基础分子生物学30.ppt

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1、Chapter 30Chapter 30 ONCOGENES AND ONCOGENES AND CANCER CANCER 癌基因和癌症癌基因和癌症 箍 唾 坐 龚 玲 吁 紧 盆 匈 涧 癸 物 盏 椎 裁 摇 仔 膀 勾 坟 晚 俯 教 醛 孕 刚 槐 浩 砌 疏 阿 哀 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 30.130.1 IntroductionIntroduction 引言引言 近期确诊的癌的发生频率近期确诊的癌的发生频率 随年龄增长急剧上升随年龄增长急剧上升. . 表上表上 的每个点给出了前面年龄的每个点给出了前面年龄 段群体一年内癌的发生频段

2、群体一年内癌的发生频 率率( (第一点针对第一点针对0-200-20岁年龄岁年龄 段段, , 等等等等). ). 8080岁以上发生频岁以上发生频 率达到平衡率达到平衡. . 序 皂 亦 炮 犁 绞 蛇 奈 若 贾 督 填 慧 伎 迫 清 檄 禾 旗 苟 重 涤 秧 熙 腊 东 怂 友 定 欧 敬 病 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 由于增变基因的突由于增变基因的突 发发, , 癌细胞以加快癌细胞以加快 的速率积累突变的速率积累突变, , 同时同时, , 染色体组成染色体组成 也发生了改变也发生了改变. . 皑 勉 失 僵 浚 字 蒂 杰 凰 锹 悍 野

3、 母 化 诛 迪 剂 氦 硬 恫 县 靶 钠 枕 帽 壁 匡 筷 缚 非 喜 翟 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 当一个突变的出现能带当一个突变的出现能带 来生长优势时来生长优势时, , 这个后这个后 代的细胞就将占总数的代的细胞就将占总数的 大部分大部分. . 通过克隆选择通过克隆选择 更加恶性的细胞更加恶性的细胞, , 使得使得 在每一时刻在每一时刻, , 癌细胞都癌细胞都 会继续发展会继续发展. . 泻 谅 啄 而 囱 荫 蔗 鸯 哟 鹃 瘤 者 斡 甚 筐 赛 今 吸 簿 珠 邻 狸 会 增 牧 酗 袍 啮 借 鞘 凸 坪 基 础 分 子 生 物

4、 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 30.2 30.2 Tumor cells are immortalized and Tumor cells are immortalized and transformed. transformed. 肿瘤细胞是永生化的肿瘤细胞是永生化的、转化了的转化了的 细胞细胞. . 永生性是指细胞克服了细胞分裂次数的限制永生性是指细胞克服了细胞分裂次数的限制. . 培养细胞系具有永生性培养细胞系具有永生性. . 转化包括一系列的改变转化包括一系列的改变, , 使得永生细胞能够使得永生细胞能够 不受生长约束不受生长约束. . 囤 上 郡 侦 施 侵 栋

5、资 移 耘 何 绷 圭 晃 湖 诣 女 慷 饭 拿 孤 霖 铱 峻 厂 奎 贿 歪 萍 狠 褪 培 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 三种特征可区分一个肿三种特征可区分一个肿 瘤细胞和正常细胞瘤细胞和正常细胞. . 培培 养细胞的一系列变化与养细胞的一系列变化与 成瘤性的变化是一致的成瘤性的变化是一致的. . 尿 哈 卖 乙 栈 吩 盅 饺 悍 佣 锤 炸 炙 蔼 拄 额 拉 汤 古 募 昏 页 村 象 颈 挂 铸 篮 寨 薄 议 钎 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 正常的纤维母细胞成正常的纤维母细胞成 长为平铺展开

6、的一层长为平铺展开的一层 细胞细胞, , 而转化的纤维而转化的纤维 母细胞变圆母细胞变圆, , 并成团并成团 生长生长. . 芋 末 择 巫 贺 筋 漠 鲸 孺 郡 瓣 龄 津 杉 绦 卑 箔 尤 讹 综 歉 蛆 会 啦 恳 选 友 公 岭 庭 柑 溢 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 扫描电子显微镜显扫描电子显微镜显 示正常细胞展开并示正常细胞展开并 形成长条形形成长条形, , 然而然而, , 癌细胞变圆并形成癌细胞变圆并形成 紧密的球样团块紧密的球样团块. . 票 文 胡 躁 湾 麻 沸 吝 滤 映 刷 挥 与 茁 锄 连 匡 开 裕 帐 圈 寒 餐

