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1、禁 监 蛇 印 舌 舟 鸿 裙 威 忍 擦 糟 婪 托 双 悬 球 综 记 筑 砚 鄙 位 拖 磊 募 噎 瑶 糙 呵 漳 揭 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 将将CTDCTD进行到底进行到底 shyflyskyshyflysky药业公司药业公司 20112011年年7 7月月 初次学习，欢迎指正初次学习，欢迎指正 转载请注明出处转载请注明出处 桌 归 蝉 丸 闪 卒 最 是 啤 掀 晓 撤 宇 群 惰 啊 辆 羹 恼 惊 帘 涂 绍 迟 抒 踢 村 育 孩 痈 惶 求 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件
2、将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 序言序言 还记得许多年前的研发还记得许多年前的研发/ /那时的我还能收到鲜花那时的我还能收到鲜花/ /实验室不实验室不 先进也不大先进也不大/ /也没有上亿的重大专项在开发也没有上亿的重大专项在开发/ /可那时的我是可那时的我是 多么快乐多么快乐/ /虽然挣到口袋里的钱不多虽然挣到口袋里的钱不多/ /在路上在会上在人群在路上在会上在人群 中中/ /享受着那份难得的尊敬享受着那份难得的尊敬/ /然而有一天然而有一天/ /注册风暴来注册风暴来/ /收到收到 一打通知件一打通知件/ /美好时光已不再美好时光已不再/ /就是这一天就是这一天/ /研发
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4、D/我们不能不学习我们不能不学习/ /不能去现场不能去现场/ /只好借助网络的力只好借助网络的力 量量/ /尽管是异常新鲜的东西尽管是异常新鲜的东西/ /却是未来的趋势却是未来的趋势/ /因此应将附件因此应将附件 二彻底忘记二彻底忘记/ /将将CTDCTD进行到底！进行到底！ 引 蹦 晰 挚 壁 陕 嘉 窄 姆 揣 茄 此 炳 肉 翟 菜 鞠 脐 沽 趟 食 悍 猛 俗 虱 俞 汗 樟 邑 疥 焦 废 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 目录目录 1 1、名词解释名词解释 2 2、CTDCTD简介简介 3 3、CTDCTD式式
5、原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表 4 4、CTDCTD式式原料药原料药药学申报资料药学申报资料 5 5、CTDCTD式式制剂制剂主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表 6 6、CTDCTD式式制剂制剂药学申报资料药学申报资料 致谢致谢 挪 组 辕 影 霓 狼 后 种 迹 阿 誓 帆 频 暂 谤 雌 拌 司 民 恃 规 囤 乙 除 砷 驴 拱 寻 绑 光 构 蹲 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 一、名词解释一、名词解释 中试批中试批 在中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流 程、采用操作原理一致的生产设备,且批量
6、至 少为工业化生产规模的十分之一的条件下所 进行的放大研究批次 生产现场检查批生产现场检查批 在产品批准注册前,药监部门对企业在实际生 产线上进行实际生产的动态检查时的批次（ 接近商业批规模） 工艺验证批工艺验证批 为考察验证工艺的大生产重现性与可行性,在 生产线上所进行的工艺研究批次 注册批注册批 在申报注册前连续生产的三批样品（至少相 当于中试批） 商业批商业批 工业化规模生产的拟用于上市销售的批次 拧 啃 奋 程 拘 霄 钢 亥 爹 椎 藐 恶 杂 假 塞 稽 秦 拆 底 小 塔 咒 亏 帐 纱 平 瑚 抽 延 禽 酵 移 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 将 C T
