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1、第十三章,生物碱及苷类,挤誉洁换咽嫁董劣懈吧孕啡点络刷酬远销札排泥鸿猎磁闲竹娘阻餐役吩秋第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,内容提要,本章介绍了生物碱中的托品衍生物、苯烃胺衍生物、喹啉衍生物、异喹啉衍生物、黄嘌呤衍生物和苷类中的蒽苷类、黄酮苷类、强心苷类药物。重点讲述了药物的分类、典型药物的结构、理化性质和盐酸哌替啶的合成及镇痛药物的构效关系。,居网较阮腾远股渍权植捕骇哈铀戴符成栗胁被赢掉蚤欺煤矮乔犀亨寺券屉第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,第一节 托品衍生物,M胆碱受体阻断剂属于抗胆碱药物，该类药物阻断神经节后胆碱能神经支配的胆碱受体，可逆性的竞争拮抗乙酰胆碱的作用，主要药理作
2、用表现为松弛内脏平滑肌，抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌，散瞳等。临床用于治疗平滑肌痉挛而致的内脏绞痛，消化性溃疡和散瞳检查眼底及验光。故又称解痉药。M胆碱受体阻断剂按来源和结构可分为莨菪生物碱和合成药物。,聋淀暴先贬祸衬短梁嘴莹距苫森冕随谅蔓社桥觅初打濒亩岳佛恿峭舵罗樟第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,一、莨菪生物碱,从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等分离提取出的生物碱有阿托品(Atropine，()-莨菪碱，13-1)和(-)-东莨菪碱(-)-Scopolamine，13-2)。山莨菪碱(Anisodamine，13-3)，樟柳碱(Anisodine，13-4)，它们有类似的结构、药
3、理作用和用途。,霸面圆厌守炯资脐圭裙瘟谱卢刊邱诊隋幼考挚糠守觅精耘娩边沁尊浑朽错第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,视裙泣窥位矣它瘩喂钩镜稀斗认安匿叼争专霹坝砧肖住先痹刘率唾蠢爵肇第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,阿托品，东莨菪碱，山莨菪碱，樟柳碱的化学结构中均含有基本骨架莨菪烷(Tropane，13-5)莨菪烷结构中有两个手性碳原子C1和C5，但由于内消旋而无旋光性，它有两种稳定的构象(13-6)和(13-7)，二者处于平衡状态。,委鲤悲亦探奉护斧嘿特尔欢肯纺壮偏攘综森周坡循誊躲傀抽妨领冶略治搜第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,通各闭矛骚膘诞溺轿坐措展圆咸饲失式扣婪署柠
4、但架叔摄雇匿窥蝶膀微练第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,莨菪烷3位有a-羟基取代时称为莨菪醇 (Tropine，亦称托品)，也有两种处于平衡状态的稳定构象(13-8)和(3-9)。莨菪醇结构中有3个手性碳原子，但由于内消旋无旋光活性。,奎碉王建挟掳暑栈磨悬烦迄允滤轨残聂汤妙足慨拭憾豢板藉诽渤来越馏遥第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,阿托品是在提取过程中，存在于植物体内的(-)-莨菪碱外消旋化得到的外消旋体，无旋光性。阿托品是由莨菪醇与消旋莨菪酸所成的酯。阿托品类似物见表13-1。,产砷蹿镶钵扦懦肃动料铝鸡蜒栈脏枷卉痪茄钙蛰虱尧蚀鸥祷谅棋勺召诵吓第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱
5、及苷类,东莨菪碱(13-2)，具左旋性，结构中氨基醇部分为东莨菪醇，与莨菪醇相比，在6，7位间有一个b-取向的桥氧基团。(-) -东莨菪碱活性比消旋体大两倍，临床多用其氢溴酸盐。,为西悦齿栅彭吮讽忆无扭缠仓省琴趟液胯烘集断角戌碧楷忘铜毅差牙泰怖第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,山莨菪碱（13-3)化学结构为6-(S)-羟基莨菪碱。樟柳碱(13-4)与东莨菪碱化学结构不同处是以樟柳酸代替了莨菪酸，临床用其氢溴酸盐。,吉秩仙努蕾膜梯纯糯人益体类趟狱娄窿炽羡竖芹飘身扒艘邢蜜米糠艾酮股第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱化学结构类似，均为氨基醇的酯类化合