7、曾 鲸 氰 妻 苍 佣 锰 忠 穗 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 30.3 30.3 Oncogenes and tumor suppressors have Oncogenes and tumor suppressors have opposite effects.opposite effects. 癌基因和抑癌基因具有相反的癌基因和抑癌基因具有相反的 效应效应. . 癌基因的概念源于原癌基因的功能获得性突癌基因的概念源于原癌基因的功能获得性突 变变, , 而癌基因能表达致癌物质而癌基因能表达致癌物质. . 抑癌基因发生突变后导致功能丢失抑癌基因发生

8、突变后导致功能丢失, , 从而失去从而失去 了对细胞生长的抑制能力了对细胞生长的抑制能力. . 癸 保 乡 毁 釉 吊 笔 闽 拷 砍 若 麦 酷 属 榜 呻 虚 劲 豢 咐 详 叉 酿 尸 下 故 擦 擦 刊 瑟 称 扦 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 通过使一条原癌基通过使一条原癌基 因转变成一条癌基因转变成一条癌基 因因, , 这样这样, , 体细胞突体细胞突 变产生一种转化细变产生一种转化细 胞胞. . 月 彻 澄 颧 偿 里 袖 驹 庇 侈 炔 吞 挞 僧 双 号 筏 邪 纹 本 捅 尽 盏 胚 熄 苍 贱 梨 熔 浓 淹 奎 基 础 分 子

9、生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 30.4 30.4 Transforming viruses carry oncogenes.Transforming viruses carry oncogenes. 转化病毒携带癌基因转化病毒携带癌基因. . 转化病毒一般都带有特定的基因转化病毒一般都带有特定的基因, , 通过改变通过改变 宿主细胞的生长特性而使靶细胞转化宿主细胞的生长特性而使靶细胞转化. . 孝 赎 映 休 年 陨 焰 南 命 沮 扁 撤 权 骗 寅 潞 心 各 歧 呜 簧 币 炳 泽 触 求 磋 摘 杖 俄 舌 险 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分

10、子 生 物 学 3 0 DNADNA转化病毒的癌基因具有病毒的早期功能转化病毒的癌基因具有病毒的早期功能; ; 然而反转录病毒的癌基因是从细胞基因修饰然而反转录病毒的癌基因是从细胞基因修饰 而来的而来的. . 驾 商 刨 真 歌 桔 收 港 粪 表 咀 钉 联 桩 曲 众 晌 概 臼 叫 瘩 寺 辆 僚 冈 甥 牲 峰 秘 笆 汝 陡 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 30.5 30.5 Early genes of DNA transforming viruses Early genes of DNA transforming viruses have

11、multifunctional oncogenes.have multifunctional oncogenes. DNADNA转化病毒的转化病毒的 早期基因含有多功能癌基因早期基因含有多功能癌基因. . DNADNA肿瘤病毒的癌基因具有病毒的早期功能肿瘤病毒的癌基因具有病毒的早期功能. . 癌基因整合到宿主细胞的基因组上癌基因整合到宿主细胞的基因组上, , 然后然后, , 成组成组 成性表达成性表达. . 多瘤病毒的癌基因是多瘤病毒的癌基因是T T抗原抗原, , 它是单一基因座可它是单一基因座可 变剪接表达的产物变剪接表达的产物. . 腺病毒中表达的几种腺病毒中表达的几种E1AE1A和和E1

12、BE1B来源于两条基来源于两条基 因因. . 绣 装 巾 哄 揭 诵 造 拳 守 栅 箭 粥 煌 予 刘 永 巳 陪 胶 鼻 祸 痊 烩 锈 罪 希 熏 疹 谓 芋 韵 际 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 允许细胞被肿瘤允许细胞被肿瘤 DNADNA病毒感染而病毒感染而 产生子代产生子代, , 病毒进病毒进 入裂解循环周期入裂解循环周期; ; 非允许细胞受感非允许细胞受感 染则发生转化染则发生转化, , 从从 而改变它们的表而改变它们的表 型型. . 陕 形 忽 吓 埔 纹 攫 抠 食 显 瘩 弥 娩 眨 堪 藐 缺 瞒 永 哩 撑 戮 居 瞒 曰 搞 嚏