7、D 进 行 到 底 p p t 课 件 一、名词解释一、名词解释 货架期标准货架期标准 产品在有效期内执行的质量标准 注册标准多为货架期标准 放行标准放行标准 药品出厂检验批准放行时使用的标准，相当于企业内控标准 一般而言，放行标准的要求严于货架期标准 关键质量特性（关键质量特性（CQACQA） 为保证预期的产品质量，一种理化、生物或者微生物学属性应维持在合理的 限度范围内，或呈现特定的分布，如含量、有关物质、固体制剂的溶出度、 吸入剂的空气动力学，肠外制剂的无菌，原料药的粒度分布、晶型等。 关键步骤（关键步骤（Critical StepCritical Step） 工艺过程中有重大影响的步骤
8、，比如原料药的精制、纯化，固体制剂的混合 、制粒等 关键工艺参数（关键工艺参数（Critical Process ParameterCritical Process Parameter，CPPCPP） 参数的改变影响到产品的关键质量属性，工艺过程中应当被严格监测或控制 ，进而保证生产出合格的产品，如温度、湿度、压力、搅拌速度等。 参数的变异影响到产品的 关键质量属性（CQA）。 窄 周 玫 赊 防 妇 她 峻 序 霹 驭 坊 捡 临 变 秀 寺 写 褥 蛋 炔 扑 照 儡 监 孕 债 后 这 捷 微 赏 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 将 C T D 进 行 到 底 p p
9、 t 课 件 一、名词解释一、名词解释 工艺验证（工艺验证（Process ValidationProcess Validation，PVPV） 系统论证药品的生产步骤、过程、设备、原材料、人员等因素 保证生产工艺能够达到预定的结果 保持药品生产的一致性和连续性所进行的研究过程 返工（返工（ReprocessReprocess） 工艺过程中对不符合质量标准/内控标准的中间体/终产物采用相同的 工艺进行的重复操作 适用于中间体/终产品 杂质谱（杂质谱（ Impurity Profile Impurity Profile ，Impurities ProfileImpurities Profile）
10、 存在于药品中的已知杂质及未知杂质分布情况的描述，包括工艺杂质 、降解杂质等 空白批记录空白批记录 企业在前期工艺研究的基础上,制定的各单元操作的生产用记录模版, 其中的具体数据栏目暂为空白,须根据实际操作结果进行填写 工艺验证中需要，记录中应有仪器设备、投料量等 男 瓤 樊 俊 兔 戒 面 芥 令 悸 芯 握 橱 忽 孪 抠 譬 杖 炸 怜 货 沃 姓 砍 截 氟 毯 食 挺 构 油 哦 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 二、二、 CTD CTD简介简介 CTD （Common Technical Document） 人用
11、药品注册技术要求国际协调会（ICH）的通用技术文件 2003年7月1日起首先在欧洲强制实行 目的规范注册申请，统一技术格式要求，减少不必要的浪费 CTD文件组成 CTD文件由五个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4 和5在各地区是统一的 模块1：行政信息和法规信息 模块2：CTD文件概述 模块3：质量部分 模块4：非临床研究报告 模块5：临床研究报告 轨 桔 们 哉 叠 盼 兴 漫 球 啄 例 踢 媒 百 桩 说 抵 秘 强 盏 箕 逗 口 张 藏 蔡 盟 追 尺 党 烤 讫 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 二、
12、二、 CTD CTD简介简介 国产CTD 现状 意义 提高审评效率 提升研发水平 刺激国产制剂登陆欧美市场 国食药监注2010387号 以仿制药（化3亦可视为仿制）为试点，以药学资料为抓手 化3化6报产资料药学部分，按CTD格式申报，同时提交 eCTD 其他类别及申报临床资料暂不作要求，但绝不反对 相当于模块2中的质量综述（QOS）+模块3质量模块 单独按序审评，逐步埋葬附件二格式 皱 镀 绪 厦 井 馋 懦 鸵 脓 企 际 踊 伶 梭 殉 混 居 权 俐 可 巷 亲 哥 视 间 挽 赞 找 因 支 棍 疟 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 将 C T D 进 行 到 底 p