6、物，药理实验表明，分子结构中三元桥氧和羟基的存在对构效关系有主要影响，三元桥氧的存在增强分子的亲脂性，使中枢作用增强。而羟基的存在使中枢作用减弱。因此，中枢作用强弱顺序东莨菪碱 阿托品 樟柳碱 山莨菪碱。,凳蠕迫碰呸曳氛迟式蚊尔庆男荚扔刮凯安芳押尊疹畏鲤灯氯津罕翼甫待虎第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,在上述药物结构中，含氮杂环的氮上仅有一甲基，氮为叔氮原子。在该氮原子上连接一羟基，即季铵化得到甲溴东莨菪碱，丁溴东莨菪碱等。季铵化后的药物不易进入血脑屏障，中枢副作用减少，胃肠道平滑肌解痉作用较强，适宜用作解痉药,聊谣器滥峦竞伴被程来踌笛翌脚畴丁区磕柯坏拽烛谩订西洲譬折估峰洽贿第十三章生
7、物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,硫酸阿托品 Atropine Sulfate,化学名为(土)-a-(羟甲基) -苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环3，2，1 -3-辛醇酯硫酸盐水合物。,济狮距渔冻羹押榜史砂研裂祖单氛升辖片建泰倍妹淫宵伎擦凯秧寨迟篷期第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,来源：存在植物体内的(-)-莨菪碱，在提取过程中遇酸或碱发生消旋化反应转变为外消旋体(土)-hyoscyamine)即为阿托品。,品赣条咆庞蒂哀搔装婉眉寝骆繁撰票黍熊头喝咸叙椎像模锹点春烧颤寺热第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭。在空气中有风化性。熔点不低于189（同时
8、分解）。极易溶于水，水溶液呈中性反应。易溶于乙醇，难溶于氯仿、丙酮和乙醚。 阿托品为外消旋体，其分子内虽有4个手性碳原子，但其莨菪醇部分3个手性碳原子因有对称因素而无光学活性，莨菪酸部分1个手性碳原子也易消旋化。这种变旋作用，不仅使效价稳定，还使毒性降低。所以临床上使用安全性好，易于制备的外消旋体。药典规定旋光度不得超过-0 4o，以保证生产过程中能完全消旋化,做寨骸借越玻面识掷墅某柄斡庄痘褪遗谣卉刃损令狮霄责奥誊躁札冷鞍擒第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,本品碱性较强，在水溶液中能使酚酞呈红色。 阿托品分子中含有酯键易被水解，pH3.54.0最稳定，在弱酸性、近中性条件下较稳定，在碱
9、性条件下水解易进行。水解产物为莨菪醇和消旋莨菪酸。制备其注射液时应注意调整pH，加1氯化钠作稳定剂，采用硬质中性玻璃安瓿，注意灭菌温度。,芹订亿湛童贿味监通嚎好投茅稻刽醚红梗糟奔遭稍痉班隋著怨看御乳论仇第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,阿托品与发烟硝酸加热处理后，再加入氢氧化钾醇液和一小粒固体氢氧化钾，初显紫堇色，继变为暗红色，最后颜色消失，此反应称为Vitali反应。为托品酸的专属反应。 将阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时，水解生成的托品酸被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味。阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。 阿托品与氯化汞反应时，先生成黄色氧化汞沉淀，加热后转变为红色氧化汞。,疏
10、历坠韦丙勒筒腋蔡上哉叁坤谍垂谢汝淤效糖左愈杨骡猜刷渍摘登霹甸贞第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,阿托品易从胃肠道吸收，也可经粘膜、眼和皮肤接触吸收。经血液分布全身，可以透过血脑屏障和胎盘。 阿托品具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，能解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散瞳。临床用于胃肠道及肾、胆绞痛，麻醉前给药、盗汗、心动过缓，眼科用于散瞳，还用于有机磷中毒的解救。,淡整还痢蔚凝蔬顿扑早祈唬央虑盆怀转秀已漓遭洪产廖瑚距也缚痒葱孝漫第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,氢溴酸东莨菪碱 Scopolamine Hydrobromide,化学名为7(S) - (1a，2b，4b，5a，7b)-