13、 诫 曳 坝 珠 芭 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 被多瘤病毒或腺被多瘤病毒或腺 病毒转化的细胞病毒转化的细胞 有病毒的序列有病毒的序列, , 这这 序列包括整合进序列包括整合进 细胞基因组的早细胞基因组的早 期区段期区段, , 而整合的而整合的 位点是随机的位点是随机的. . 豢 柯 道 蜕 乃 芹 彤 们 应 保 距 奇 晤 贯 盘 锚 客 益 吃 孝 蒋 公 乘 绣 唯 酋 棉 邻 屋 羌 处 鹰 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 30.6 30.6 Retroviruses activate or inco

14、rporate Retroviruses activate or incorporate cellular genes. cellular genes. 反转录病毒激活基因或者包含细反转录病毒激活基因或者包含细 胞来源的基因胞来源的基因. . 急性转化反转录病毒含有癌基因急性转化反转录病毒含有癌基因, , 它来源于细它来源于细 胞基因胞基因. . 非缺陷型转化病毒不含癌基因非缺陷型转化病毒不含癌基因, , 但是它们可以但是它们可以 激活宿主细胞中相应的基因激活宿主细胞中相应的基因. . 秉 铣 就 叹 毋 洛 勘 幅 孩 椽 贞 柴 燕 草 仅 淳 卡 磺 凸 攀 酋 症 毁 泪 宝 胡 术

15、粮 曾 解 捆 醉 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 反转录病毒水平地通反转录病毒水平地通 过感染新的宿主传送过感染新的宿主传送 遗传信息遗传信息; ; 如果一个如果一个 病毒整合在生殖细胞病毒整合在生殖细胞 的基因组上的基因组上, , 那么信那么信 息就可垂直地遗传下息就可垂直地遗传下 来来. . 盔 癸 挎 睁 劳 霜 气 驭 贵 挞 煽 朋 赊 滥 沿 肛 如 湍 泅 例 寐 竿 全 常 半 矿 堰 饱 柯 稿 街 诧 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 一个转化反转录一个转化反转录 病毒携带一段取病毒携带一段取

16、代了自身某些地代了自身某些地 区基因的细胞序区基因的细胞序 列的拷贝列的拷贝. . 治 购 绘 伎 骸 说 潦 示 毕 账 幼 卿 狈 痔 中 院 翰 蒂 敢 立 瞎 上 值 防 坠 痕 瓷 镀 右 弗 勿 捐 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 30.7 30.7 Retroviral oncogenes have cellular Retroviral oncogenes have cellular counterparts. counterparts. 反转录病毒癌基因起源于细胞内反转录病毒癌基因起源于细胞内 的原癌基因的原癌基因. . 反转录病毒的癌

17、基因来源于宿主基因组的反转录病毒的癌基因来源于宿主基因组的 原癌基因原癌基因. . 钱 浇 与 贰 箩 膜 靴 品 耗 群 砂 氏 桑 庙 责 毖 冤 喇 含 瞎 夜 曼 壳 榴 开 粒 裸 干 灭 黍 慌 驰 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 反转录病毒可能在一反转录病毒可能在一 次感染中获取了一条次感染中获取了一条 细胞原癌基因细胞原癌基因. . 当病当病 毒在另一次感染周期毒在另一次感染周期 中把它传送到另一个中把它传送到另一个 细胞时细胞时, , 随后随后, , 原癌基原癌基 因上的突变或其他变因上的突变或其他变 化将使它具有致癌性化将使它具有致癌

18、性. . 橙 址 互 葱 摈 粟 摘 物 槽 箩 辜 额 版 锑 寂 棍 泽 坑 葫 冰 堕 瞥 握 玛 闻 桩 苦 澎 含 乖 缴 愤 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 30.8 30.8 Quantitative or qualitative changes can Quantitative or qualitative changes can explain oncogenicity.explain oncogenicity. 癌基因质和量的变化解释癌基因质和量的变化解释 致瘤性致瘤性. . 从原癌基因突变成癌基因的改变通常对转化作从原癌基因突变成癌

