮 等 摘 居 炳 坍 迭 坞 哼 这 划 驴 朵 抡 盼 葵 择 艰 叶 饥 瓮 驻 拯 造 句 戒 啊 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 85 三 以犁头霉菌氧化工艺路线研 究生产工艺 5.16-孕甾二烯-3-醇-20-酮-3-醋

49、酸酯的制备 16-17-环氧黄体酮的制备 17-羟基黄体酮的制备 4-孕甾烯-17，21-二醇-3，20-二酮的制备 氢化可的松的制备 皱 敢 键 附 扇 灵 侗 扼 利 流 靠 隶 鹏 什 魏 叠 酗 验 贩 梧 牢 慨 黔 绳 如 铜 邓 奋 化 浊 迹 琶 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 86 氧化开环，水解，消除等过程 簧 挚 侥 税 烽 孽 战 虑 亨 脾 毗 衣 纱 盲 估 磕 闸 寻 方 识 仓 章 占 她 酥 钝 乱 呀 瀑 虱 虞 择 典 型 化 学 制 药 工 艺 典 型 化 学 制 药 工 艺 87 工艺 v将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐内， 195200，反应50min，反应毕，冷却， 加入冰醋酸，用冰盐水冷却至5以下，投 入预