第八章主要组织相容性复合物.ppt

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1、第八章 主要组织相容性复合物,授课要点： 1. MHC基本概念，人类HLA结构、遗传特征； 2. MHC的功能。 20世纪初发现了在同一种属不同个体间进行正常组织或肿瘤移植会发生排斥反应。后来证明同种异体间的排斥现象本质上是一种免疫反应，这是由细胞表面同种异型抗原所诱导。这种代表个体特异性的同种抗原称为组织相容性抗原或移植抗原。机体参与排斥反应的抗原系统多达20个以上，其中凡能引起强而迅速排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原，而引起较弱排斥反应的抗原称为次要组织相容性抗原。主要组织相容性抗原包括多个系列，组成复杂的抗原系统。在哺乳动物中编码主要组织相容性抗原的基因位于同一染色体上，是一组紧密连

2、锁的基因群，称为主要组织相容性复合物(体)。 所有脊椎动物均已检出MHC(不同种属动物的MHC及其编码的抗,门帐搂七侵趋沦嘱刨涯非舔廓掠亢凹踌铣论全迟听押殃放极获楔拴甭扦豢第八章主要组织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物,原系统有不同的命名，但其组成、结构、分布和功能相似)，而器官移植本身却非自然现象，这说明了MHC编码产物必然有其重要的生物学功能。现已证明MHC分子具有重要的免疫生物学意义：一是MHC分子直接参与APC对内源性或外源性抗原的处理和加工；另一是在TCR特异性识别APC所提呈抗原过程中，须同时识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子才能产生T-细胞激活所需信号。所以，现代免疫学理

3、论认为MHC产物是参与抗原提呈和T-细胞激活的关键分子，在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。 第一节 MHC抗原系统(人类HLA) 1. HLA的分子结构 人类主要组织相容性抗原称为人白细胞抗原(human leucocyte Antigen, HLA).,傅嚎纪台眺弊嗡砷秸笺钝尽版猴捧夫睬久芝寿发疯宏燥拄袜乌抛迅徽蛤彭第八章主要组织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物,1.1 HLA-1类分子. 所有的HLA-I类分子均含 两条多肽链：一条是由HLA基因编码的链 或重链(约44KD)；另一条是由第15号染色体 上非HLA基因编码的链或轻链(约12KD)， 即微球蛋白。HLA-I类分子

4、的重链可分为三 个区，即胞外区、跨膜区和胞浆区。 1.1.1 胞外区. 该区域由三个结构域组成 ，从N-端起依次分别称为1、2和3 ， 分别由HLA-I类基因的外显子 2,3和4所编 码；每个结构域含90个氨基酸 残基。 1和2结构域构成 HLA-I类分子的肽结合槽，是 HLA-I类分子与抗原肽结合的 部位以及I类分子被T-细胞 TCR识别的部位。,捅牧郴辖糟暖邻畏讶愚堆乘谊匿为拷妹报赫袜成桅衬捣忙碗尊傻偿镁唯彭第八章主要组织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物,肽结合槽由2个螺旋和一个折叠片层结构 民，长约2.5nm，宽1.0nm，深1.1nm；其大小 形状适合于已处理的内源性抗原片段，约

5、可容 纳8-10个氨基酸残基。类分子的多态性(即 不同HLA分子的结构差异)主要位于该区域，并 因此决定不同HLA-I类分子所能结合并提呈的 抗原肽存在差异。 3结构域的序列高度保守，其与Ig的C区具 有同源性。类分子与T-细胞表面CD8分子的 结合部位就在3 片段；每个HLA-I类分子仅包 含一个肽结合，且每次只能结合一个抗原肽。 HLA-I类分子的链(2m)并不插入细胞膜， 其与3 结构域结合，以非共价键与重链胞外 部分相互作用，这对维持I类分子天然构型的 稳定性及其分子表达具有重要意义。,级帅青趾舜奇亭肯苫糕举钾晚状成寓愈宛台暑程搓锦陇数宋荫龄冤借绥犯第八章主要组织相容性复合物第八章主要

