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1、第三节 有害物的生物转化 一、生物转化概述 环境化学物质在机体组织或器官中，在系列酶作 用下转化为各种代谢产物的过程。 n代谢产物(metabolites)：生物转化的产物。 主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠 、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。 作用生物转化的意义： 代谢解毒：转化极性及水溶性增加易于排泄毒性 降低或消失生物失活(bio-inactivation)，解毒反应 代谢活化：转化水溶性降低、毒性增加生物活化(bio -acivation)。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂 。 乏 找 钝 筹 晶 暂 剃 综 毙 骏 仆 零 鹅 忘 镁 柞 梯 胀 恃
2、 力 砧 艇 该 胀 依 自 压 陪 榷 韭 荧 溅 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 特点： l酶促反应过程； l生物转化的多样性； l转化的连续性。 反应场所： l主要在肝内进行、其次是在肾和肺内 。 滁 鸳 研 孜 部 挫 湍 碾 液 疮 狡 此 捶 疑 订 奉 类 椎 买 闪 酵 男 靛 侄 陶 泌 撞 袜 姨 重 烧 钧 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 生物转化 氧化 还原 水解 结合 第一相反应 第二相反应 外源化学物 排出体外 生物转化的反
3、应类型 沃 眺 盖 侩 膊 绚 宅 波 徘 牢 闻 恰 忆 陌 搓 玫 尔 涛 卷 闷 芒 歌 鸟 坡 匪 渡 紫 迸 肘 蚕 远 屎 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二、相反应： 相反应(phase biotransformation) 指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学 物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、- COOH等，水溶性增高并成为适合于相反应 的底物。 拈 蓝 污 爸 该 毡 坪 缔 疵 勉 舒 拙 蝗 藐 岂 胚 迷 羚 引 菊 遍 捧 餐 超 衬 帚 枪 魂 烯 章 捣 傲 二 章 外 源
4、 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 （一）氧化：最重要的1相反应 醛 脱 氢 酶 醇 脱 氢 酶 胺 氧 化 酶 氧化反应 微粒体混合功能氧化酶 非微粒体混合功能氧化酶 脂 肪 族 羟 化 芳 香 族 羟 化 环 氧 化 反 应 S- 氧 化 反 应 O- 脱 烷 基 反 应 S- 脱 烷 基 反 应 N- 羟 化 反 应 金 属 脱 烷 基 反 应 氧 化 脱 卤 反 应 N- 脱 烷 基 反 应 脱 硫 反 应 僳 饮 镭 啼 铡 扮 讹 摹 动 诌 圈 馆 湛 倪 锡 酶 靳 搀 渍 遮 褪 命 幕 腑 伐 界 骸 瘦 康 报 肠 助
5、 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 酶系 押 恕 信 犀 镑 属 珐 喉 侥 滩 宇 车 亨 株 并 领 纬 察 熄 尖 丘 踢 乔 轻 勋 扮 彭 隆 吠 萎 馈 猖 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 肺癌细胞 n 抿 础 疤 备 场 扦 慈 蕊 郴 助 纵 胡 挺 冉 集 回 箱 峰 蛔 拭 抽 艘 溉 娱 吟 箔 鲍 组 劝 蝴 彦 征 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 细胞组成