13、 p t 课 件 三、三、 CTDCTD式（式（Drug SubstanceDrug Substance，S S ） 原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表 2.3.S.1 2.3.S.1 基本信息（基本信息（以一类新药以一类新药头孢和稀泥头孢和稀泥为例，下同为例，下同） 2.3.S.1.1 2.3.S.1.1 药品名称药品名称 中文通用名：头孢和稀泥中文通用名：头孢和稀泥 英文通用名：英文通用名：CefohociniCefohocini 化学名化学名：(6R,7R)-7-(R)-(6R,7R)-7-(R)-羟基对甲苯乙酰胺羟基对甲苯乙酰胺-8-8-氧代氧代-3-1-3-1- 磺酸甲
14、基磺酸甲基-1H-1H-四唑四唑-5-5-基基 硫代硫代 甲基甲基-5-5-硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂双环 4.2.04.2.0辛辛-2-2-烯烯-2-2-羧酸羧酸 2.3.S.1.2 2.3.S.1.2 结构结构 结构式：结构式： 分子式：分子式：C C1919HH2020 N N6 6 OO 8 8S S3 3 分子量：分子量：556.13556.13 伎 礁 煮 篮 砧 辞 兴 霍 聚 徘 吹 提 欠 镊 风 旋 敛 枝 衡 脸 逢 沛 阶 淋 糠 验 席 营 绒 抒 就 潮 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 三、
15、三、 CTDCTD式（式（Drug SubstanceDrug Substance，S S ） 原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表 2.3.S.1.3 2.3.S.1.3 理化性质理化性质 本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦 本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中几乎本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中几乎 不溶不溶 熔点为熔点为134139134139（分解）（分解） 比旋度为比旋度为 + +38.5-43.5(10%38.5-43.5(10%水溶液水溶液) ) - 沸点/溶液pH/分配系数/解离系数/用于制剂生产的物
16、理形态（如多 晶型、溶剂化物或水合物）/生物学活性，如有必要，也应列出 液 拧 沁 从 谁 惩 医 赤 钞 偏 峦 愉 权 褂 本 蛤 计 跳 篙 蛰 瘸 搓 铺 试 霞 专 厩 唐 匡 垦 霖 拿 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 三、三、 CTDCTD式（式（Drug SubstanceDrug Substance，S S ） 原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表 2.3.S.2 2.3.S.2 生产信息生产信息 2.3.S.2.1 2.3.S.2.1 生产商生产商 生产商名称：生产商名称：shyflysky
17、shyflysky药业有限公司药业有限公司 地址：东东市东东镇经济开发区地址：东东市东东镇经济开发区 生产地址：东东市东东镇经济开发区生产地址：东东市东东镇经济开发区 - 生产商信息应与生产许可证、药品生产商信息应与生产许可证、药品GMPGMP证书等证明性文件证书等证明性文件 载明的信息一致载明的信息一致 盏 短 钱 檬 拂 暮 将 动 类 玩 将 孽 司 泼 股 涪 绥 牙 徊 州 性 由 邮 惫 烁 磋 谚 鳖 毯 匣 谦 烽 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 三、三、 CTDCTD式（式（Drug SubstanceD
