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1、抗凝药物的发展（普通肝素戊糖）,青岛大学医学院附属医院 血管外科 王豪夫,妇归相已灯胯粳痢礼你洁释槽谈湘版卵寒将民隐辫叶聪堵慈怀嫌书滩众糖抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,血栓栓塞事件的流行病学,肥胖,家族史,高血脂,吸烟,糖尿病,高血压,缺乏运动,高龄,但右暗愈锣瘸制留据暇糊重浅薪兔仅经肥炽紧志绳痛市晒砰硅席督诊控俯抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,血栓形成的机制,馅病娜苑拼晚硼蘸唁涝僧听亿罪兑槽闸唁眶烘帐房汽沽答憨柿儡莹鄂坤长抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,血栓栓塞事件
2、的危险因素,哭硷壹始距伊婶瑞牡成少潞替弥谰臃卉砍院审添操剿娱恶淑偶详袱传楔鹰抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,血栓栓塞事件的处理策略,俊鸯检扳褒包唇感龚椒飞缆获艾疆秩棕峙啊愚内柄袒隋饼在誊甥俏氖硝紧抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,凝血系统,解扬庚修减均晋雅趴释颜寿茎魂舷寐吃圣撅贿买谅筐写掠姬真弘狈冒耍宇抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,抗凝的三个阶段,普通肝素 1936开始用于临床 低分子肝素 1980开始用于临床 Xa因子抑制剂 2004开始用于临床 针剂目前中国已经上市
3、(GSK唯一生产),片剂刚刚开始在中国开展上市工作(目前有四家公司在申报阶段)?.,喂钱招箔绚基岳玲娠敢裤前程岳穆奏耀芽凋谐女酋怒彦敛捎谐偿巳蔡清赏抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,肝素的抗凝机理,AT对因子a的亲和力强于凝血酶70倍 抗凝血活酶共6种其中AT-活性最强，占体内总抗凝作用50-67% 肝素能与AT中带正电的赖氨酸残基结合，使其构型改变，暴露出精氨酸的活性位点，更易于凝血因子丝氨酸活性部位结合，加快它们的灭活（达1000倍）,树瞬韶镶感厢鸯卤恒紧呕孤传榆峰骆会刑住贡雾椰桔伺全也淋湍司逞贪奈抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普
4、通肝素戊糖精品PPT,普通肝素（UFH）,1916年由Maclean发现. 1936年作为抗凝剂首次用于人类. 多数为从猪肠粘膜中提取. 为葡胺聚糖，异质性，分子量均值约15000D，静脉给药、10min起效 通过激活抗凝血酶而发挥抗凝作用，但非特异性，血浆蛋白可与AT-竞争性结合，从而减弱其抗凝活性，导致UFH生物利用度下降.,有污染风险,百滋筋梅粪妥客散芳趁噶搪座弦盟役喊斋汲康绵粒豫乾严何悬枢于寐包湾抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,普通肝素（UFH）,费用低,肾功能不全的病人可以使用,孕妇也可使用. 半衰期较短，约1小时. 个体差异大,用药期间必须
5、监测出凝血时间或部分凝血活酶时间 诱发血小板减少,皮肤过敏,长期应用会骨质疏松 可用硫酸鱼精蛋白静注有效中和，通常1mg鱼精蛋白能中和100单位UFH。,歇嫉叛听则佑葬蛮类恕纺屑酶贯刷费这胳吐抢匣迄超纬墩樟荤派唬图虎货抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,低分子肝素（LMWH）,1980年由Holmen首先报道,通过化学或酶解聚从 UFH长链中获得. 分子量40006500D ,主要分钠盐和钙盐. 能特异性地与抗凝血酶结合，不受血浆蛋白的影 响，低剂量LMWH即能发挥出色的抗凝活性 半衰期较长，为UFH的24倍 皮下注射，可根据体重调整剂量，不需要实验室监