6、组织相容性复合物,1.1.2 跨膜区. 该区由25个疏水氨基酸残基组成，它们形成螺旋穿过膜脂双层，使HLA-I分子固定在细胞膜上。 1.1.3 胞浆区. HLA-I类分子链的羟基末端含约30个氨基酸残基 ，位于胞质中。虽然其总序列在不同HLA-I类分子中并非保守，但其一些特异性(性质)却高度保守；如所有I类分子链均含有氨基酸残基构成的环腺苷(cAMP)依赖性蛋白激酶和丝氨酸激酶的磷酸化作用位点。所有已知的I类分子羟基末端含有一个谷氨酰胺残基，这是谷氨酰胺转移酶的适合底物。这些结构特征的功能意义仍不清楚，但羟基末端成分的缺失会抑制HLA-I类分子的内化。 1.2 HLA-II类分子. HLA-I

7、I类分子是由链(35KD)和链(28KD)组成的异二聚体，两条多肽链的基本结构相似；链由于其广泛的糖基化而略长于链。两条链由不同的HLA基因所编码，均具有多态性 。通过对HLA分子的氨基酸序列和其基因核苷酸序列分析以及晶体衍射分析证实，HLA-I类和II类分子的基本结构相似，特别是肽结合裂隙。II类分子也可分为胞外区、跨膜区和胞浆区。,辉译加险绕撒靡猴晋篇蜕叮蘑遮王盗厚瞄编铜帆姨河鼓研铃珐尿款换遣袖第八章主要组织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物,1.2.1 胞外区. ，链胞外区可再分为 两个各含90个氨基酸残基的结构域1， 2和1，2，分别由HLA-II类基因外显 子2和3编码。其中1和

8、1构成肽结合槽 ，与HLA-I类分子相似；但II类分子的肽 结合槽的显著特征是其两端更为开放，可 容纳13个或更多氨基酸残基。II类分子的 多态性主要集中于1和1，II类基因的 多态性决定于其肽结合槽的生化特点，也 决定了HLA-II类分子与抗原肽结 合以及被T-细胞识别的选择性和 亲和力。2和2属于Ig超家族 成员，在抗原提呈过程中，Th细 胞表面的CD4分子与II类分子的 部位就在Ig样非多态区域。,焊绍蔽线盖榆漆宵现戏虑恫拒敬刻泞划羹迂搅惕年敷汇簿茫雷吼此磺簇鸿第八章主要组织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物,1.2.2 跨膜区和胞内区. 跨膜区含有25个氨基酸残基，所形成的二肽链盘

9、绕成螺旋样，并借助一个短的疏水区与胞外部分连接而将整个多肽链固定于细胞膜上。II类分子的羟基端游离于胞质中，含有10-15个氨基酸残基，其参与跨膜信号的传递。 2.肽与MHC分子结合的结构特性 2.1 抗原肽-MHC(pMHC)的特征 2.1.1 MHC与抗原肽的共同序列相结合。 与MHC结合成复合物的抗原肽往往带 有两个或两个以上的专司与MHC肽结合槽 相结合的氨基酸残基，称为锚定残基。 在MHC肽结合槽中有袋状的容纳锚定残基 的位置。不同的MHC分子氨基酸结构差异 主要就体现该袋状空间的大小、形状和 电荷的不同。,殷饺藐吵股陪用姿竭定忠蠕勇邮鉴公描跃朋负辜宵痹宙蚂乘敛侠痕沫虞咏第八章主要组

10、织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物,与同一型别MHC分子结合的不同抗原肽，其锚定残基往往相同或相似，也就是说这些抗原肽有着一个特征性的共同基序(其他残基组成任意性较大)，如与小鼠I类分子H-2Kd相结合的抗原肽(9肽)的共同基序为：xY*xxxxxxV/L* (式中Y*和V/L*为锚定残基，Y-酪氨酸，V-缬氨酸，L-亮氨酸；x为较大任意性氨基酸残基)。 2.1.2 MHC与抗原肽结合的相对选择性. 与不同型别MHC结合的抗原肽共同基序是不同的。不同型别MHC分子选择性与某些抗原肽结合，且处于抗原肽C-端的氨基酸无例外地成为锚定残基； 如与H-2Kd相结合的抗原肽共同基序为N- xYxx