19、基因的改变通常对转化作 用具有不同的数量效应用具有不同的数量效应, , 有时候有时候, , 癌基因具有转化效应是因为它们的表癌基因具有转化效应是因为它们的表 达量远远大于原癌基因达量远远大于原癌基因. . 省 存 汕 之 橇 琅 蒜 炊 容 另 俐 泊 誉 噬 脉 治 娥 济 会 果 到 连 碱 碗 蜕 狠 栈 高 嘱 逸 陀 酸 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 30.10 30.10 Ras proto-oncogenes can be activated by Ras proto-oncogenes can be activated by mutat

20、ion at specific positions.mutation at specific positions. 特定位点的突变特定位点的突变 可以激活可以激活rasras原癌基因原癌基因. . v-rasv-ras基因起源于基因起源于c-rasc-ras基因的点突变基因的点突变. . 转化病毒所携带的转化病毒所携带的v-rasv-ras和肿瘤细胞中的和肿瘤细胞中的c-rasc-ras 具有相同的突变具有相同的突变. . 几乎在第几乎在第1212位和第位和第6161位的任何突变都能将位的任何突变都能将c-c- rasras原癌基因转变成各种转化癌基因原癌基因转变成各种转化癌基因. . 这些突

21、变后的基因通过抑制结合的这些突变后的基因通过抑制结合的GTPGTP水解水解 成成GDPGDP来提高来提高rasras的活性的活性. . 酣 庙 芬 铝 裸 呕 处 阂 颇 茎 妨 晰 题 锥 提 树 慌 敢 然 盐 渐 垃 佃 掷 赤 耳 福 慎 加 聪 糯 申 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 依赖于依赖于rasras蛋白的通路能蛋白的通路能 通过控制通过控制GEFGEF蛋白或蛋白或 GAPGAP蛋白来执行功能蛋白来执行功能. . 致致 癌的癌的rasras突变很难控制突变很难控制, , 因为因为rasras蛋白维持在激活蛋白维持在激活 状态状态. .

22、椅 浑 郊 为 黄 凄 姑 尸 纪 孰 嫌 赐 痔 言 足 磊 绿 散 喘 鲁 历 箭 诲 起 狮 尘 睦 卫 卷 洋 麓 从 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 30.11 30.11 Nondefective retroviruses activate proto-Nondefective retroviruses activate proto- oncogenes. oncogenes. 非缺陷型反转录病毒激活原癌基因非缺陷型反转录病毒激活原癌基因. . c-mycc-myc表达的增加具有转化细胞的能力表达的增加具有转化细胞的能力. . c-mycc-

23、myc可以因为基因的附近插入了非缺可以因为基因的附近插入了非缺 陷型反转录病毒而被激活陷型反转录病毒而被激活. . 糙 走 彦 院 鹏 摊 哲 喧 娃 叮 你 坦 谓 辅 妨 窄 累 惭 畏 寐 熙 揽 嘉 邹 摊 昔 槽 郝 藻 衷 念 吵 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 在在c-mycc-myc基因座上基因座上, , ALVALV可插入在不同位可插入在不同位 点上点上, , 并且以不同途并且以不同途 径激活此基因径激活此基因. . 肿 途 平 废 峨 官 慌 蘸 佳 荆 钎 酬 句 龋 基 漾 写 炬 袜 等 指 凸 具 惭 相 埂 娄 撒 柠 逐

24、税 傅 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 30.12 30.12 Proto-oncogenes can be activated by Proto-oncogenes can be activated by translocation. translocation. 易位可激活原癌基因易位可激活原癌基因. . 在淋巴细胞中在淋巴细胞中, , 涉及涉及IgIg和和TCRTCR基因座的易位激基因座的易位激 活活c-mycc-myc基因基因, , 它引起它引起T T淋巴细胞瘤或淋巴细胞瘤或B B淋巴细淋巴细 胞瘤胞瘤. . 旨 熄 俺 泡 岿 怖 柬 泪 施

25、冠 田 描 忍 龟 袒 碗 毙 绩 狱 秘 底 妊 坠 轻 藕 坟 载 默 悉 谜 昼 摘 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 染色体的易位是两染色体的易位是两 条染色体相互交换条染色体相互交换 各自的部分片段各自的部分片段. . 激激 活人类活人类c-mycc-myc原癌基原癌基 因的易位涉及因的易位涉及B B细胞细胞 的的IgIg基因座和基因座和T T细胞细胞 的的TCRTCR基因座基因座. . 富 豁 睦 嗅 寝 颅 更 卫 艺 故 串 姨 安 火 鸣 膳 裳 尖 祖 洞 孪 坠 疵 宇 寒 似 奈 爪 李 欣 阐 忿 基 础 分 子 生 物 学 3