18、rug Substance，S S ） 原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表 2.3.S.2.2 2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制 （1 1）工艺流程图：参见申报资料）工艺流程图：参见申报资料3.2.S.2.23.2.S.2.2（Page XXPage XX） （2 2）工艺描述：）工艺描述： 以以I I和和IIII为起始原料，为起始原料，A A为催化剂，低温（为催化剂，低温（ 0 0左右）条件下，在乙腈左右）条件下，在乙腈 中进行取代反应得中进行取代反应得IIIIII，将，将IIIIII溶于碳酸氢钠溶液中，缓慢加入溶于碳酸氢钠溶液中，缓慢加入IVIV，酰，
19、酰 化反应化反应8h8h，得，得V V，用盐酸调节，用盐酸调节pHpH至至5.55.5，加入丙酮析晶即得目标产物，加入丙酮析晶即得目标产物 头孢和稀泥头孢和稀泥粗品，所得粗品用水溶解，加丙酮重结晶即得粗品，所得粗品用水溶解，加丙酮重结晶即得头孢和稀泥头孢和稀泥 精制品。精制品。 详细内容参见申报资料详细内容参见申报资料3.2.S.2.23.2.S.2.2（Page XXPage XX） （3 3）生产设备：参见申报资料）生产设备：参见申报资料3.2.S.2.23.2.S.2.2（Page XXPage XX） （4 4）大生产的拟定批量：）大生产的拟定批量：10kg50kg/10kg50kg/
20、批批 滔 琴 喉 叶 酞 针 俯 追 杭 塔 剿 辐 蹋 散 类 扁 粳 推 宜 醉 矿 辨 逊 芹 阂 敖 脸 粮 嫁 曳 佛 啸 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 三、三、 CTDCTD式（式（Drug SubstanceDrug Substance，S S ） 原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表 2.3.S.2.3 2.3.S.2.3 物料控制物料控制 生产用物料控制信息见表生产用物料控制信息见表2-12-1，详细内容参见申报资料。，详细内容参见申报资料。 3.2.S.2.33.2.S.2.3（page
21、66page 66） 表表2-1 2-1 物料控制信息表物料控制信息表 品名类别来源质量标准 I起始物料东东市宇宙化工厂企业标准 II起始物料东东市宇宙化工厂企业标准 IV反应试剂东东市宇宙化工厂企业标准 A催化剂东东市宇宙化工厂企业标准 碳酸氢钠反应试剂西西市化学试剂厂工业用标准 盐酸反应试剂西西市化学试剂厂工业用标准 乙腈溶剂西西市化学试剂厂工业用标准 丙酮溶剂西西市化学试剂厂工业用标准 捕 联 举 款 豁 人 朗 澄 立 腕 淑 函 送 炒 畦 嗽 猖 粟 舷 亨 挡 摆 渠 洋 婆 斜 躇 窘 只 吏 牟 挂 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 将 C T D 进 行
22、到 底 p p t 课 件 三、三、 CTDCTD式（式（Drug SubstanceDrug Substance，S S ） 原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表 2.3.S.2.4 2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制 关键步骤及其工艺参数控制范围见表关键步骤及其工艺参数控制范围见表2-22-2 表表2-2 2-2 物料控制信息表物料控制信息表 关键步骤确定依据参见申报资料关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.63.2.S.2.6（Page XXPage XX）。）。 中间体的质量控制参见申报资料中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.43
23、.2.S.2.4（Page XXPage XX） 。 关键步骤工艺参数控制范围 取代反应温度-4+4 ，搅拌3050rpm，反应时间 45h 酰化反应温度1525 ，搅拌3050rpm，反应时间 79h 精制过程温度2030 ，搅拌3050rpm，加料速率50ml/min 郸 可 挝 锁 围 臀 洼 漆 沙 刹 中 卢 饶 尚 趁 耳 瘴 靡 乔 胆 梭 溃 肤 凭 替 嚎 纽 擒 群 心 驯 遗 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 三、三、 CTDCTD式（式（Drug SubstanceDrug Substance，S S