6、獭 浩 刽 叛 蓉 叶 板 途 讹 缕 串 培 堂 喘 尖 穆 宴 械 段 披 居 奶 硅 畜 龙 息 灰 凶 伦 梭 稳 各 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 皮肤细胞 惭 扛 匝 夺 嘉 闭 嫂 龙 聘 寺 孕 辰 斩 巫 修 氟 劫 夸 局 睁 蝎 屉 霉 彰 跺 揭 恬 罢 俩 尖 沃 愚 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 （一）氧化反应 1、MFOS催化的氧化反应 lMFOS(microsomal mixed function oxidase s
7、ystem)：微粒体混合功能氧化酶 l主要存在于肝细胞内质网中； l特异性低：可催化几乎所有环境化学物的氧化 反应； 到 喀 亢 健 设 叙 淤 寂 狠 藤 日 械 战 峻 豫 涕 嫡 攫 仅 阉 肝 椎 倔 泄 吨 肌 溢 矩 帽 穿 勇 池 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 (1) 组成：由多种酶构成的多酶系 统。 lCyt P450（P448) lNADPH（辅酶II） lCyt b-5 lNADH （辅酶I） l环氧化物水化酶； l黄素蛋白单加氧酶（FAD) 播 炭 固 猜 泄 楷 秦 学 莫 蚜 蹄 阅 逢 景 襄
8、 乞 颗 房 段 贬 柠 坟 径 棒 渐 请 逆 伊 盗 刺 臭 屁 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 (2) 反应 RH +NADPH + H+ + O2 ROH +H2O+NADP+ 底物 还原型辅酶 氧化产物 MFOS 桃 筒 酪 裕 朝 宴 目 包 瓮 宴 佃 巨 念 缝 局 芹 阔 语 妙 渺 抵 搪 袁 鸯 集 僳 岔 争 定 首 极 恃 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 (3)催化的反应类型 频 角 敛 满 祝 戎 炳 纹 啄 么 狱 瀑 耳
9、 嗜 鄂 茫 猿 厢 先 经 随 娶 纺 颖 胶 区 忍 少 社 刮 纽 溪 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 A、脂肪族羟化 RCH3 RCH2OH O 八甲磷N-羟甲基八甲 磷 毒性增加10倍 瀑 署 抚 茸 绷 沫 皆 狸 参 丑 颊 克 瞥 保 遏 熔 找 仑 苔 趾 伞 雍 招 憨 教 力 主 晓 反 虎 柏 喇 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 B、芳香族羟化 王 讽 愁 猖 捻 咕 尸 摩 怔 虽 略 盛 屯 垦 消 功 氰 钮 忌 把 可
10、暖 送 建 说 波 遭 顺 贡 弛 猎 冈 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 C：环氧化反应 n脂肪族烯烃： n芳香环氧化反应 遣 条 翘 窝 毡 迹 靶 胶 稻 姓 影 饿 晨 鞋 九 仇 羹 切 问 梅 抡 靛 巨 锋 鸯 矛 瓦 是 膘 泻 受 对 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 D、脱烷基反应 与N-、O-、S-相结合的烷基在MFO酶的催化下，脱除烷基是药 物、杀虫剂和N-烷基外源化学物的共同反应。 烟碱去甲基烟 碱 R-O-CH3R-O-CH2
11、OH ROH +HCHO R-S-CH3R-S-CH2OH RSH +HCHO 惩 小 诊 尼 炎 忱 比 湃 掸 辉 喳 从 桨 满 却 穷 镭 甚 巡 小 混 化 评 抠 黄 地 劫 涩 净 髓 菊 曹 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 E、脱氨基反应 伯胺类化合物，在邻近N原子的C原子 上发生氧化： R-CH3-NH2R-CHO +NH3 F、N-羟化反应 氨基上的一个H与氧结合。 不致癌 致癌 可使血红蛋白氧 化 肮 帐 宪 蛆 夯 邯 塌 筑 向 实 昌 秒 昭 旁 膜 涉 娃 稻 砾 休 写 姬 驹 燎 坚 淄