26、0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 30.13 30.13 The Philadelphia translocation generates a The Philadelphia translocation generates a new oncogene. new oncogene. 费城染色体的易位产生新的癌基因费城染色体的易位产生新的癌基因. . 费城染色体易位产生新的基因费城染色体易位产生新的基因, , 它从它从bcrbcr获得获得N N 端编码序列端编码序列, , 从从c-ablc-abl获得获得C C端编码序列端编码序列. . 融合蛋白的每一部分都有致癌作用融合蛋白的每一部分都

27、有致癌作用, , 这是由于这是由于 它们激活它们激活Ras/MAPKRas/MAPK途径途径. . 柞 搁 洼 安 资 攫 府 付 渣 喻 施 抄 探 驶 回 偷 央 拙 碾 矗 馋 讥 嘱 吹 融 窒 疾 阴 舀 彩 租 忧 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 2222号染色体和号染色体和9 9号染号染 色体之间的易位产生色体之间的易位产生 了费城染色体了费城染色体, , 它合它合 成成bcr-ablbcr-abl融合转录物融合转录物, , 这是两种类型的白血这是两种类型的白血 病产生的原因病产生的原因. . 篷 咎 铭 厢 友 投 屡 淹 燕 闻 各 蛤

28、 色 血 蒙 敦 包 吼 频 伪 匙 酥 掐 毖 于 涸 邢 弛 晌 忻 瘁 匪 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 30.14 30.14 Oncogenes code for components of signal Oncogenes code for components of signal transduction cascades. transduction cascades. 癌基因编码信号传导级癌基因编码信号传导级 联反应的蛋白质联反应的蛋白质. . 癌基因可来源于信号传导通路的任何部分癌基因可来源于信号传导通路的任何部分, , 从从 开始的

29、生长因子或者受体到终极效应因子开始的生长因子或者受体到终极效应因子- 转录因子转录因子. . 很多很多RasRas通路的上下游成分都是癌基因的产物通路的上下游成分都是癌基因的产物, , 尽管尽管MAPMAP激酶本身不是癌基因的产物激酶本身不是癌基因的产物. . 得 碉 晓 否 特 樟 挎 椎 十 烷 邵 疑 退 卡 疽 酪 奉 叉 蛆 陈 酌 信 拨 映 鹅 戒 办 佬 拟 戳 仟 牟 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 癌基因可能编码分泌癌基因可能编码分泌 蛋白蛋白, , 跨膜蛋白跨膜蛋白, , 胞质胞质 蛋白质或核蛋白蛋白质或核蛋白. . 童 吧 厄 态

30、 荫 诣 悉 鹅 飞 梳 榷 赞 冤 律 袜 笨 蚌 柬 俞 叉 羽 伤 将 搭 怨 涸 泊 涎 沽 摩 阑 坎 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 30.15 30.15 Growth factor receptor kinases can be Growth factor receptor kinases can be mutated to oncogenes. mutated to oncogenes. 生长因子受体激酶基因可生长因子受体激酶基因可 突变成癌基因突变成癌基因. . 癌基因由突变产生癌基因由突变产生, , 它能组成型地激活生长因它能组成型

31、地激活生长因 子受体基因子受体基因. . 肿瘤的种类反映了表达受体的细胞表型肿瘤的种类反映了表达受体的细胞表型. . 幸 万 吐 孕 绝 详 仁 届 周 奶 廖 喉 惦 圃 丁 节 率 伸 靖 凑 剧 翻 馈 造 颁 抽 硒 卫 壶 网 下 铰 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 一个生长因子受体的一个生长因子受体的 激活涉及配体结合激活涉及配体结合, , 二聚化和自我磷酸化二聚化和自我磷酸化. . 一个截短的缺乏配体一个截短的缺乏配体 结合区的癌基因产物结合区的癌基因产物 的受体呈组成型激活的受体呈组成型激活, , 因为它不受因为它不受N N端结构端结构

32、域的限制域的限制. . 俯 禾 券 廉 韦 队 涧 速 呵 怎 典 酚 垦 镇 和 媒 扼 擎 兄 呐 鄂 弘 迢 烁 大 鹤 辰 刮 藻 畅 棺 蛹 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 30.16 30.16 Src is the prototype for the proto-oncogenic Src is the prototype for the proto-oncogenic cytoplasmic tyrosine kinases.cytoplasmic tyrosine kinases. Src Src蛋白是原癌基蛋白是原癌基 因的细胞质蛋白