24、 ） 原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表 2.3.S.2.5 2.3.S.2.5 工艺验证和评价工艺验证和评价 工艺验证方案（工艺验证方案（编号：编号：SHPVXXXXSHPVXXXX，版本号：，版本号：SHPXXXXSHPXXXX）和验证）和验证 报告（报告（编号：编号：SHVRXXXXSHVRXXXX，版本号：，版本号：SHRXXXXSHRXXXX）参见申报资料）参见申报资料 3.2.S.2.53.2.S.2.5（Page XXPage XX）。）。 - 值得注意的是，尽管非无菌原料药在该项下有两种选择，但在此强烈建议值得注意的是，尽管非无菌原料药在该项下有两种选择，但在此强
25、烈建议 向无菌原料药看齐向无菌原料药看齐，向无菌原料药学习，向无菌原料药学习 貌似在重庆会上，专家也表达了类似的意思貌似在重庆会上，专家也表达了类似的意思 躁 乒 顶 车 仓 莽 橙 藻 欣 狭 达 荔 责 钥 如 寡 保 慈 浇 颠 嗓 裹 菩 挪 鲸 菩 啃 户 距 究 佃 瓤 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 三、三、 CTDCTD式（式（Drug SubstanceDrug Substance，S S ） 原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表 2.3.S.2.6 2.3.S.2.6 生产工艺的开发生产工艺
26、的开发 （a a）工艺路线的选择依据）工艺路线的选择依据 头孢和稀泥是全新的化合物，专利头孢和稀泥是全新的化合物，专利CN201166666.6CN201166666.6给出了一种合成方给出了一种合成方 法即以化合物法即以化合物I I和和IIII为起始原料，经取代、酰化等三步反应可实现头为起始原料，经取代、酰化等三步反应可实现头 孢和稀泥的合成。我公司正是该专利的申请人，所选择的工艺路线孢和稀泥的合成。我公司正是该专利的申请人，所选择的工艺路线 也正是专利中公开的路线。也正是专利中公开的路线。 （b b）开发过程中生产工艺的主要变化）开发过程中生产工艺的主要变化 工艺开发过程中，小试批规模约工
27、艺开发过程中，小试批规模约500g500g，反应主要在，反应主要在20L20L的圆底烧瓶中的圆底烧瓶中 进行；中试批规模约进行；中试批规模约5kg5kg，主要设备为，主要设备为500L500L的反应釜；工艺验证批规的反应釜；工艺验证批规 模约模约10kg10kg，主要设备为，主要设备为1000L1000L的反应釜。在工艺放大过程中，除搅拌的反应釜。在工艺放大过程中，除搅拌 速度外，其他工艺参数无大的变化，工艺路线没有改变。速度外，其他工艺参数无大的变化，工艺路线没有改变。 详细信息参见申报资料详细信息参见申报资料3.2.S.2.6 3.2.S.2.6 （Page XXPage XX）。）。 近
28、 宝 夹 啃 翻 帅 撬 黄 诲 忠 峰 笛 庭 厕 疹 朋 厉 少 挛 羽 帅 几 写 明 葵 逼 烯 顿 岩 几 伶 泼 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 三、三、 CTDCTD式（式（Drug SubstanceDrug Substance，S S） 原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表 2.3.S.2.6 2.3.S.2.6 生产工艺的开发生产工艺的开发 （c c）工艺研究数据汇总表见表工艺研究数据汇总表见表2-32-3。 表表2-3 2-3 工艺研究数据汇总表工艺研究数据汇总表 批号试制日期批量收率试制
29、目的/ 样品用途 样品质量 含量有关物质性状 10030120100301482g64.8%优化工艺、初步质量研究 、 97.9%0.80 %白色结晶性粉末 10030220100304476g63.1%优化工艺、初步质量研究97.7%0.70%白色结晶性粉末 10030320100307495g65.9%优化工艺、初步质量研究97.5%0.80%白色结晶性粉末 100401201004085.0kg67.1%质量研究、影响因素试验 、加速/长期试验 97.6%0.80%白色结晶性粉末 100402201004115.1kg68.5%质量研究、加速/长期试 验 97.2%0.80%白色结晶性粉
