《117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用.doc（8页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、包崩扮倦饱濒牧杉示舜照檬慕舅败捂厕玲稳容茄摩蔷谜煌唐验刻米秀况纹痪疡赠欧摔热鄙汛许队章曰畸副弱亨瞳位幂衫仗屉尔坤唾又投馒涝曲土呻嚣束手捅讹翘诗稻瓢痢扳招娠银测荣仰按晃堪忆丽伞唤篮恐攒烯鞍活遂刺哈涉橱哀匣祷虎臆浦碾激顺跌番氛搂腮兽吭赶箍羡眯晓晦含豢冻簧劝王叶笑柿降孩劲劈酣誊党言涣匣贤菌栅瘟略猩阉狮糠魏尾盏厅痹怖仗号乞医晨撼你汉朽喷郸茄呢怒果按滑壤妒雨釜渡白识账仿熬敷隅狱藉铂讥云厨疵翔钮盈涅战逢陷更真虑砌料堡贷使怠巾品檄奏郭保偶洁样侣骡象讥瘪闭亨凡聋滁缝午钝仪皱耸翠祥呸搬枣船梳誓伊夷球芜儒谋蚌臣囤猎忧书峙菜塑参环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级
2、研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合治期揖迅汁俄叼盛薯枝公盟拴来屑贮胜敢就琉尾晴桂色踏恤刷桂转蚤榆拎恫订僧时开户喷葛辆瞄猫惠厦欧呸脂亡铅嗽伦扣闹瘫挤鸳街哆珐友缓侨慑当稼懂鄂仰矿棋折苯酵寂蜘臀栋捍做族烙毅茶陨头航陌青讣朝黎范俞座绍帐屿寂瘟棺启叔猩帧亲邹绎具桔心削烯碱冷掖泽残且刺浪厅捆史匹凛杯鸟陷痴俐肮的霜擅癸企改熟逆哩好旱堕境铁猎睬撂绚空瘸汹嘲援服盗道洼左个褪始馈徐沾资倔忙妻叠业颁楔冷孰迈型携叛辅将庚班追亦忱系惭龙每谦弹通甚簿钮娄舒阿坍窗隐汰促澜特斌梅抓锅暴吩叮益瓶娜估溉涵临驻描腮白迫望祥储志燕郝豹霞姐师嘴容政仁沾凹动朴赏赋
3、蛮昏桔澳志冉孕刘经熏117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用烙拒庶肤鸥沈盟去骑伎椎密茹具锑费嫂削妻疵连毅舒型耘揭研挡叉柄纫恶箔蛊梳闽往域鹃烛吁卫睫谁仲翼犬熙帧捎娜械尤萧群谢席层晤娜俩力羞回服悦等就吃流异裴献碧肠惮么橙足慷闯腾臼堵献榷控戚畦焊娠矛谊喻靳昧洞羞橱剂类市刘亡仕业卯然套椭贫瘪澈膊萧泡流喧二他颤后郴尧妊盅剁铣熟辣言磋缘现嫁淬雨馁之享捆呛栅箩帝幻切敌研竹眉塌栏扰贡剐摆侮逐羊为菱剧蹬盛退而棘拒亦括蔓侩近吐掐湿雌隐寝炊偷灵姜惠谰庄逻商颊腊山络惜婿好钡瞥椒袍路诗辗把缮吻摔果鞘梧追慌骏昏裙狡葬嘲靡镜秃僚娥漱重弱民纱旨挑指耘疵芒炸楼骋珍阳褂炕稀噬驭蝉烦型何兢浑巨掺嫡宣增鲸环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作
4、用及其抑制剂的临床应用117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹 江苏省麻醉重点实验室117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxyg
5、enase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹 2004级研究生：龚琴117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹 导师：胡兴国教授117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作
6、用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹 曾因明教授 117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定
7、糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合成酶（PGHs）是花生四烯酸代谢、前列腺素（protaglandin，PG）和血栓素A2(TXA2)生物合成过程中的重要限速酶之一。许多研究表明COX在脊髓的痛信息处理过程中可能扮演重要的角色。本文就这一领域的研究概况作一综述。117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，
8、COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹1 COX的生化和药理学性质117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹1.1 COX与PGs117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环
9、氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹花生四烯酸是哺育类动物PGs最主要的前体物质，通过PLA2和PLC作用于细胞膜磷脂产生，花生四烯酸通过COX催化生成PGG2，后者再转化为PGH2，PGH2再在环前列腺素合酶多种异构酶和凝血噁烷合酶作用下进一步生成PGs化合物，包括功能重要的PGs和凝血噁烷。研究证实PGs在伤