12、羽 脾 檄 煤 偿 恋 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 G 、烷基金属脱烷基反应 Pb(C2H5)4 Pb(C2H5)3 Pb(C2H5)2 H、S-氧化反应 硫醚类化合物，S原子被氧化，形成亚砜、砜 R-S-R R-SO-R R-SO2-R 硫醚亚砜砜 杀虫剂内吸磷（1059）、甲拌磷、灭虫威和药 物氯丙嗪等可发生硫氧化反应。内吸磷氧化后 毒性比母体化合物提高810倍。 裳 荆 修 秋 堡 礼 是 疗 超 诡 伯 阴 抄 暮 琳 喷 溪 溜 非 绒 钞 埋 楞 灸 霜 伏 汹 缎 仕 锗 悼 课 二 章 外 源 化 学
13、物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 卤代烃氧化成卤代醇，不稳定，脱去卤素。 I、氧化脱卤反应 R-CH2X R-CHOH RCHO+ HX DDT DDE DDA 眠 持 字 高 闹 枉 塔 履 袭 橇 局 瞻 征 锋 馒 盆 忘 捐 申 卡 砸 赂 曳 羞 滓 育 挺 戴 亡 搔 撂 纷 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 2、非MFOS催化的氧化反应 (1) 醇脱氢酶：存在于胞液中： RCH2OH+NAD(P)+RCHO+HAD(P)H2+ (2) 醛脱氢酶：存在于肝细胞线粒体和
14、胞液中 ： RCHO+NAD(P)+RCOOH+HAD(P)H2+ 体内醛脱氢酶活性低酒后乙醛积累酒精中 毒。 (3) 胺氧化酶：主要存在于线粒体 单胺氧化酶（monoamine oxidase): RCH2NH2+ORCHO+NH3+H2O 二胺氧化酶：催化二胺类氧化形成醛。 秉 朵 摄 威 涡 琉 瘁 烩 囱 析 庇 扳 咽 变 独 适 襟 铬 搏 焙 絮 狗 然 啸 腮 主 袒 判 治 页 耍 讶 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 （二）还原反应 机体内细胞通常处于有氧状态，以MFOS催化的氧化反 应为主。 l但存在局
15、部性还原环境：还原性化学物或代谢物在细 胞内积累； l某些酶可在有氧条件下催化还原反应，如NADPH-Cyt P450还原酶。 l氧化反应的可逆反应：NAD(P)+ NAD(P)H 催化还原反应的酶类主要存在于肝、肾和肺的微粒体和 胞液中。肠道处于还原环境，存在含还原酶的菌丛。 选 亩 缕 绳 梦 串 缄 持 三 吹 挎 庭 解 肇 诡 顷 差 口 呜 频 贱 恋 放 赴 澜 氢 折 鲍 禾 娱 陇 无 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 1、羰基还原反应：醛类、酮类还原： RCHORCH2OH; RCOR RCOHR 2、硝
16、基还原反应：硝基还原酶，以NADPH或 NADH作为还原剂。 R-NO2 R-NH2 3、偶氮还原反应： R-N=N-R R-NH2+RNH2 脂溶性偶氮化合物（磺胺类药物、偶氮色素等） ：易被肠道吸收，主要在肝微粒体和肠道中还原 ； 非脂溶性偶氮化合物：不易吸收，主要在肠道中 被肠道菌丛还原。 某些偶氮色素还原后具有致癌作用。 涌 澄 刻 希 吏 陨 夹 寅 藐 幅 辊 胰 匣 浇 天 魏 戈 捡 讳 嚣 恼 互 藤 需 蛆 贿 翼 馈 锣 双 聪 稼 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 4、含硫基团还原反应 二硫化物、亚砜
17、化合物被催化还原。如杀虫剂三硫 磷氧化产物三硫磷亚砜可还原为三硫磷： (C2H5O)2PS-S-CH2-SO-C6H4Cl (C2H5O)2PS-S-CH2 -S-C6H4Cl 5、含卤基团的还原： 与碳原子结合的卤素被氢原子取代。 例1：在NADPH-Cyt P450催化下： CCl4+NADPH CCl3+ HCl CCl3自由基能破坏肝细胞膜脂质结构，引起肝脂肪变形 或坏死。 例2：F3CH-CH2Br F3CH-CH2 F3CH-CH3 破坏肝细胞膜结构。 6、无机化合物的还原：AsO42- AsO32-+H2O 窜 挂 贰 赎 胺 玲 软 滩 伦 涕 莫 琅 究 扣 边 孝 惯 冤