30、末 100403201004145.1kg67.9%质量研究、加速/长期试 验 98.4%0.70%白色结晶性粉末 1010012010100810.3kg68.4%工艺验证 、注册申报97.3%0.70%白色结晶性粉末 1010022010101110.4kg69.2%工艺验证 、注册申报98.2%0.70%白色结晶性粉末 1010032010101410.2kg68.1%工艺验证 、注册申报98.6%0.80%白色结晶性粉末 软 蛇 锈 枕 椰 勋 吏 逃 飘 糊 檄 晨 危 矽 粉 岿 您 绳 祈 瘁 钡 七 氦 氟 虚 司 轮 仆 途 雨 轧 啥 将 C T D 进 行 到 底 p p
31、 t 课 件 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 三、三、 CTDCTD式（式（Drug SubstanceDrug Substance，S S） 原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表 2.3.S.3 2.3.S.3 特性鉴定特性鉴定 2.3.S.3.1 2.3.S.3.1 结构和理化性质结构和理化性质 （1 1）结构确证）结构确证 元素分析结果表明，本品的元素分析结果表明，本品的C C、H H、O O、N N、S S的含量实测值与计算值相差小于的含量实测值与计算值相差小于0.3%0.3%； IRIR结果表明，本品含有羧酸、结果表明，本品含有羧酸、-内酰胺、仲酰胺、
32、甲基、亚甲基、羟基等结构；内酰胺、仲酰胺、甲基、亚甲基、羟基等结构；UVUV结结 果表明，本品在果表明，本品在270nm270nm的波长处有最大吸收；的波长处有最大吸收；NMRNMR结果表明，本品的结果表明，本品的NMRNMR数据与头孢数据与头孢 和稀泥结构一致；和稀泥结构一致；MSMS结果表明，本品的分子量应为结果表明，本品的分子量应为556556；X-X-射线衍射结果表明，本品射线衍射结果表明，本品 为结晶性化合物；为结晶性化合物；DSCDSC结果表明，本品在结果表明，本品在135135熔融分解。熔融分解。 详细信息参见申报资料详细信息参见申报资料3.2.S.3.1 3.2.S.3.1 （
33、Page XXPage XX）。）。 结构确证用样品的精制：将头孢和稀泥结构确证用样品的精制：将头孢和稀泥5.1g5.1g溶于溶于50ml50ml的水中，搅拌（的水中，搅拌（180rpm180rpm）使溶解）使溶解 ，将体系温度降至，将体系温度降至55，缓慢滴加丙酮，缓慢滴加丙酮100ml100ml，1h1h内滴毕，继续搅拌养晶内滴毕，继续搅拌养晶30min30min，过滤，过滤 干燥得精制品干燥得精制品4.0g4.0g（ HPLC HPLC纯度纯度99.8%99.8%）。）。 （2 2）理化性质）理化性质 详细信息参见申报资料详细信息参见申报资料3.2.S.3.1 3.2.S.3.1 （ P
34、age XX Page XX ）。）。 汪 撬 广 昼 弊 肿 侨 插 杨 雌 诈 鸣 勘 焊 钥 韦 强 彰 羚 太 续 霍 叁 泳 拱 摘 臃 惠 擂 拨 铃 雁 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 三、三、 CTDCTD式（式（Drug SubstanceDrug Substance，S S） 原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表 2.3.S.3.2 2.3.S.3.2 杂质杂质 杂质情况分析见表杂质情况分析见表2-42-4。 表表2-4 2-4 杂质情况分析杂质情况分析 详细信息参见申报资料详细信息参见申报
35、资料3.2.S.3.23.2.S.3.2（ Page XX Page XX ）。）。 杂质名称杂质结 构杂质来源 a工艺杂质 ，源于起始原料 b工艺杂质 ，源于起始原料 V中间产物 乙腈CH3CN残留溶剂 丙酮CH3COCH3残留溶剂 重金属 无机杂质 婿 案 免 哗 础 恰 胸 寂 机 卒 窟 独 苯 株 宿 狮 持 层 宗 言 玉 最 珊 杨 洁 舷 通 蒋 瓦 覆 托 朗 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 三、三、 CTDCTD式（式（Drug SubstanceDrug Substance，S S） 原料药原料药主要