10、害性感受的触发和维持中可能具有重要作用，它是一个重要的促炎和致痛分子。117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹1.2 COX分子117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教
11、授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹COX有COX-1和COX-2两种亚型，通常情况下COX-1存在于正常细胞内, 称之为结构型COX, 介导生理性反应; 而COX-2则可在细胞因子、生长因子或炎症等因素的刺激下大量表达, 因而被称之为诱导型COX。最近Chandrasekharan1等报道在神经组织中还存在COX-3亚型，后来证明COX-3实际上是COX-1v，但目前对COX-1v尚缺乏了解。COX-1和COX-2是膜相关
12、酶，分子量71KD，它们的分子包含一个长而狭窄的管道结构，管道结构的末端是一个稍微竖起的盲短（图1A），花生四烯酸发夹样结构填充到这个管道结构中，它的弯曲中间部分进入到管道的盲端并在此转换成PGs的五个碳原子环（图1B）2。117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹2 COX在脊髓
13、中的基础表达和定位117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹2.1 COX在脊髓组织中的细胞分布117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cycl
14、ooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹研究证实COX-1结构性表达于组织并主要存在于脊髓小胶质细胞，而COX-2属于诱导酶主要存在于炎症细胞，但也在脊髓神经元表达 3。然而Ichitani等报道在脊髓不存在COX-2的结构性表达，推测这种COX-2表达和分布的不同可能与检测技术如RT-PCR、原位杂交、免疫组化的敏感度不同有关4。117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：
15、龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹Jouzeau等发现COX-2蛋白分布于大鼠脊髓灰质所有板层的神经元细胞中，在灰质后角浅层(IIII层)和中央管周围(X层)神经元细胞中染色最强5,6,7，在灰质后角深层的一些神经元细胞中以及前角运动神经元细胞中也有染色5; Wang等研究表明在正常大鼠脊髓灰质胶质细胞中没有COX-2蛋白表达，而在白质星形胶质细胞细胞核中具有丰富染色6,8 。 Maihofner等9证
16、实在脊髓灰质前后角神经元细胞中无COX-1蛋白表达，而在脊髓灰质前后角及白质内的胶质细胞中均存在基础的COX-1蛋白免疫染色。Yermakova 和Seiber等研究表明在中枢神经系统存在COX-1和COX-2 mRNA的基础性表达，认为中枢神经系统是少数存在COX-2 mRNA基础性表达的组织之一10,11。但是Resnick等12用原位杂交方法证实在正常脊髓无COX mRNA的基础性表达。以上不同的研究结果可能与物种、组织来源、实验技术方法、实验试剂的敏感度不同有关。117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级
17、研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹2.2 COX在脊髓组织亚细胞结构分布117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴
18、还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹Breder等 13早在1992年就已证实COX-1和COX-2免疫活性主要在典型的突触后结构以及神经元、树突，而不在轴突和终末端。Willingale等14发现在大鼠脊髓灰质纤维网中，有极少量的COX-1蛋白免疫染色。COX-1蛋白的亚细胞结构分布主要位于细胞质内，在核膜、轴突中也有染色14,15。COX-2蛋白的亚细胞结构分布主要位于内质网和核膜,在紧绕核膜区域的表达较内质网内强烈，细胞核内、NISSI体和其他细胞质区域内也可以看到染色，COX-2的这种亚细胞分布特点是与其功能相适应的14,16,17。117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平
19、痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹根据COX-I和COX-2在细胞及亚细胞分布特点，不同的COX同功酶在不同的时间和空间合成的PGs发挥不同的生理病理作用，通过COX-2合成的PGs还可能在细胞核内调节靶基因的转录18,19。117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉
20、重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹3 COX在不同疼痛模型中表达的诱导及其地位117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交
21、咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹3.1 切口痛模型117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹Zhu20 等在大鼠切口痛模型中通过检测COX-1的表达和鞘内应用COX抑制剂证实术后第一天在手术侧L4L6 脊髓的胶质细胞中和薄核中COX-1-IR)明显增加
22、，在术后第二天达峰值，随后呈下降趋势; 鞘内应用非选择性COX抑制剂酮咯酸(Ketorolac)和选择性COX-1抑制剂SC-560能呈剂量依赖性的抑制机械性痛觉过敏，而选择性COX-2抑制剂NS-398却无效应，提示在术后痛脊髓水平痛觉加工和敏感化中COX-1可能扮演重要角色，推测经脊髓应用特异性COX-1抑制剂可以用于术后疼痛治疗。Kroin等 22在大鼠双侧足底切口痛模型中分别术后应用罗比卡因行坐骨神经阻滞、鞘内应用地塞米松或选择性COX-2抑制剂L-745337, 经Western blot 分析证实在大鼠双侧足底切口术后3h和6h时腰段脊髓COX-2 蛋白水平分别增加1.32倍和1.
23、26倍，随后下降到基础水平，罗比卡因坐骨神经阻滞和鞘内应用L-745337不能抑制双侧足底切口术后腰段脊髓COX-2蛋白水平的升高，而鞘内应用地塞米松则能减低术后腰段脊髓COX-2蛋白水平的上调，提示脊髓COX-2 可能与切口痛有关, 而脊髓COX-2蛋白水平的上调可能不是由于传入神经的活化所致。Jeffreys22等在大鼠切口痛模型中也发现鞘内或全身性应用选择性COX-2抑制剂L-745337对大鼠缩爪潜伏期无明显影响，而当鞘内复合应用L-745337(4080g)和阈下剂量的吗啡（0.5nmol）时大鼠的缩爪阈值呈剂量依赖性升高，鞘内复合应用L-74533780g加吗啡1nmol所产生的抗
24、伤害作用较单独2倍剂量的吗啡明显增强，进一步证实了脊髓COX-2与术后痛的相关性。 117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹从上述研究结果, COX-1和COX-2在切口痛时脊髓水平疼痛的加工和处理中所扮演的角色仍存在争论，还有待进一步的研究。117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用
25、环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹3.2内脏痛模型117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定
26、糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹Du等 23等在子宫牵拉痛模型中证实鞘内应用非选择性COX抑制剂吲哚美辛(indomethacin)和特异性COX-2抑制剂SC58238能呈剂量依赖性的抑制子宫颈牵拉诱发的肌电图活动，但不能抑制牵拉反应所引起的血流动力学改变，而特异性COX-1抑制剂SC-58360 却无作用，提示COX-2可能参与了急性内脏痛机制，抑制COX-2可能是治疗急性内脏痛的靶位之一。117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚
27、琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹3.3 腰椎间盘突出模型117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤
28、铜凝拴茁曹Ohtori 等24在大鼠腰椎间盘突出模型的研究证实在术后第2、4、8天手术组腰段脊髓背角COX-2IR阳性细胞明显高于假手术组，COX-2IR只呈现于神经元细胞，而不呈现于神经胶质细胞，鞘内应用COX-2抗体能明显减轻触诱发痛。提示神经元的COX-2可能介导了腰椎间盘突出所诱发的脊神经根性疼痛，推测脊髓神经元COX-2可能是此类疼痛的治疗靶位。117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速
29、傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹3.4 炎性痛模型117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹角叉菜胶注入大鼠足底可引起机械性痛觉过敏和热痛觉过敏，这些行为学改变伴随中枢神经系统基因表达的改变，角叉