18、考 秦 幌 授 句 哭 中 捎 显 常 革 厄 龋 屠 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 (三) 水解反应 水解酶催化。血浆、肝、肾、肠、肌肉和神经 组织中菌含有多种水解酶。 1、脂类水解反应：脂酶在体内广泛分布。 RCOOR+H2ORCOOH+ROH 许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式： 敌敌畏、对硫磷、马拉硫磷等；拟除虫菊脂类杀虫 剂的降解。 2、酰胺类水解反应： 酰胺：羧酸中的-OH被-NH2所取代。通式：R-CO- NH2或R-CO-NH-R。 R-CO-NH-R +H2O R-COOH+RNH2 郎 蛮 于 斜
19、艾 茫 领 拜 真 裳 盎 贯 契 矣 典 追 慰 辐 菏 温 颂 呸 钵 乔 醒 阵 慷 籍 疯 君 秃 布 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 3、水解脱卤反应： 例如：DDT水解脱卤DDE(毒性降低、可继续 转化为易排泄物） 人体吸收的DDT，60%可经此途径转化。 (Cl-C6H4)2CH-CCl3 +H2O (Cl- C6H4)2C=CCl2+HCl 4、环氧化物的水化反应 水化反应：含双键或三键化合物在酶催化下与水 分子结合。 芳香烃和脂肪族烃类化合物氧化反应产生的环 氧化物可在环氧化物催化下可通过水化反应形成相应
20、 的二氢二醇化合物。 BaP BaP-7,8环氧化物 BaP-7,8二氢二醇 BaP- 7,8二氢二醇-9，10-环氧化物（致癌物）。 水化反应在致癌物活化中有重要作用。 档 邯 醛 疚 旨 姓 妥 刃 妓 挖 溪 已 哎 托 搽 热 栏 酿 衔 箱 邓 冤 黎 扣 厄 始 派 磨 界 持 掘 腊 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 三、第二相反应（结合反应， Conjugation)：从极性到亲水性 经过Phase I反应，使外源物增加了极性基团，易与 具有极性基团的内源性化合物（Endogenous)发生结合反 应进一步增
21、加极性和水溶性排泄消除。也有例外。 Endogenous compounds: l葡萄糖醛酸； l硫酸：含硫氨基酸代谢产物； l谷胱甘肽：G-SH； l乙酰基：乙酰辅酶A； l氨基酸： l甲基：主要由S-腺苷蛋氨酸提供。 似 敌 茶 填 省 吕 逢 锤 色 敬 纯 育 吞 磨 慷 竞 辩 馈 弱 婆 娥 捎 职 抑 娠 苑 某 甭 陌 钨 哼 郎 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 发生结合反应的功能基团的类型 结合反应功能基团 葡萄糖醛酸-OH, -COOH, -NH2, -SH, -CH 硫酸 Aromatic-OH, a
22、romatic-NH2, alcohols 谷胱甘肽Epoxides, organic halides 乙酰基-NH2, -SO2NH2, hydrazines 氨基酸 Aromatic-NH2, -COOH 甲基 Aromatic-OH, -NH2, -NH, -SH 纱 簧 精 社 汽 焙 肆 白 腮 勒 辑 物 苔 锰 碟 迪 脸 澡 胰 芬 赴 试 蛾 时 挡 捉 候 敌 了 途 缺 融 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 (一) 葡萄糖醛酸结合反应 （Glucuronic conjugation) 在葡萄糖醛酸基转移
23、酶（Glucuronyl transferase, GT)催化下，将葡萄糖醛酸基 结合到外源化学物的-OH、-COOH等极性 基团上。主要在肝微粒体中进行，肾、肠 粘膜和皮肤中也可进行。在结合反应中占 有最重要的地位。 葡萄糖首先需要经过UTP活化。 颜 严 凉 滩 汪 经 麓 索 谰 贱 朱 怪 财 既 唆 婴 痞 藤 瞻 腕 庙 敲 摹 狈 雾 跃 疫 胜 己 沥 只 民 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 G-1-P+UTP UDP-G UDP-G脱氢酶 COOH O O UDP (UDP-GA, 葡萄糖醛酸) NAD+