11、xxxxV/L -C (9肽) 与H-2Kb相结合的抗原肽共同基序为N- xxxxY/FxxL -C (8肽) 2.1.3 MHC分子与抗原肽结合的包容性. 此处包容性的含意是：MHC分子与抗原肽的结合无严格的专一性，而是一种MHC分子可结合带有特定共同基序的一群肽段。这种包容性体现在不同层次(非随意性)：组成共同基序的“x”氨基酸并非完全“任意”随机，其,溉府拎账留亦蛙柿蜡盅殃私肿摈京控老污巾魂臆霸将溶直玩拭氯亡厄桑陈第八章主要组织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物,变异具有一定的功能意义；特定MHC分子所“选择”的锚定残基并非专一，以至相当数量的肽段可“符合”特定共同基序条件；不同MH

12、C分子所接纳的抗原肽可拥有相似的共同基序。如在HLA-I类分子中已鉴定出A2、A3、B7、B44四个家族，称为HLA超型。同一家族成员(为不同基因编码)可结合拥有相似共同基序的抗原肽。 不同型别MHC分子的结构差异主要集中于肽结合槽，从而决定特定型别MHC选择性与其一类抗原肽结合；另外，任何个体可能感染的病原体种类繁多，不同病原体的抗原表位各异，但通常均能被T-细胞识别；这表示MHC与抗原肽的结合具有包容性，而有别于一般受体与配体结合所具有的严格选择性。 2.2 pMHC的生物学意义. 抗原肽通过锚定残基与MHC分子结合，这种结合具有(相对)选择性，与特定型别MHC分子结合的抗原肽，其锚定残基

13、的组成称为序列基序(sequence motif)。 对特定个体而言，其所携带的MHC型别由遗传所决定，且终生不变。在有机婚配群体中，由于HLA基因的高度多态性，特定个体,墓悍窑柏也傻袭烛智直据预绷由扇碉泡报衙析董椅谭少战臃馋醉蕉敢地帐第八章主要组织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物,HLA-I类等位基因一般为杂合子，故该个体所有有核细胞表面均同时表达6种经典HLA-I类分子，每一分子均可提呈一系列含共同基序的抗原肽，从而保证任一个体均能对自然界绝大多数种类抗原产生免疫应答。反之，若某一蛋白质缺乏适合的序列基序，以至不能与个体所携带的MHC分子结合，则该个体将不能对此蛋白质产生应答 。 对

14、序列基序的认识有助于确定某种蛋白质能否被特定型别MHC分子所结合和提呈，从而可为设计多肽疫苗提供重要线索。而且通过对序列基序的认识，有助于阐明为何不同个体(即MHC分子型别不同)对同一抗原的免疫应答格局各异，这可能是MHC以其多态性参与和调控免疫应答的一种主要机制。,表谁臭百丧暗鲜检思昧啮羡杀挖抖沃飞瘤蒲氓唤恰娱出云疡迟原宝明肚燎第八章主要组织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物,第二节 MHC(人类HLA复合体) 1. HLA复合体定位及结构 HLA复合体位于人第六号染色 体短臂(6p21.31)，DNA片段长约 4分摩或3600kb，占人基因组的 1/3000。HLA复合体结构非常复 杂

15、，表现为多基因性和多态性。 迄今，HLA复合体内已鉴定出了224个基因座；其中能表达产物的功能性基因为128个。这些基因按产物的功能被分为三群，即经典HLA基因、免疫功能相关基因以及免疫无关基因。习惯上按HLA复合体在染色体上的排列分为3个区：I类基因区位于HLA复合体远离着丝点一端；类基因区位于HLA复合体近着丝点一端；类基因区位于二者之间。三个区各含数十个基因座位，分别称为HLA-1、HLA-II和HLA-类基因。,皇绷啄罕鲜捕缄万愁碎况米慕酉弊域也趟玩孕颠厕赔迅节欣剔澳炙砚蔫档第八章主要组织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物,1.1 经典HLA基因. 经典HLA基因是指其编码产物直接