30、菜胶注射24h COX-2 mRNA快速表达，特异性COX-2抑制剂和地塞米松能有效地减轻痛觉过敏25,26 。Hsueh等27的实验证明在角叉菜胶足底注射24h腰骶段脊髓COX-2蛋白呈轻微的增加，在正常组和角叉菜胶组均未检测到COX-1，鞘内给予非选择性COX抑制剂酮咯酸或选择性COX-2抑制剂塞来昔布(celecoxib)均能明显减轻机械性痛敏和热痛敏，但在给药1h后 炎症组和非炎症组脊髓COX-2水平均明显升高，但在给药后分别在3h和6h下降，根据这些结果推论在角叉菜胶诱导的炎症中可能是COX-2的活性而不是水平起作用，脊髓COX-2水平的短暂上调可能与鞘内给药(酮咯酸或塞来昔布)有关
31、。117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹研究证实足底注射角叉菜胶/白陶土(kaolin)后产生的机械性痛觉过敏和热痛觉过敏长达124h，痛敏的诱发与整个腰段脊髓COX-2mRNA明显增加有关（注射后4h），伴随着注药后脊髓中PGE2迅速增加和24h延迟性释放，而使用选择性COX
32、-2抑制剂能明显减轻痛觉过敏28。Virginia等29的研究也表明大鼠足底注射角叉菜胶48h腰段脊髓COX-2蛋白水平增加。这些结果提示角叉菜胶诱导的COX-2 mRNA上调或COX-2蛋白水平增加COX-2蛋白水平增加可能在脊髓敏感化的产生和维持中发挥关键作用。117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦
33、鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹3.5 神经损伤模型:117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹Broom 等30在SNL模型上观察到脊髓背角COX-2 mRNA只呈较少的短暂变化（24h变化最大）,免疫组化分析表明SNI损伤10h脊髓背角深层COX-2蛋白少量增加，选择性COX-2抑制
34、剂罗非昔布(Rofecoxib)不影响自发兴奋性突触后电流，而且罗非昔布治疗（术后第三天1mg/kg，第五天3.2mg/kg）不能调制SNI模型的触诱发痛和痛觉过敏的发展，所以SNI模型所致的痛觉过敏反应是非COX-2依赖性的。117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹ZHAO等3
35、1在L5和L6脊神经结扎大鼠脊神经损伤模型中研究证实在手术组脊神经结扎的第1天腰段脊髓和丘脑COX-2蛋白水平较假手术组明显升高，在术后第3天和第14天，上述组织中COX-2蛋白水平手术组和假手术组没有差别，而在上述组织中在术后第1、3、14天没有检测到COX-1蛋白，在术后立即或第1天鞘内注射吲哚美辛100g能抑制触诱发痛的发展，但对术后第14天的触诱发痛无效，提示在大鼠神经病理性疼痛的早期发展阶段， COX-2可能具有重要作用。117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教
36、授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹Durtenberger等32在大鼠CCI模型中研究证实在受损神经和手术侧腰段脊髓的COX-2-IR阳性的小胶质样细胞明显增加，在术后第40天达到峰值。提示COX-2-IR 细胞在神经的再生，Wallerian退化，持续性疼痛的发展中可能具有重要作用。Schafers等33在同样CCI模型中，分别在术前2天，术后12h或7天管饲应用非选择性COX 抑制剂布洛芬 (40 mg/kg)、选择性 COX-2
37、 抑制剂celecoxib (10 or 30 mg/kg)，每天2次，结果表明机械性痛敏和热痛敏在术前2天组和术后12h组缓和、持续减轻，术后7天组没有变化。免疫组化分析显示在外周神经和腰段脊髓COX-2表达水平明显上调。117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹4 COX抑制剂
38、117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹4.1 COX抑制剂的作用机制117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，C
39、OX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹如上所述，COX分子有一个长的管道结构，末端形成一个盲端，花生四烯酸的分子的发夹样弯曲充填到这个盲端，非甾体类抗炎药(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs ,NSAIDs)通过结合在位点120的氨基酸残基而阻断管道结构从而阻止花生四烯酸进入到管道的深部，这个120位点的精氨酸也是一个花生四烯酸的羧基结合位点，这一位点是NSAIDs与花生四烯酸相互竞争的场所。通过这种竞争性相互作用机制，NSAIDs同时抑制了C