36、研究信息汇总表主要研究信息汇总表 2.3.S.4 2.3.S.4 原料药的控制原料药的控制 2.3.S.4.1 2.3.S.4.1 质量标准质量标准 表表2-5 2-5 头孢和稀泥质量标准头孢和稀泥质量标准 详细信息参见申报资料详细信息参见申报资料3.2.S.3.23.2.S.3.2（ Page XX Page XX ） 检查项 目方法放行标准限度货架期标准限度 外观观察法白色结晶性粉末白色结晶性粉末 比旋度CP方法+ +38.5-43.538.5-43.5+ +38.5-43.538.5-43.5 溶液的颜色与澄清度CP方法澄清无色澄清无色，如显浑浊 ，与1号浊度标准液比不得更浓 溶液的pH
37、CP方法4.06.04.06.0 鉴别HPLC与对照品主峰保留时间 一致与对照品主峰保留时间 一致 有关物质HPLC1.0%1.5% 水分CP方法0.5%1.0% 重金属CP方法20ppm20ppm 可见异物CP方法应符合规定应符合规定 不溶性微粒CP方法3000个/g（10um); 300个/g（25um)6000个/g（10um); 600个/g（25um) 细菌内毒素CP方法0.10EU/mg10um); 300个/g（25um)6000个/g（10um); 600个/g（25um) 细菌内毒素CP方法（3.2.S.4.2项下k）0.10EU/mg10um); 300个/g（25um)6
38、000个/g（10um); 600个/g（25um) 细菌内毒素CP方法0.10EU/mg10um); 300个/g（25um)6000个/g（10um); 600个/g（25um) 细菌内毒素CP方法（3.2.P.5.2项下i）0.10EU/mg0.10EU/mg 无菌CP方法（3.2.P.5.2项下j）应符合规定应符合规定 装量差异CP方法（3.2.P.5.2项下k） 5% 10% 含量HPLC （3.2.P.5.2项下l）95.0%（无水物计），标示量的 95%105%（平均装量计） HPLC法， 93.0%（无水物计），标示量的 90%110%（平均装量计） 泰 儿 漠 跃 愿 无 讯
39、 咋 王 砌 哪 疲 团 俘 弦 祭 烷 撮 寅 拓 追 弘 丙 躁 告 擎 仅 峡 努 番 狰 拍 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 六、六、 CTDCTD式（式（Drug ProductDrug Product，P P） 制剂制剂药学申报资料药学申报资料 3.2.P.5.2 3.2.P.5.2 分析方法分析方法 （a a）用目测观察的方法，检查本品的外观性状；）用目测观察的方法，检查本品的外观性状； （b b）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主
40、峰的保留时间应与对照品溶液 主峰的保留时间一致；主峰的保留时间一致； （c c）依照中国药典）依照中国药典20102010年版二部附录年版二部附录IX BIX B和和IX AIX A，分别对本品的溶液进行澄清度和，分别对本品的溶液进行澄清度和 颜色的检查；颜色的检查； （d d）依照中国药典）依照中国药典20102010年版二部附录年版二部附录VI HVI H，测定本品的，测定本品的pHpH； （e e）依照高效液相色谱法（中国药典）依照高效液相色谱法（中国药典20102010年版二部附录年版二部附录V DV D）测定本品中的有关物）测定本品中的有关物 质，方法的探索研究、最终的色谱条件与系统
41、适用性及测定法略；质，方法的探索研究、最终的色谱条件与系统适用性及测定法略； （f f）依照中国药典）依照中国药典20102010年版二部附录年版二部附录VIII MVIII M第一法，测定本品中的水分；第一法，测定本品中的水分； （g g）依照中国药典）依照中国药典20102010年版二部附录年版二部附录IX HIX H，测定本品中的可见异物；，测定本品中的可见异物； （h h）依照中国药典）依照中国药典20102010年版二部附录年版二部附录IX CIX C，测定本品中的不溶性微粒；，测定本品中的不溶性微粒； （i i）依照中国药典）依照中国药典20102010年版二部附录年版二部附录XI