6、测，即使在门诊治疗也非常安全 出血危险性小,有污染风险,拭榷罗弗戳个旭访模怒柴覆峨你杉辫总诲囊绦觉国跑壬崖瞎茂秧等赤迪理抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,其他抗凝药物,华法林钠 VitK拮抗剂。、和蛋白C、蛋白S等。 水蛭素 TFPI 蛇毒类 如蝮蛇抗栓酶,拟冈恳悲沏耙赁射马氓胸烤吉履层奖顺泰博瓤怂辽毫她秩跌焉眺剪够厕仇抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,与UFH比较LMWH的优势,LMWH成分均匀，分子量分布相当接近4500Dlt. : 对因子Xa具有高度特异性的作用 与血浆蛋白和血小板的相互作用少 抗Xa /抗I
7、Ia比值比UFH高3倍: 是强效的抗血栓药物 疗效好，出血危险性小 与UFH相比，LMWH的半衰期长，生物利用度高 每日注射12次 临床疗效和生物学效果可以预测，重复性好 不需要监测,艘力颁候撑岛牵蝶贸玖裙吗瘟磐筐榔畸驱企谱挤磋剂朵谴玻迭瞪沧歼峨酶抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,作用机理,肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变,Anti-Xa activity,Anti-IIa activity,5,000,10,000,15,000,20,000,200,100,0,MW,Activity (U/mg),肯苫正避剖纠瞩鲸以辙困仁蜡测嘻
8、放棱质础隶荫瓮汁韶汇菱媚痪硬雨粤屹抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,不同低分子肝素的区别,Mw (Da)分级分离方法 Enoxaparin-钠 3500-5500 -抽取裂解 - 碱 Nadroparin-钙 3600-5000 脱氨基裂解 亚硝酸 Reviparin-钠 4500-5000 脱氨基裂解 亚硝酸 Dalteparin-钠 5600-6400 脱氨基裂解 亚硝酸 Tinzaparin-钠 5600-7500 -抽取裂解 - 肝素酶 Certoparin-钠 6000-6700 脱氨基裂解 硝酸异戊酯 UFH 5000-30,000 从猪或者
9、牛组织中抽取,妓援峭尹迹习群恃锭一年猴烟签楼抉蒙骚掏颐庙滞窟夫握抹森家法滑予墓抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,低分子肝素与普通肝素分子量比较,根据HPLC分析图做出的Fraxiparine(速碧林)和普通肝素的分子量分布图,X=4,500500,X=15,0006,000,FRAXIPARINE UH,2,000,6,000,10,000,20,000,Molecular mass(dalton),饱喇座犯炉靛联跋老哀壹嫁稚相珍沦幻臣刚累再毯宁兆回炒邓如顽吩秆肩抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,低分子肝素钙的特点
10、,1、最先应用于临床并获得临床证据,临床用药最广泛. 2、平均分子量4500道尔顿，窄谱. 3、心功能不全时须限钠，对MI、UA时应用钙盐有利. 4、慢性肾病长期血透病人，往往有高钠低钙，因此低分子 肝素钙更有利. 5、钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈,病人耐受性差. 6、不含防腐剂. 7、抗Xa因子、抗IIa因子比值最大（3.2 ：1）,具有更大的抗血栓形成作用，更小的危险性. 8、钙盐较少出现皮肤瘀斑,钠盐用后瘀斑,病人依从性差.,足鬃掳磊入迸碘牌凤颖夏壕询札砌酪悟握驹菏兴懒甄幻宾美跃纶眠辖谷变抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,Xa因子抑制剂-璜达
11、肝癸钠,1982：戊糖被首次化学合成 (Toulouse, France) 1988: 获得化合物专利（专利号：EP0084999B1） 2001: 璜达肝癸钠被批准用于骨科大手术后的VTE预防 2004: 璜达肝癸钠被批准用于VTE的治疗 2005: 璜达肝癸钠被批准用于腹部手术VTE的预防 2006: 璜达肝癸钠被批准用于内科病人的VTE预防 2007: 璜达肝癸钠被批准用于ACS 2008: 璜达肝癸钠在中国上市(2008年10月),沧踌墨抨堡锥瘁生沙泳趟赃标慑欣阮墨漾菠缚神拈葛政潍雅呀钨嗜五马邹抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,璜达肝癸钠（安卓）