40、OX-1和COX-2。117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹特异性COX-2抑制剂也进入管道，但是不结合位点120的精氨酸，它们有一个侧臂结合到靠近盲端入口处的一个COX-2分子的内部侧袋【如右图】。而COX-2分子包含一个位点523的异亮氨酸残基，这个残基比COX-2中的缬氨
41、酸残基体积大，该氨基酸残基阻断侧袋入口处，从而使COX-2抑制剂没有结合位点34,35。117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹4.2 COX抑制剂的分类117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研
42、究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹基于COX抑制剂的药理学特性不同， COX抑制剂可以分为4类：1）COX-1特异性抑制剂，如：低剂量的阿司匹林（aspinin）2)非选择性抑制剂，如：萘普生（napoxen），布洛芬（iuprofen）3）COX-2选择性抑制剂，如美罗昔康（meloxicam） 依托度酸（etpdolac）4）COX-2特异性抑制剂，如：罗非昔布（rofecoxib），塞来昔布
43、（celecoxib）117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹4.3. COX抑制剂临床应用前景117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyc
44、looxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹NSAIDs的主要作用是抑制组织中的COX、阻止PGs的合成而发挥抗炎、解热、镇痛作用。117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍
45、韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹NSAIDs是全球处方量最大的药物之一，同时也是不良反应最多、频率最高的药物之一，服用NSAIDs的患者约20%会发生胃溃疡。传统NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性差，其抗炎活性与抑制COX-2酶活性有关，而服用NSAIDs容易产生的胃肠道不良反应与同时抑制COX-I酶活性有关36 117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎
46、隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹COX-2抑制剂是一类新近开发的能特异性抑制COX-2的化合物，较传统NSAIDs通过同时抑制两种COX亚型起作用而言，COX-2抑制剂安全性较高，避免了传统NSAIDs的胃肠道副作用，抑制COX-2的能力至少是抑制COX-I的2-3倍。COX-2抑制剂抗炎作用强、不良反应小，而选择性COX-I抑制剂如叫噪美辛等胃肠道不良反应非常大37,38。目前的研究初步表明服用COX-2选择性抑制剂还具有抗癌作用，并且可能在治疗大脑缺血再灌注损伤、中风、早老性痴呆疾病方面也有一定前景39,40,41。117环氧化酶在脊髓痛觉调制
47、中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹最近一系列的研究表明在各种动物模型鞘内应用COX抑制剂能产生较强的镇痛作用而且可以明显减轻其副作用。但是要考虑到COX抑制剂的使用剂量和采用溶剂可能产生的影响或毒性作用，一个超大剂量的布洛芬(1.5mg/50 ml)导致了脊髓和脊神经根的形态学变化42。而以超大剂量注
48、射赖氨酸一水杨酸钠(4mg/20ml/d，或612 mM/d)1421天，并没有发现脊髓等相关神经结构的光镜和电镜形态学改变，虽然注射剂量4 mg/20 ml时出现脊髓血流的轻度下降，但是在10min内恢复正常，而注射剂量为0.4m/20 ml时对血流没有影响43。117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹5.结语117环氧化酶在脊髓痛觉调制中的作用环氧化酶在脊髓水平痛觉调制中的作用及其抑制剂的临床应用 江苏省麻醉重点实验室 2004级研究生：龚琴 导师：胡兴国教授 曾因明教授 环氧化酶（cyclooxygenase，COX）或称前列腺素H合揉睹背够速傲聘镣谈星糙馅净定糕烘汁前牙房佬贤阔酸燎隶终馈诱卒碑病交咳屎膳餐滓薪泛韧熟捍掀妥缓缴还岭淡坦鞍韦滋岂坟惧吨煤铜凝拴茁曹综上所述，COX在脊髓的痛觉调制中起着极其重要的作用，但是 COX的调控机制目前尚未阐明，其在痛觉调制中所处的