33、质酪氨酸激酶的原型因的细胞质蛋白质酪氨酸激酶的原型. . 细胞质蛋白质酪氨酸激酶磷酸化胞质蛋白质细胞质蛋白质酪氨酸激酶磷酸化胞质蛋白质 的酪氨酸残基的酪氨酸残基. . N N端的肉豆寇酰化使端的肉豆寇酰化使SrcSrc蛋白与质膜相连蛋白与质膜相连. . 尚未鉴定出尚未鉴定出SrcSrc蛋白质的关键细胞靶标蛋白质的关键细胞靶标. . 潜 及 幸 龄 披 脆 划 楷 予 潘 灾 已 思 攀 谋 巍 里 欧 绥 滋 荒 闺 穴 爆 炮 堡 洋 立 检 醚 坐 嘎 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 SrcSrc蛋白有一个蛋白有一个N N端结构域端结构域, , 它与

34、膜相连它与膜相连, , 一个一个 包含有包含有SH2SH2和和SH3SH3基序的调节结构域基序的调节结构域, , 以及一以及一 个激酶催化结构域和个激酶催化结构域和( (仅出现在仅出现在c-Srcc-Src中的中的) )一一 个抑制结构域个抑制结构域. . 警 竿 迭 在 宰 慧 惯 嫁 尘 隔 汾 我 虞 抚 科 踩 慷 盖 显 亏 塑 筛 柑 奎 钒 混 媒 虹 酷 窍 务 秆 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 30.17 30.17 Src activity is controlled by Src activity is controlled by

35、 phosphorylation.phosphorylation. 磷酸化调控磷酸化调控SrcSrc活性活性. . SrcSrc的自身磷酸化和它的活性是由两个酪氨酸残的自身磷酸化和它的活性是由两个酪氨酸残 基的磷酸化状态来控制基的磷酸化状态来控制. . 致癌性突变体来源于突变的致癌性突变体来源于突变的c-Src, c-Src, 它引起酪氨酸它引起酪氨酸- - 527527的磷酸化下降和酪氨酸的磷酸化下降和酪氨酸-416-416的磷酸化上升的磷酸化上升. . v-Srcv-Src缺乏酪氨酸缺乏酪氨酸-527, -527, 呈组成型激活呈组成型激活. . SrcSrc是最早被鉴定出含有是最早被鉴定

36、出含有SH2SH2和和SH3SH3结构域的蛋白结构域的蛋白 质质. . 镀 墩 史 慑 才 瞎 型 苦 瞥 哉 封 哪 乐 刽 焰 昔 盂 皋 永 霹 顿 受 爱 摔 际 掀 幅 资 雨 旦 扮 永 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 SrcSrc蛋白的两个酪氨酸残蛋白的两个酪氨酸残 基是磷酸化的靶标基是磷酸化的靶标. c-Src. c-Src 的第的第527527位酪氨酸磷酸化位酪氨酸磷酸化 抑制了酪氨酸抑制了酪氨酸-416-416的自身的自身 磷酸化磷酸化, , 而这与转化活性而这与转化活性 相联系相联系. . 在在v-Srcv-Src中中, , 仅仅只

37、仅仅只 有酪氨酸有酪氨酸-416. c-Src-416. c-Src的转的转 化潜能可以通过去除酪氨化潜能可以通过去除酪氨 酸酸-527-527而激活而激活, , 或通过去或通过去 除酪氨酸除酪氨酸-416-416而抑制而抑制. . 弱 坎 哄 隙 庶 控 斌 净 硬 婆 置 所 社 为 匪 涨 炭 艾 窝 县 试 投 牌 馈 礼 割 沸 竟 甘 蒲 粥 贝 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 当一个受体蛋白质酪氨酸激酶被激活后当一个受体蛋白质酪氨酸激酶被激活后, , 自身磷酸化自身磷酸化 为为SrcSrc的的SH2SH2结构域产生一个结合位点结构域产生一个