24、 NADH+H+ 捉 瞧 茅 锥 鞘 庐 阁 拨 鲸 审 渍 肤 类 贿 外 粘 间 砍 垒 袜 堰 颓 费 猩 该 梭 哨 悠 碘 组 锌 捏 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 n形成O-葡萄糖醛酸化物 形成N-葡萄糖醛酸化物 形成S-葡萄糖醛酸化物 暮 行 民 射 近 簿 验 唆 茵 撩 哎 其 妖 插 慎 倚 雕 憎 私 章 旺 胚 浦 泼 矮 怔 盈 姨 太 恃 霄 城 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 （二）、硫酸结合反应 (Sulfate Co
25、njugation) 在磺基转移酶（Sulfotransferase)的作用下 ，将内源性硫酸结合到醇类、酚类和胺类化合 物上，形成硫酸酯。 主要在肝、肾、胃和肠中进行。 硫酸首先需要被激活: SO42-+ATP APS+PPi (ATP硫酸化 酶) APS+ATP PAPS+PAP（ATP激酶 ） 丛 洱 议 氛 渊 搔 聂 逗 菱 桃 昨 叁 笆 坟 缮 祈 迎 啤 恐 亩 耘 膘 碾 诛 制 唱 吩 敛 毡 灼 期 晕 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 通常，硫酸结合后，亲水性大大加强,毒性降低。 但也存在毒性增加的情
26、况。 念 纺 集 荫 废 蓉 翼 么 妹 煞 剿 瓤 棠 扯 迁 示 轮 烩 戎 撵 哦 遭 诊 极 碎 沾 粥 郸 否 竖 草 滑 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 （三）谷胱甘肽结合 (Glutathione conjugation) n在谷胱甘肽S-转移酶的催化下进行 n存在于肝、肾细胞的微粒体中 n可与卤代芳香烃、卤代硝基苯、环氧化物等结合 n体内重要解毒机制。 n谷胱甘肽的结构： (G-SH) 呀 醇 抨 趋 绎 太 坯 框 阐 澎 邓 诫 炼 苗 哉 汪 针 臆 蹋 泅 盯 疆 郑 暮 蚂 营 赐 帜 掷 医 火
27、 敖 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 环氧化物的解毒 ！体内大量亲电子化合物的出现，将使GSH 耗竭，出现严重损害 搭 剁 茬 耽 扣 森 闯 星 痰 哗 售 衔 邢 誓 痘 瓤 驻 碑 议 镐 鼠 臀 佯 洪 乃 千 器 赏 贬 罩 抽 要 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 （四）其他结合反应 1、乙酰结合：在乙酰转移酶的催化下，芳 香胺类，酰肼类、磺胺类化合物与乙酰辅酶 A结合。存在于肝、肠粘膜细胞。 n可掩盖胺类毒物中具有重要生物活性的氨 基，但乙
28、酰化后，水溶性降低。 敖 胆 夺 迄 爸 岭 咏 牲 辊 忆 苏 唯 恐 嘲 艳 婶 败 靡 滩 蕊 愚 猖 民 晴 丙 讲 原 朗 钮 素 桥 绰 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 2、氨基酸结合 带COOH的外源化合物与氨基酸肽式结合， 以甘氨酸为主 C6H5COOH+NH2CH2COOHC6H5CONHCH2COOH +H2O 苯甲酸甘氨酸 马尿酸 赵 魏 蝎 氦 唬 绚 瞄 怯 卓 刁 际 尊 袱 总 模 剐 柒 铲 尘 征 探 泽 寄 臻 庐 欠 憾 毕 乞 彪 地 鸥 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转
29、化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 3、甲基结合 n由甲基转移酶催化，由S- 腺苷氮氨酸提供甲基 n可甲基化的化合物：多酚 类、硫醇类、胺类、氮杂环化 合物、重金属等 n体内生物胺失活的主要方 式，但产物水溶性常降低。 n甲基嵌入位置：-O, -N,-S 4、环氧化物水解酶（ Epoxide hydrolase) 峡 渺 梯 锣 来 丁 弄 丘 车 嘎 痢 箍 收 康 寒 汐 芜 除 赢 岔 索 笑 菠 痔 怀 迢 坎 虚 舶 弹 悍 阑 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 四、生物活化 n经过I相反应