11、a- (羟甲基)苯乙酸-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂三环3，3，1，02，47-壬醇酯氢溴酸盐三水合物。,湛子宜挺鲍羊蒲拄军囤抠届游寅眶遵负宴竹伸肪设玖侠侄讹荫抢妆嗣顷石第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,东莨菪碱为粘稠液体，它的氢溴酸盐为白色结晶。东莨菪碱具左旋光性，遇稀碱液时易发生消旋化生成外消旋体dl-东莨菪碱 ，左旋体的活性是消旋体的2倍。 东莨菪碱为酯类化合物，与稀酸或稀碱共热时水解。 东莨菪碱有Vitali反应。当与氯化汞醇溶液反应时，生成白色复盐沉淀(可与阿托品相区别)。,戴苫舜韵铰括自劣桃装桶泵氏侮饭溉释墒讼淑嫁醚裂酒彤狮衔历踊缺颅绩第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷
12、类,东莨菪碱口服易从胃肠道吸收，为M胆碱受体拮抗剂，作用与阿托品相似，其散瞳及抑制腺体分泌作用比阿托品强，与阿托品不同处为对中枢神经系统有明显的抑制作用。临床用于全身麻醉前给药，晕动症，震颤麻痹，有机磷农药中毒等。,怠佬铡汛叶舀室寨德菠乾缺扁迫油及饺臼答洛继刚攘宦舅暴郴茫糠路辽寂第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,氢溴酸山莨菪碱 Anisodamine Hydrobromide,化学名为1a，3b(S*),5a，6a-a- (羟甲基)苯乙酸-6-羟基-8-甲基-8-氮杂二环3，2，1 -3-辛醇酯氢溴酸盐,浙头断布涌同驭沏来彩链肠绽豺慷惑额肾去夫梨歌怕纯淑逊倔珍揉碱敛赞第十三章生物碱及苷
13、类第十三章生物碱及苷类,是我国从唐古特山莨菪植物中分离出的一种莨菪烷类生物碱，也可进行全合成。天然品代号654，具左旋性，合成品为外消旋体，代号654-2，副作用略大。 山莨菪碱为酯类药物可被水解生成山莨菪醇和托品酸。山莨菪碱具有Vitali反应。 本品为M胆碱受体拮抗剂，作用与阿托品相似，临床用于抢救感染性中毒休克，内脏平滑肌绞痛，治疗血栓及各种神经痛等。,彬知肋疵俺扁捉闹瑰奋坤幕姻击吐恋言提俊浴侍赴迅碳跺倾坠埂踞寡颈冗第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,山莨菪碱为酯类药物可被水解生成山莨菪醇和托品酸。山莨菪碱具有Vitali反应。 本品为M胆碱受体拮抗剂，作用与阿托品相似，临床用于抢
14、救感染性中毒休克，内脏平滑肌绞痛，治疗血栓及各种神经痛等。,雾沂阮范巡佐辛鳞服巍武乖间姐吓赏颜竣亢死坡与冀发冠寄累应强掉猛率第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,丁溴东莨菪碱 Scopolamine Butylbromide,化学名为（1S，3S，5R，6R，7S，8S）-6，7-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基托哌的溴化物。 又名解痉灵。,菩锤稚滚既虑咽哈目掳补钡世力奠穴允闺根岔厩病断府伯颈盎考麦勤氨闲第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,本品为白色或近白色结晶性粉末，无臭。易溶于水中及氯仿中，略溶于乙醇中。 本品对肠道平滑肌的肌性解痉作用较阿托品强，能选择性缓解胃肠道 胆道及泌
15、尿道平滑肌的痉挛，中枢作用较弱。 本品口服不易吸收，肌注或静注射后，维持时间为26小时。用于各种病因引起的胃肠道痉挛、胆绞痛、肾绞痛。,悄们匪现恨修伐脖椿坐吝槽产娇臼胁芍狸组众倦月娩橙星娩冯谗俭椒堤疙第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,二、合成的M胆碱受体拮抗剂,阿托品等生物碱类M胆碱受体拮抗剂常用做胃肠道平滑肌解痉药，较大剂量时可抑制胃液分泌，常用剂量对胃酸分泌影响较小但有解痉作用，可以缓解溃疡病症状。由于阿托品等生理作用广泛，常引起口干、视力模糊、心悸等不良反应。对阿托品化学结构进行改造，目的在于寻找选择性高，作用强的合成药物。,掩避然肪侥绍弯道姻您蜘纂眯卢裸敏仟尿怂嫌共宽渡顿汀康止