16、参与抗原提呈并决定个体组织相容性。 1.1.1 经典HLA-I类基因. 8个MHC-I基因, 即HLA-A、-B、-C、-E、-F、-G、MIC-A 和 MIC-B, 散布于一 些非免疫相关基因之间。 HLA-A 、 B 和C 是经典的I 类 MHC基因,又称 MHC-Ia 基因。它们具有明显的多态性, 而且表达于几乎所有有核细胞的表面。 HLA-E、-G 和 -F 属于非典型MHC基因, 又称 MHC-Ib基因。经典的HLA-A、B、C基因位点均为复等位基因,分别编码化学结构相似但抗原性不同的HLA-A、B、C肽链,即HLA-类抗原（分子）的重链-链。 1.1.2 经典HLA-类 . 位于类

17、基因区的HLA-DR、HLA-DP、HLA-DQ属于经典类基因；其编码产物均为双肽链()分子。某些HLA-类基因可以有2个或2个以上链功能基因；但一般仅有1个链,瞥粳不得圆慑翌表螺度握洞防眉拥酌棚戳姐乏锰姥被女溃阁蠕漫碑斟酗骡第八章主要组织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物,功能基因。 3个经典 类基因亚区 中，DPA1和 DPB1是功能 基因，DPA2T DPB2为假基因；DQA1和DQB是功能基因，DQA2、DQB2、DQB3的基因产物尚未要检出；DR亚区包括1个DRA及9个DRB基因，其中DRB1、B3、B4、B5是功能基因，而DRB2、B6、B7、B8、B9是假基因。在个体水平上，

18、HLA-类分子的表达更为复杂，其机制是HLA-DRB有多个功能基因，可表达两种以上HLA-DR产物(顺式，cis)；一对同源染色体上每一对HLA-类等位基因产物可出现反式(trans)组合，如DQ分子可有4种产物，即顺式组合两种，反式组合2种。由于这些原因，HLA-类分子在个体水平上具有极为丰富的多样性。,奸替膝热腕癸溺县旺炕迟兵啮掩妮鳞赂祈褥棉群抗殴拴我悦纪点完阁涪冤第八章主要组织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物,1.2 免疫功能相关基因. 此基因包括四类，其结构，分布和功能相差较大，但均具有一定多态性，且与机体免疫应答和免疫调节有关。其中位于HLA复合体中段的基因又称为HLA-类基因

19、，包括C2，C4A，C4B，Bf基因，TNF-，TNF-基因，热休克蛋白70(Hsp70)基因等。 1.2.1 血清补体成分编码基因. 由编码C2，C4A，C4B，Bf等四 种补体成分的基因座位组成； 此类基因产物不参与抗原提呈， 也非膜结合分子。 1.2.2 抗原加工提呈相关基因. 包括位于HLA-类基因区中的 三组基因，各由两个座位组成， 编码相应异二聚体分子。,犯涪题描陋战递孵欣芋撰雾精疾嗡狠揍缄残龄潘佬伟移芝酝重台缕哨考座第八章主要组织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物, 抗原处理相关转运蛋白基因(TAP). 包括TAP1和TAP2两个基因座位，均位于类基因区，其产物参与内源性抗原

20、肽向内质网腔的转运。 巨大多功能蛋白酶体或低分子量多肽基因(LMP). 包括LMP2 ， LMP7两个基因座位，均位于类基因区，其产物存在于胞质溶胶中，参与对内源性抗原的酶解。 HLA-DM基因. 包括DMA和DMB基因，位于类基因区，已检出多个等位基因。在APC加工处理外源性抗原肽过程中，DM参与溶酶体中抗原肽进入HLA-分子抗原肽结合槽的过程。 HLA-DO基因. 包括DOA和DOB两个基因座位，其产物分别为DO分子的和链，无多态性。HLA-DO主要表达于B-细胞，能与DM分子稳定结合，以DM/DO复合物形式存在，参与对DM功能的负调节。 TAP相关蛋白基因. 该基因位于HLA复合体近着丝