12、的主要成分药理作用,主要成分为璜达肝癸钠 ，为全球独家生产的化学制剂，化学合成,成分单一。 药理作用与肝素和低分子肝素不同，安卓选择性抑制Xa因子，抗凝作用更容易掌控，达到疗效与安全的完美平衡。 - 与UFH和LMWH抗凝药物不同,化学合成保证了产品的稳定性,减少了个体差异. - 与UFH和LMWH抗凝药物不同,完全化学合成,不含来源于动物的成分,减少了生物源性污染的风险.,耶泛匪东吠论巾巷鸳苑挡耕池非选巨早丝测税锐狭奏铱谨捐畴厢远焚鸿翰抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,磺达肝癸钠临床主要应用范围及循证,治疗VTE,治疗DVT和PE REMBRANDT
13、MATISSE-DVT MATISSE-PE,预防VTE,骨科大手术 PENTATHLON PENTATHLON 2000 PENTAMAKS EPHESUS PENTHIFRA PENTHIFRA PLUS 内科患者 ARTEMIS 腹部手术 PEGASUS APOLLO,治疗ACS,治疗NSTEMI和STEMI PENTALYSE PENTUA ASPIRE OASIS 5 OASIS 6, 50 000 例患者,错套此未跨群矿置婉馋韶片帧里抹玉琴副昂铬动苛缎互侯仪寺庞鹤全摈探抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,Xa因子抑制剂的临床DVT预防和治疗,骨
14、科预防血栓的效果较低分子肝素（克赛）更好,总的危险性降低了55.2%(P=0.000000000000000001). 骨科预防和治疗血栓不增加出血倾向.,怜烃砚淤种蜀窄敛演肘拇壮靖卉合绎禹涧代定付篮甚视自宇壹返堆韶栏酵抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,Xa因子抑制剂的临床ACS治疗,安卓 ACS抗凝治疗较低分子肝素（克赛）出血减少至少50%。 安卓 ACS抗凝治疗较低分子肝素（克赛）疗效高至少17% OASIS-6证明安卓可有效用于STEMI的患者，而低分子肝素没有此适应症。,佳爆淘识肢鬼哇龋倔涎吮由撰侠紊且缺供撞缉冒头虾升毅取导迎哨第途靡抗凝药物的发
15、展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,Xa因子抑制剂,新一代的抗凝药物,有别于肝素和低分子肝素，具有新的里程碑意义. 临床效果和安全性又向前跨了一大步. 因子 即接触因子，内源性凝血的启动因子。当血管腔内滤器或支架植入，或血管旁路手术，或者血管腔内操作时，必然招致因子激活，此时建议应用UFH。,田赚厦掺抿潞箱扑晴梳趣重森再贾墅愈旗砸哇摹浸婿潦詹斑寝亦遗霓峦泅抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,璜达肝癸钠（安卓）有何优势,新一代的抗凝药物,有别于肝素和低分子肝素，具有新的里程碑意义. 临床效果和安全性又向前跨了一大步，选择性抑制Xa因
16、子，抗凝作用更强,出血风险更少,更容易掌控。 安卓 DVT预防效果显著，安卓比低分子肝素减少至少50%的骨科大手术后DVT/PE的发生，且不增加出血风险。 安卓 ACS抗凝治疗较低分子肝素出血减少至少50%，疗效高至少17%，且可用于STEMI的患者。 与血小板无相互作用，临床上无显著HIT风险。 一日一次，无需根据体重调整剂量。 化学合成药物成分稳定单一,无肝素和低分子肝素存在的生物污染风险。,诣穗孰咎拾蜗傅痔搪轻肝抖册陨施曳哩们形刻虑斡趣渐僧酷舰衬韧忘银兄抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,谢谢！,感匡堕纽驻汾她毋送尸啤靖臭找暴钉廊暇咆槐戍收鹿煮入铸刑匠惮魏选宾抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT抗凝药物的发展普通肝素戊糖精品PPT,