42、 EXI E，进行内毒素检查；，进行内毒素检查； （j j）依照中国药典）依照中国药典20102010年版二部附录年版二部附录XI HXI H，进行无菌检查；，进行无菌检查； （k k）依照中国药典）依照中国药典20102010年版二部附录年版二部附录I BI B，进行装量差异检查；，进行装量差异检查； （l l）依照依照高效液相色谱法（中国药典）依照依照高效液相色谱法（中国药典20102010年版二部附录年版二部附录V DV D）测定本品的含量，）测定本品的含量， 方法的探索研究、最终的色谱条件与系统适用性及测定法略。方法的探索研究、最终的色谱条件与系统适用性及测定法略。 匀 鸳 窗 逢 饵
43、 愿 磋 祖 萌 危 兆 帮 阻 圭 污 搔 挑 亿 诧 衰 旗 锹 紫 搁 等 梢 缎 亮 困 步 帐 庇 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 六、六、 CTDCTD式（式（Drug ProductDrug Product，P P） 制剂制剂药学申报资料药学申报资料 3.2.P.5.3 3.2.P.5.3 分析方法的验证分析方法的验证 有关物质检查及含量测定的方法学验证结果分别见表有关物质检查及含量测定的方法学验证结果分别见表3-103-10和和3-113-11。 表表3-10 3-10 有关物质检查方法学验证结果有关物质检
44、查方法学验证结果 表表3-11 3-11 含量测定方法学验证结果含量测定方法学验证结果 方法学验证数据略，图谱见附件方法学验证数据略，图谱见附件3-33-3（Page XXPage XX）。）。 项目验证结 果 专属性专属性试验结 果证实 ，用强光照射、高温、高湿、强酸强碱水解、双氧水氧化的 方法进行加速破坏，所采用的检测 方法能保证各条件下的降解产物与主成分很好 的分离 检测 限2ng（头孢 和稀泥，S/N3） 项目验证结 果 线性和范围线性方程A=-708+24654C，相关系数R=0.9995，范围：50250ug/mL 溶液稳定性供试品溶液在室温条件下放置8h，相对稳 定 耐受性色谱柱
45、型号不同、柱温、流动相组成、流速等有小的变动 ，测定方法依然有效 今 诺 幽 梯 弯 卢 宗 烟 翘 壤 转 哟 烈 俘 蚊 船 膝 杯 座 隅 塔 鲜 本 疥 纲 烫 锈 诺 挚 蚊 锋 用 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 六、六、 CTDCTD式（式（Drug ProductDrug Product，P P） 制剂制剂药学申报资料药学申报资料 3.2.P.5.4 3.2.P.5.4 批检验报告批检验报告 三批样品（三批样品（101101101101、101102101102、101103101103）的检验报告见附件）
46、的检验报告见附件3-43-4（Page XXPage XX） 。 3.2.P.5.5 3.2.P.5.5 杂质分析杂质分析 本品中的杂质主要来源于原料药，杂质情况分析见表本品中的杂质主要来源于原料药，杂质情况分析见表3-123-12。 表表3-12 3-12 杂质情况分析杂质情况分析 杂质名称杂质结 构杂质来源杂质控制限 度 是否定入质量标准 a原料药悬而未决 b原料药悬而未决 V原料药悬而未决 嚷 菌 茹 秘 求 绳 妓 翻 啡 伟 兽 绩 庙 愤 秆 弃 慈 燕 制 堆 惮 御 痹 孕 递 烽 揍 贴 埠 蚂 澎 晶 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 将 C T D 进 行 到 底 p p t 课 件 六、六、 CTDCTD式（式（Drug ProductDrug Product，P P） 制剂制剂药学申报资料药学申报资料 3.2.P.5.6 3.2.P.5.6 质量标准制定依据质量标准制定依据 标准中的检验项目主要依据药典标准中的检验项目主要依据药典20102010年版二部附录、参考药典同类年版二部附录、参考药典同类 品种并结合本品的性质而定。品种并结合本品的性质而定。 【性状】【性状】 性状性状 实测本品三批（批号实测本品三批（批号100501100501、100502100502和和10