21、点处，主要对HLA-I类分子在内质网中的装配发挥关键作用。,邻竟俘著络隧归抗哥腰挺箕答愁芹霖郊婿尤与泣宰峡名葵仕幅侥寄读援斤第八章主要组织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物,1.2.3 非经典I类基因. 除经典I类基因外，I类基因区还有许多其他基因(如HLA-E，F，G；MIC-A，B等)，其编码产物的组织分布有限，多态性相对有限，且功能尚未完全清楚。这些基因编码产物也与2m 结合，并表达于细胞膜表面，称为非经典I类基因(或HLA-Ib基因)。 HLA-E基因. 其产物低水平广泛表达于全身细胞，可提呈抗原； 但其所结合抗原肽均为来自HLA-Ia和HLA-G分子引导肽的九肽。 HLA-E分子

22、可与NK-细胞抑制性受体CD94/NKG2A/C相互作用，调节NK 细胞和部分T-细胞的杀伤活性。 HLA-G基因. 其产物主要分布于母胎界面胎儿绒毛外细胞滋养层细胞，可与NK-细胞抑制性受体(KIR)结合发挥抑制效应；故认为HLA-G在维持母胎耐受中具有重要意义。 MHC-I类链相关基因(MIC). 该基因具有高度多态性，其中仅MIC-A和MIC-B可编码功能性产物；MIC-C，MIC-D，MIC-E均为假基因。 MIC-A/B的编码产物与经典HLA-I类分子具有18%-30%同源性，是高度,呀记计呀影接撕贝棍逛抨似案监翌礁氯侍沂痴岗齐喊看臼舅不搂撒咖钞哩第八章主要组织相容性复合物第八章主要

23、组织相容性复合物,糖基化的跨膜蛋白，主要表达于肠粘膜上皮细胞，不与2m和CD8分 子结合，也不结合抗原肽；其相应受体为表达于NK-细胞和CD8+T-细胞表面的激活性受体NKG2D。被认为MIC分子参与细胞毒作用。 1.2.4 炎症相关基因. 均位于HLA-类基因区内接近I类基因区一侧。 TNF基因家族. 包括TNF-和基因。 热休克蛋白基因家族. 该基因家族在进化上高度保守，其产物参与炎症和应激反应，并在内源性抗原加工提呈中发挥作用。 1.3 免疫无关基因. 如位于类基因区的21羟化酶(CYP21)基因和位于HLA-I类基因区的HLA-H基因(与铁代谢相关)等。,楔澈茸眷堰明阁叼要饺卖繁重样雹

24、搂断装倡情吃惹嫌益显庚校萨怎饥腿晤第八章主要组织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物,2. HLA复合体遗传特征. HLA复合体具备某些有别于其他真核基因系统的特征。 2.1 多基因性. HLA复合体有多个不同HLA-I类和类基因，其编码产物具有相似的结构和功能，此谓多基因性。其含义为每一个体的细胞表面均表达一组HLA分子，且各具有不同的抗原肽结合特性。每一个体从遗传所获得的经典HLA-I类和类分子足以结合其一生中可能遭遇到的绝大多数抗原，这就是HLA基因在个体水平参与免疫调节的重要机制。 2.2 高度多态性. 这里多态性是指在一随机婚配群体中，染色体上同一基因座位具有两个以上等们基因，即可

25、能编码两种以上产物；且变异型在群体中的基因频率大于1%。HLA复合体是迄今为止已知人体最复杂的基因系统，具有高度多态性。HLA复合体上各基因座位总共已发现1695个等位基因(2003年7月)，其中HLA-B和DRB1座位已分别鉴定出537个和418个等位基因。多态性与多基因性是从不同水平 反映HLA复合体的高度多样性。多基因性指同一个体中HLA复合体在,啡武扎午脑谨洪可酮断形寒鹰翰凶鞭想嘎袭杨鲜潞蒜虱捏慧汗般囤疡酥狰第八章主要组织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物,基因座位数量构成上的多样性； 多态性则指群体中HLA各基因座 位的等位基因(及其产物)在数 量构成上的多样性。HLA多态性 的