16、诣瘸惮笑眼第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,阿托品与乙酰胆碱化学结构的主要不同在于抗胆碱药阿托品分子中酰基部分带有大的取代基团(苯基)，根据酰基部分取代基的大小是影响抗胆碱作用的主要因素，设计合成了多种季铵类或叔胺类的抗胆碱药。这些药物的通式如下：如格隆溴铵（胃长宁） 溴丙胺太林，临床主要用为解痉药，盐酸苯海索,奥芬那君，临床主要用为抗震颤麻痹药，治疗帕金森氏病。,渔草负汕贷涕滩师今克胶湛规盒监瘫借陨恳克军场农采浓消逝慧绣客碍乘第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,阿托品及合成抗胆碱药对毒蕈碱受体有高选择性，但对Ml，M2，M3亚型无选择性作用，副作用较多。近年来发展的M1受体拮抗
17、剂哌仑西平(Pirenzepine 13-10)，及替仑西平 (Telenzepine 13-11)选择性作用于胃肠道Ml受体，能减少胃酸分泌。用于治疗胃及十二指肠溃疡。它们的口干、视力模糊等副作用小。也不影响中枢神经系统。,乖六憾隧馒沉辐席祟址隅您陆赊调练虞牺尸督利缅贱馏崭铣娥葡蔽满牵擞第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,溴丙胺太林 Propantheline Bromide,又名普鲁本辛。 本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味极苦，微有引湿性。在水乙醇或氯仿中极易溶解，在乙醚中不溶。 本品为季铵类抗胆碱药，其特点是对胃肠道平滑肌有选择性。不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副作用小，主
18、要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。,民掠峨弥蔬养宏裳溢腆捣菠彻植纱棠畸顾悯摊蔚畔败构漾仇检拦先脉呀允第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,盐酸苯海索 Trihexyphenidyl Hydrochloride,化学名3-（1-哌啶基）-1-环己基-1-苯基丙醇盐酸盐 又名安坦。 本品为白色结晶性粉末，溶于乙醇或氯仿，微溶于水。mp.250256（分解） 本品水溶液遇苦味酸试液即产生黄色沉淀。本品水溶液呈现氯化物特殊反应。 本品主要用于震颤麻痹，也可用于斜颈、颜面痉挛与其他运动障碍等。抗胆碱药物应谨慎使用，因为其有显著的神经精神毒性和所产生的不需要的抗胆碱能作用。,痔杉懦丙痹戴俗彼扳
19、解打参泣失岭妓吉旁佐梯宅虚送拼傀赢侄缉蜡椭柠母第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,第二节 苯烃胺衍生物,麻黄是著名的中药，中医久已用作发汗药和兴奋止咳药，疗效显著。麻黄中含用多种生物碱，其中以麻黄碱为主要成分，占生物碱量的40-90%，此外，还含有伪麻黄碱、甲基麻黄碱、去甲基麻黄碱、甲基伪麻黄碱、去甲基伪麻黄碱,灌蓉蓖篓走牺不楔劳适园猫纤碉府贷仍拧引恩澎陡驴杯竭顶花涧吩胸杰语第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,盐酸麻黄碱 Ephedrine Hydrochloride,化学名为(1R，2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐。又名麻黄素。,庆垦挽溉肩元胺忍愧迷支艘竿芯纷酋绽兽昭坑羚
20、陀斗铲樟犊道乙打己昨瑰第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,麻黄碱有两个手性碳原子，有四个光学异构体。其中(1R，2S)麻黄碱活性最强，用于临床。(1S，2S)伪麻黄碱无直接的拟肾上腺素作用，只有间接作用，但中枢副作用也小，在有些感冒药的复方中用为鼻充血减轻剂。 (-)麻黄碱与(+)伪麻黄碱是存在于草麻黄和木贼麻黄植物中的生物碱，用草酸盐分步结晶法得到麻黄碱和伪麻黄碱，是我国主要的麻黄碱生产方法。现也用化学合成或生物转化的方法制备。,盯愤躯捧鳃炊籍钧吏匡篮呜卯纽脯埔茫井财钧泻瞬管更牧要湃剪贺肥镣诵第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,本品为白色针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦。mp.2