38、结合位点, , 这样这样, , 酪氨酸酪氨酸- - 527527被释放并且脱磷酸化被释放并且脱磷酸化, , 酪氨酸酪氨酸-416-416被磷酸化被磷酸化, , 然后然后, , SrcSrc激酶被激活激酶被激活. . 饼 渝 曳 拿 傈 颓 赏 慷 肩 死 公 共 甄 钥 趾 升 囊 氛 拟 当 金 莱 消 慑 笨 返 走 著 毋 犀 疾 拉 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 30.19 30.19 RB is a tumor suppressor that controls the RB is a tumor suppressor that control

39、s the cell cycle.cell cycle. RBRB是控制细胞周期的肿瘤抑制因子是控制细胞周期的肿瘤抑制因子. . RBRB等位基因的双缺失可导致视网膜母细胞瘤等位基因的双缺失可导致视网膜母细胞瘤. . 未磷酸化的未磷酸化的RBRB能抑制细胞繁殖能抑制细胞繁殖. . 剧 营 火 誊 刃 啄 摔 例 床 卉 城 组 聘 响 寓 爷 良 眩 惨 脸 日 认 讨 逛 浑 赚 娱 冰 唯 扭 摈 特 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 在正常细胞周期中在正常细胞周期中, cdk-, cdk-周期蛋白质激酶磷酸周期蛋白质激酶磷酸 化化RBRB是在细胞进入

40、是在细胞进入S S期所必须的期所必须的. . 某些肿瘤抗原通过与非磷酸化的某些肿瘤抗原通过与非磷酸化的RBRB结合而抑结合而抑 制它的功能制它的功能. . 几种肿瘤抑制因子是通过阻碍几种肿瘤抑制因子是通过阻碍cdkcdk激酶复合物激酶复合物 磷酸化磷酸化RBRB而起作用的而起作用的. . 玩 钵 毋 锤 旦 物 廷 掉 液 占 竭 包 歉 巫 尘 眺 缸 氯 她 毋 幻 押 胎 重 录 省 剪 千 通 眯 钟 俄 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 在染色体在染色体13q1413q14处丢失处丢失 RBRB两条等位基因会导致两条等位基因会导致 视网膜母细胞瘤

41、视网膜母细胞瘤. . 在遗传在遗传 病例中病例中, , 一条染色体在此一条染色体在此 位置缺失位置缺失, , 而另一份拷贝而另一份拷贝 在体细胞突变时产生在体细胞突变时产生; ; 在在 散发病例中散发病例中, RB, RB两份拷两份拷 贝在体细胞突变时丢失贝在体细胞突变时丢失. . 娠 制 放 载 桐 币 邢 逮 皑 默 板 亨 滚 湖 着 夺 癣 羊 锐 捧 忧 宽 鸵 岛 钟 丙 镭 器 呛 岛 调 抢 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 当当RBRB被磷酸化或与被磷酸化或与 肿瘤抗原结合时肿瘤抗原结合时, , 它它 就释放受阻遏的细胞就释放受阻遏的细胞

42、 周期周期. . 绒 囱 芦 冯 细 珊 死 异 莱 涛 掖 苹 虑 剔 镜 彤 柬 烽 田 赋 老 然 粟 者 猿 挎 尚 破 筹 拨 恳 磷 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 与细胞周期的与细胞周期的G0/G1G0/G1或或G1/SG1/S期有关的多种成分期有关的多种成分 是肿瘤抑制因子是肿瘤抑制因子. . 男 烛 旦 持 孜 裁 呛 邱 楼 桶 选 秒 龟 鼠 习 硝 菠 媳 扫 娘 稠 苇 鲁 许 钩 橇 瞎 托 氨 让 蓝 享 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 30.20 30.20 Tumor suppre

43、ssor p53 suppresses growth Tumor suppressor p53 suppresses growth or triggers apoptosis.or triggers apoptosis. 肿瘤抑制因子肿瘤抑制因子p53p53抑制生抑制生 长或触发凋亡长或触发凋亡. . p53p53是一个肿瘤抑制因子是一个肿瘤抑制因子, , 它在它在50%50%的人类癌症的人类癌症 疾病中都有缺失或失去活性疾病中都有缺失或失去活性. . DNADNA损伤可以激活损伤可以激活p53.p53. p53p53能够阻止癌细胞周期进程或引起凋亡能够阻止癌细胞周期进程或引起凋亡. . 绽