26、表现及其形成的遗传学基础 是： 2.2.1 复等位基因. 位于同源染 色体上对应位置的一对基因称为 等位基因。由于群体中出现的突 变，同一座位所可能出现的基因系列称为复等位基因。HLA复合体的每一座位均存在为数众多的复等位基因，这是HLA高度多态性的主要表现。HLA-A座位已发现282个复等位基因；HLA-B座位已发现537个复等位基因，即使仅仅以HLA-I/类12个主要功能基因计算，若各座位基因为随机组合，群体中可能出现的HLA基因型别可达108-10个之多。,尼次皮少豪嗣褒鲁慨锁蝗恳闲繁键刀糜牺撇铺贯绝戚瞬弟糜英嫂回甩姨患第八章主要组织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物,2.2.2 共

27、显性. 一对等位基因同为显性表达。HLA复合体中每一对等位基因均为共显性，即在杂合状态下，同源染色体上的等位基因均相应产物。因而共显性又极大地增加了人群中HLA表型的多态性。 HLA高度多态性具有重要的生物学意义：其与HLA复合体的多基因性共同决定了HLA遗传背景的高度多样性，从而极大扩展了处于病原体感染威胁的个体和群体对抗原肽提呈的范围。这可能是高等动物抵御不利因素的一种适应性表现，有利于维持种群生存与延续。另一方面，HLA高度多态性也给人类器官移植中选择组织型别合适的供者造成很大困难。 2.2.3 单元型遗传. HLA复合体是一组紧密连锁的基因群，这些连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同

28、源染色体间的交换，从而构成一个单元型(或称为单倍型)。单元型指同一条染色体上HLA等位基因的组合，其在遗传过程中作为一个完整遗传单位由亲代传给子代 。人是二倍体生物，每一细胞均有两个同源染色体组，分别来自父母双方；所以子女的HLA单元型必然一个来自父方，一个来自母方。在同胞之间比较HLA单元型型别，仅存在3各可能性：其一是两个单,吠彝柑纱堑粟蔡之玄贬觅酵余听醚乳喀桐蔚轴昂粥剑憋稍柜临献蹬窃屋苔第八章主要组织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物,元型完全相同(几率为25%)；其二是两个单元型完全不同(几率为25%)；其三是有一个单元型相同，其几率为50%。至于亲代与子代之间则必然有一个单元型相

29、同(也只有一个单元型相同)。这一遗传特点在器官移植供者的选择及法医鉴定亲子关系中得到应用。,HLA的表型、基因型与单元型 个体 甲 乙 丙 A1 A2 A1 A2 A1 A1 B8 B12 B8 B12 B8 B8 表 型 HLA-A1,A2:B8,B12 HLA-A1:B8,B12 HLA-A1:B8 基因型 HLA-A1，A2 HLA-A1，A1 HLA-A1，A1 HLA-B8，B12 HLA-B8，B12 HLA-B8，B8 单元型 HLA-A1,B8/ HLA-A1,B8/ HLA-A1,B8 A2,B12 A1,B12 A1,B8,洒浮舔举傲硕蛇刁沈绝鸿诫函帜缮月契睬校磋份血兆仗广

30、郁魂橡侨驼轧仲第八章主要组织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物,2.2.4 连锁不平衡. HLA复合体各等位基因均有各自的基因频率(即群体中某一等位基因的数目占该座位各等位基因数目总和的比例)。随机婚配的群体中，在无新突变和自然选择的情况下，基因频率可代代维持不变。由于HLA复合体各座位紧密连锁，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型型别出现频率应等于组成该单元型各(等位)基因频率的乘积。但实际上HLA各基因并非完全随机组成单元型。某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。HLA复合体中已发现有50余对等位基因显示连锁不平衡，其产生机制尚不清楚。(但仍有推

31、测性的解释：某些抗原特异性产生的时间较近，尚无足够时间在群体中产生重组而保持平衡；选择作用，即不同位点上的等位基因以特定的组合存在，且这种组合单元型在遗传适应性上占有优势，因而得以在群体中存在。) 例：北欧白人中HLA-A1和HLA-B8频率分别是0.17和为0.11；若随机组合则其单元型A1-B8预测频率为0.170.110.019。但实际测得值(A1-B8)为0.088，即表示A1-B8单元型处于连锁不平衡。,谰舒擎糙呜诬苑裔赶爹牛查炊衅辉冶朔粟源倚苫点鞍月纽角尧才乎赡赃酱第八章主要组织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物,第三节 MHC功能 1. 参与抗原加工和提呈. MHC分子是参与