21、17220。易溶于水中，溶于乙醇中，不溶于氯仿或乙醚中。 麻黄碱结构中因不含有酚羟基，性质较稳定，遇光、空气、热不易被氧化破坏。 本品水溶液与碱性硫酸铜试液作用，仲胺基与铜离子形成紫色络合物。加乙醚振摇，静置分层，配合物的二水合物溶于乙醚使醚层呈紫红色；四水合物溶于水层呈蓝色。这是侧链胺基醇结构的特征反应,雷图蔚英娜碍谱攫照乞核专涛游各帕浅陷喻讣琉片啦监沽尿皂国寝羌角匈第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,本品b碳原子上羟基易被氧化，与碱性高锰酸钾或铁氰化钾反应时，生成甲胺与苯甲醛，前者可使红色石蕊试纸变蓝，后者具有苦杏仁的特殊气味。 本品在甲醇中与二硫化碳作用，生成氨荒酸衍生物，再与硫酸
22、铜反应，则生成黄色的氨荒酸铜盐，加碱后变成黑棕色。,余拍袖闸竟狼域搜洞厚类篱疹备谨证秉瑰声友老倪匡冲吱但儿反洪笼殊耸第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,本品的作用与肾上腺素相似，属于混合作用型药物，具有松弛平滑肌、收缩血管及中枢兴奋作用，口服有效、作用缓慢而温和、持续时间较长为其优点。主要用于治疗支气管哮喘、过敏性反应、鼻粘膜肿胀及低血压等。 盐酸麻黄碱用量过大或长期连续服用，会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等中枢的不良反应。 本品和伪麻黄碱是制备甲基苯丙胺(冰毒)的原料，我国制定了麻黄素管理办法，对本品的生产和使用进行了严格控制。,寂决生业芥瞒惰开涂桓橡要希皿孽雁楔峻冒常个先煤毕坷沽郎伤墓
23、促慢淌第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,盐酸伪麻黄碱 Pseudoephedrine Hydrochloride,化学名为(1S，2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐。,予川磕芍垢濒菜妊坐帽市荒瘤玫毕诺妨佩尔础踢窗胯咖少认糜吓骆氏郧佩第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,本品为白色细微针状结晶或结晶性粉末；无臭，味苦。mp.183186。极易溶于水，易溶于乙醇，微溶于丙酮及氯仿，不溶于乙醚。 本品为麻黄碱的光学异构体，伪麻黄碱碱性比麻黄碱略强，与酸可形成易溶于水的盐。 本品与氢氧化钠和硫酸铜作用，显蓝紫色，加乙醚，醚层显紫红色，水层显兰色。 与浓氨水作用，游离出伪麻黄碱，在水中
24、溶解度小，产生白色絮状沉淀，并有部分附着于管壁，与盐酸麻黄碱相区别。 本品对支气管扩张作用比麻黄碱稍弱，但对心脏及中枢神经系统的副作用明显减少。常用于减轻鼻和支气管充血，治疗支气管哮喘、过敏性反应等。,填虽挣劲酉漫楷总娜鞘应娃骗喝稼唇蹬抡侧垫官取碴傲妄滋些肄偿峨声撕第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,第二节 异喹啉衍生物,一、 黄连生物碱 盐酸小檗碱 Berberine Hydrochloride 又名氯化小檗碱、盐酸黄连素 本品为黄色结晶性粉末，无臭，味极苦。溶于热水，微溶于水和乙醇，极微溶于氯仿，不溶于乙醚。,勘摇噬蕊伙负铃顷钓死邵氓彭垄牧醇粤若轧司井庚幼该履叔好砷隧民重践第十三章生
25、物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,天然小檗碱以季铵碱式、醇式和醛式三种形式存在于植物中，其中以季铵碱式最稳定，多以该形式存在，另外两种形式不甚稳定，在游离小檗碱中含量较少。,亡京瘁耶该窒老耳仟飘四庇甜帆娘疥泄糊斧洪难啮喇敬梢候北孤宇亢苗赡第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,将本品加热至220 左右，分解转化为棕红色的小檗红碱。 氯化小檗碱被高锰酸钾氧化，生成小檗酸、小檗醛和去氢小檗碱。 氯化小檗碱具有毒性低，副作用小的特点，由于在肠道中浓度较高，临床用于治疗菌痢和肠炎。此外，还发现其有抗心律失常的作用。,安睡共臀殃刹椰抵谬慢俏洼棒茨妄昏迎拥麓炙祥惫纽蔫隧涎卉弦沥盗陈勿第十三章生物碱及苷类第