30、和II相反应的生物，转化作用，污染物分子极性和水溶性增加， 易于从体内排除，大部分化合物毒性降低。 n由于生物转化的复杂性，一些化合物经过转化后，毒性增加，称为生物活化 。 （一）I相反应过程中的生物活化： 肝细胞坏死 神经毒性 肝癌 捆 后 摆 柱 杜 恃 凡 痕 撒 乍 馏 妥 芽 藻 棒 潘 挠 伞 熄 逻 硅 威 慕 囚 右 琶 涣 岩 监 编 痰 蘸 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 可使血红素变性 致癌 CCl4, CHCl3CCl3 肝、肾细胞坏死 掖 稗 殴 岩 粱 朽 垫 苍 停 盐 奖 动 爽 双 搽 郑
31、 淹 到 击 杰 耍 寓 疟 孔 韧 蔗 克 锗 瘪 秩 卿 罗 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 （二）通过II相反应活化 形成的硝离子和羰离子具 有很强的亲核性，能与 RNA，DNA和蛋白质等大 分子结合，导致细胞死亡 或肿瘤 苯胺葡萄糖醛酸结合产物在酸性条件下分解 ，形成羟基苯胺，亲电子化合物，导致膀胱 癌。 茧 堰 辱 侯 顺 峡 寒 妊 酮 米 液 赡 盘 菏 主 颤 藕 随 煎 醉 斧 安 寿 刘 顾 宋 铬 膝 锻 串 念 诣 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的
32、生 物 转 化 2 硫酸结合产物，转化为 具有高度活性的化合物 。 二溴乙烷，谷胱苷肽结 合产物，转化为高度亲 电子化合物。致畸，致 癌。 淀 淆 卖 服 摧 剧 核 贴 绷 赶 棺 娃 螺 邱 蕊 酒 狗 瘪 咽 铝 衡 咀 纽 镶 伪 疮 饶 耪 铂 捻 祭 炕 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 五、生物转化的复杂性 (一) 生物转化的多样性 同一污染物在体内可能存在不同的代谢方式, 形成不同的代谢产物,产生不同的毒性. (二) 生物转化的连续性 毒物在体内的转化常由一系列反应构成,当其 转化的连续性受到干扰时,常会引起
33、毒性的变化 (三)代谢转化的两重性 解毒与生物活化(毒性加强) 畸 模 礼 簇 玉 褂 赴 慈 音 成 坛 向 滔 香 哲 摈 绩 蛔 盆 祸 惨 虹 叠 锦 蔼 秩 蝴 譬 盾 槛 财 使 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 (四)代谢饱和状态 毒物的代谢途径,可因剂量的不同产生差异 例如：氯乙烯。正常代谢： 氯乙烯 醇脱氢酶 氯乙醇 氯乙醛 氯乙酸 氯乙烯 代谢饱和时： MFO 环氧氯乙烯氯乙醛 诱变、致癌 溴苯： 正 常： MFO作用下环氧溴苯70%与GSH结合解毒 代谢饱和： GSH消耗 环氧溴苯积累肝细胞损害 芯 巩
34、 佑 要 潜 境 眨 豌 遏 祟 僳 柿 某 丽 聊 燕 隐 疹 纬 巴 柜 楔 让 诞 在 尾 填 遣 婶 揉 碟 实 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 六、影响生物转化的因素 （一）物种差异和个体差异 在I相反应和II相反应中，污染物的生物转化 均存在显著不同 、代谢酶的种类不同；污染物的代谢途径和方 式不同，污染危害炯异。例如： n猪没有芳香胺乙酰化酶 n猫缺乏N-乙酰转移酶和UDP葡萄糖醛酸转移酶 ； n豚鼠没有甘氨酸结合反应，而猪没有硫酸结合 反应。 洁 晋 初 整 叶 穷 匈 童 补 邦 绒 驻 犁 敷 屏 交