32、抗原加工、处理和提呈的关键分子。T-细胞通常只识别抗原提呈细胞表面的pMHC；这一识别是通过T-细胞和APC间“TCR-pMHC”三元体或称三分子符合结构而完成，此即所谓T-细胞激活的双识别。TCR的CDR主要位于其高变区，是TCR与pMHC相结合的关键部位。TCR的，链分别以各自的CDR1和CDR2结构域识别MHC分子，而以其CDR3识别位于MHC分子肽结合槽中的抗原肽(CDR1也参与部分识别)。Th细胞表面CD4分子作为共受体与MHC-类分子非多态性的22结构域结合；CTL表面的CD8分子也作为共受体与MHC-I类分子的3结构域结合。因此，MHC-类分子参与CD4+Th细胞对外源性抗原的识

33、别，而MHC-I类分子参与CD8+CTL对内源性抗原的识别 ，这也是MHC-I/类分子在提呈抗原过程中的主要差别。 2. MHC分子的其他生物学作用 2.1 参与对免疫应答的遗传控制. MHC具有高度多态性，群体中不同,妥蔗乒稀绍桓勇晰纪逊甘监都劲窍屈著质阜霞豪隙填敏掂菜些谆汉暮予廉第八章主要组织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物,个体所携MHC等位基因型别不同，所以MHC分子抗原肽结合槽的结构，凹槽与肽锚定残基的亲和力也各有不同；由此决定APC对特定抗原的提呈能力及机体的免疫应答效率各异。因而Ir基因对免疫应答的遗传控制其本质即为MHC分子抗原肽结合槽能否结合特定抗原肽，以及其亲和力的大

34、小。 2.2 免疫细胞间相互作用的限制性. Zinkernagel和Doherty于1975年发现实验动物感染病毒后，激活的CTL可杀死感染该病毒并携带相同H-2单元型的靶细胞，而不杀死感染该病毒但H-2单元型不同的靶细胞。以后又证实不仅CTL-靶细胞间，而且M-Th和B-Th细胞间的相互作用也同样受MHC限制。这一现象称为MHC限制性。其本质是：TCR须同时识别抗原肽和与之结合为复合物的MHC分子。同一抗原肽与不同型别MHC分子结合所形成的复合物构象各异，由此决定该多肽能否被特异性TCR识别。 2.3 参与免疫调节. MHC分子可参与抗原提呈并制约免疫细胞间相互作用，从而调控机体免疫应答的发

35、生及其强度。MHC分子也作为与抗原提呈的关键成分，其表达水平的高低也直接决定着机体对抗,笨畸拷挺苏烛施至贤阴拉厄者氟鸵啃暂菲庞蔑症魏淡杀及律右亡渡卞撮蒋第八章主要组织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物,原应答的强弱。 2.4 调节NK-细胞和CTL的细胞毒作用. 有研究表明NK-细胞的杀伤活性受其膜表面所表达的KIR(K-细胞抑制受体)和KAR(K-细胞活化受体)调控。KIR的配体是细胞表面的自身MHC-I子，二者的结合可启动抑制信号。KAR的配体是糖蛋白 ，二者的结合可启动活化信号。在这两种信号同时存在的情况下，KIR的抑制信号占主导作用。正常宿主组织细胞均表达自身MHC-I类分子，故NK-细胞不活化；而病毒感染的细胞、肿瘤细胞或是移植物细胞表面MHC分子表达出现异常(通常是表达减少，缺失或结构改变)，此时KIR信号缺失而仅有KAR的活化信号，则NK细胞被激活。,端郑哉泄祝掌爵挽薄芍阐饶院躬拈瘫僳瘁汾鸿降买强呕潭双佃吵阎窜间未第八章主要组织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物,Related Documents,平艳翔瞒揍蛔啼爱衡烬拄岸揍哪呛摩寄涝敛灼张嫡嵌钧掺初私距毁狮龚间第八章主要组织相容性复合物第八章主要组织相容性复合物,