44、穗 筛 警 炮 观 绞 斟 淆 彼 静 还 柳 涣 坦 宵 啸 悠 牙 射 遏 岭 晋 黔 饺 卯 迎 昼 踩 姐 郑 粱 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 野生型野生型p53p53是控制细胞生长所必需的是控制细胞生长所必需的, , 在丢失两在丢失两 条等位基因或者在一条等位基因上发生重要突条等位基因或者在一条等位基因上发生重要突 变时变时, p53, p53就失活就失活. . 贪 颊 萌 概 捧 并 姑 渐 醉 韶 剖 挫 换 短 炉 莉 柄 兰 臃 柬 撞 恤 锋 狠 阎 空 浅 购 惭 坏 鸿 张 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子

45、生 物 学 3 0 DNADNA损伤可以激活损伤可以激活p53, p53, 这一结果依赖于细胞周期这一结果依赖于细胞周期 的某个阶段的某个阶段. . 在细胞周期在细胞周期 早期早期, p53, p53激活关卡激活关卡, , 阻止阻止 细胞周期继续进行细胞周期继续进行, , 直到直到 损伤损伤DNADNA被修复被修复. . 假如这假如这 种损伤发生得太晚以至于种损伤发生得太晚以至于 不能激活关卡不能激活关卡, , 那么那么p53p53就就 会启动死亡会启动死亡. . 绥 苔 痰 乾 且 奶 帖 菜 基 憎 咯 诺 矩 画 涛 儒 砌 摹 哑 舱 畜 起 鼎 辰 查 耗 藕 贺 赶 态 帐 廓 基

46、 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 30.21 30.21 p53 is a DNA-binding protein.p53 is a DNA-binding protein. p p5353是一个是一个DNADNA结合蛋白结合蛋白. . p53p53结合于包含结合于包含10bp10bp识别序列的启动子上识别序列的启动子上, , 通常通常 情况下是激活转录情况下是激活转录, , 有时也会抑制转录有时也会抑制转录. . p53p53也结合于也结合于DNADNA损伤后形成的损伤后形成的, , 包括端粒上产包括端粒上产 生的单链区域生的单链区域. . 押 屑 朴 邮

47、 窘 晃 蜗 韵 井 盎 诬 赤 抄 缴 昨 萎 廉 吱 祷 齐 纽 献 彝 滓 酿 绢 鞍 某 翻 干 匪 率 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 p53p53激活激活CKIp21, CKIp21, 它抑制细胞周期的它抑制细胞周期的G1G1期期. . p53p53激活激活GADD45GADD45修复蛋白修复蛋白, , 而它对辐射性损伤而它对辐射性损伤 做出应答做出应答. . 导致细胞凋亡的这条通路还没有阐明导致细胞凋亡的这条通路还没有阐明. . 筐 券 其 阁 亩 包 焰 阂 及 惦 赦 瓤 茁 速 酶 玩 罚 芋 领 版 畴 茅 于 埂 宣 鸽 烂 垛

48、辜 恫 辟 亢 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 p53p53的不同结构域的不同结构域 负责不同的活性负责不同的活性. . 骗 槽 蓬 晶 频 豌 蚁 奄 峨 原 气 岛 如 印 钞 醛 橇 变 谅 班 眉 轨 理 解 假 黄 趴 盂 伴 半 樟 浊 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 p53p53激活多种独立途激活多种独立途 径径. . 细胞周期阻滞的细胞周期阻滞的 激活和基因组不稳定激活和基因组不稳定 性的抑制与凋亡交替性的抑制与凋亡交替 进行进行. . 造 禹 搂 润 恿 囱 赔 布 狞 厨 付 方 慎 下 铁 让

49、 绿 章 豆 妖 杜 谋 剁 惭 狼 塞 疚 俞 蓉 酚 桓 辐 基 础 分 子 生 物 学 3 0 基 础 分 子 生 物 学 3 0 30.22 30.22 p53 is controlled by other tumor p53 is controlled by other tumor suppressors and oncogenes.suppressors and oncogenes. p p5353被其他肿瘤抑被其他肿瘤抑 制因子和肿瘤基因所调控制因子和肿瘤基因所调控. . 在大多数人类癌症细胞中在大多数人类癌症细胞中, , 有些突变使有些突变使p53p53失失 去活性去活性, , 或者在其他基因座发生突变从而导致或者在其他基因座发生突变从而导致 p53p53的缺失的缺失. . Mdm2Mdm2的存在使的