35、纲 枉 背 病 熟 纪 硅 骏 低 闰 诛 柔 碳 帕 抬 恳 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 2、代谢酶的活性不同。 抗凝剂 GlucuronideSulfate Cat087 Man2371 Rat2568 Rabbit4645 Pig1000 Phenol结合反应（占总排泄） 涌 却 翌 打 羹 鹅 叫 修 井 酮 掏 矫 抓 哥 抒 毁 漓 泅 挡 房 捐 竖 熟 敬 敏 子 郊 星 追 疙 让 感 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 n个体差异：
36、 主要是酶活力的差异 例：芳烃羟化酶（AHH）：使芳烃类化合物 羟化，产生致癌活性 AHH活性高的人，患肝癌的危险度比活性 低的人高倍 例：羟化酶：使雌酮和雌二醇转化 为雌三酮。前者致癌，后者不致癌。 活性低的人，易患乳腺癌。 苏 恳 贼 牟 智 望 忻 瞬 刷 洪 湾 含 妆 贼 置 听 暖 韩 里 回 眷 洒 棚 芹 疲 地 词 消 还 佩 舟 纲 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 （二）生理因素 包括年龄、性别、昼 夜节律等 1、年龄 年龄在生物转化中起 着重要作用。I相反应 和II相反应的酶活性从 出生到老年有着不同
37、的 变化过程 I相反应酶活性随发育阶段的变化 髓 肋 簇 橡 踢 盔 盗 钳 羌 靳 宫 要 炯 挟 贾 如 恰 龟 厉 柠 夯 沂 拆 样 嗣 掂 换 局 泳 豁 诬 女 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 II 相反应酶活 性随发育阶段 的变化 A外源性化合 物葡萄糖醛酸结 合酶 B内源性化合 物结合酶 不同年龄有害物所表现的毒性不同 凡经代谢转化解毒或降低毒性的外源物 对幼年、老年的毒性大。 陛 江 挫 袜 夏 所 荷 币 麦 馒 六 陆 赊 荧 赦 粉 湾 咳 你 序 伤 遇 巧 纪 洪 爵 囤 太 钉 奶 咱 暴 二
38、 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 、性别与激素 n雌、雄两性对外源性化合物的生物转化存在性别差异。主 要由性激素决定。 n从性成熟到成年，雄性代谢转化能力和代谢酶活力高于雌 性。 n对雌性毒性更高的有害物： 环己巴比妥，对硫磷，甲胺磷，苯硫磷，乐果，敌敌畏， 敌百虫，马钱子碱等； n对雄性毒性更高的有害物： 马拉硫磷、艾氏剂，麦角生物碱，洋地黄毒苷，烟碱等 、昼夜节律 生物转化的酶活性存在昼夜节律 阀 敢 避 扮 藏 箕 敝 坛 饺 疡 浇 颅 被 固 噶 闸 漓 脱 龟 凛 乌 阎 笺 操 冀 葱 铣 误 颧 面 吭 陪 二
39、 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 （三）饮食营养状况 n包括蛋白质、不饱和脂肪酸，维生素等 n蛋白质缺乏：CytP450和NADP-CytP450还原 酶活性降低对外源性化合物的转化速度降低 六六六，马拉硫磷，DDT，黄曲酶素等毒性增 强 n不饱和脂肪酸过多或不足： CytP450酶活性降 低 nVA, VE, VC缺乏： CytP450酶活性降低 nVc缺乏：苯胺羟化反应减弱 nVB缺乏： NADP-CytP450还原酶活性降低 苫 欠 殉 终 撞 翠 麦 芯 篙 钓 故 傅 别 辕 烩 捍 超 栅 搭 维 秸 刨 偿 梨
40、翰 逆 儡 么 材 服 豁 夯 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 （四）代谢饱和状态 n当基质剂量超过某代谢途径的代谢能力时，代 谢物的产量不随时间而增加 出现新的代谢途径，形成不同的代谢产物产 生不同的毒性 （五）代谢酶的抑制和诱导（五）代谢酶的抑制和诱导 抑制：一种物质使另一种物质的生物转化受到抑 制的过程 诱导：一些物质可使某些代谢酶活性增强或酶含 量增加的现象 挣 闪 贞 菲 英 沁 咱 础 怜 元 兑 鲜 射 昼 砷 研 桓 食 困 贤 撰 遗 岔 皇 钩 骗 园 雌 吵 潭 惺 为 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2 二 章 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 2