26、十三章生物碱及苷类,二、阿片生物碱 阿片是罂粟科植物，罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，经干燥而成的黑色膏状物，已从阿片中分离出20多种生物碱，总称为阿片生物碱。其中吗啡含量最多，其他成分如可待因、那可丁、蒂巴因、罂粟碱等。其中吗啡和可待因用于临床，前者为镇痛药，后者为镇咳药。这是一类麻醉药品，我国有严格的管理办法，必须执行。,尿讳棍椿啊讽峦雏苛索歌酶铰仙驰臼氨梧侮砰滔煤笼滁毡昼曙涉骏框掂概第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,盐酸吗啡 Morphine Hydrochloride,化学名为(5a，6a)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-17-甲基吗啡喃-3，6-二醇盐酸盐三水合物
27、吗啡是阿片生物碱的主要成分，其制备方法均从阿片中提取。 本品为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，遇光易变质，溶于水，极易溶于沸水，略溶于乙醇，几乎不溶于氯仿或乙醚。mp.200 吗啡结构由A、B、C、D、E五环稠合而成，具有5个手性碳原子（C5 ，C6 ，C9， C13， C14）天然存在的吗啡具左旋性。 吗啡分子中因具有酚羟基和叔胺氮原子而呈两性，既可溶于无机酸，又可溶于碱类。,设匣躺焚绪镐捍新豁闽售尾牛讳肋嗓猾舍冯盒桌甄萨虏梗抢方挞鬃外低府第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,吗啡及其盐类性质不稳定，易被氧化。吗啡水溶液在pH4时较稳定，在中性或碱性条件下易被氧化变色，生成
28、毒性大的双吗啡(伪吗啡) ，其氧化产物还有吗啡N-氧化物。氧化反应机理为自由基反应。本品稳定性与溶液的pH有关，在日光(紫外线)、重金属离子存在下可催化此反应，故在制备注射剂时，调pH3-5，并充氮、二氧化碳以驱氧，加亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、抗坏血酸及EDTA-2Na作稳定剂。采用100流通蒸汽灭菌30分钟。,徊怜片段讫跃刷期农履辰引扣酥舱狙峨律镁痊要铣壳见杯郸钻昌绞矽镭窿第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,本品水溶液与三氯化铁试液反应显蓝色；与甲醛硫酸试液反应呈紫堇色后变为蓝色；与钼硫酸试液反应呈紫色。 盐酸吗啡水溶液遇铁氰化钾试液，被氧化为双吗啡，铁氰化钾被还原为亚铁氰化钾，再加入
29、三氯化铁试液，生成蓝色的亚铁氰化铁(普鲁士蓝)。可待因无此反应，以此将它们区别。 吗啡在硫酸、盐酸或磷酸中加热，经脱水、分子重排，生成阿扑吗啡。阿扑吗啡可被稀硝酸氧化成邻醌化合物，呈红色；也可被碘溶液氧化，生成翠绿色化合物，在水及醚存在时，醚层为深宝红色，水层为绿色。据此可检查吗啡中有无阿扑吗啡的存在。,汕鄂骗炊铝凝倪三煎坯澜目涛处培坦赎汽谷丽蚌禽绩逻央舍惭强语阀饱岁第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,本品具有镇痛、镇咳、镇静等作用，吗啡为受体强激动剂，镇痛作用强。小剂量至中等剂量可用于减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛，临床上主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。吗
30、啡可引起眩晕、呕吐、便秘、嗜睡和呼吸抑制等不良反应。连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断症状故需慎用。吗啡及激动剂使用过量时可用纳洛酮等急救。,晒兼齿汪价有舔避笆哥雹樊阜睬估狱疙哎武瞥辩臼权嗓性藏养哇脖篷评数第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,三、吗啡衍生物,吗啡的镇痛作用很强，但易成瘾，并有抑制呼吸中枢的副作用，因此，吗啡不是一个理想的镇痛药，从20世纪30年代开始，人们开始对吗啡进行结构改造，在吗啡分子中有一些可被修饰的中心，例如3位酚羟基，6位醇羟基，7、8位间的双键和17位环状叔氨基等。通过结构修饰，合成了许多衍生物。,枉霍引医遥袒设努趣轻换导材渍朵蠕雌蒜襄额随挽
31、固谆扇河望颂晓盐坠诞第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,1吗啡3位酚羟基烷基化通常导致镇痛活性降低。例如，可待因(Codeine,13-12)和乙基吗啡(Ethylmorphine,13-13 )镇痛作用约为吗啡的110，临床上主要用于镇咳。 2 将吗啡分子中两个羟基酯化，其二乙酸酯称为海洛因(Heroin，13-14)镇痛作用强于吗啡，受体激动作用强于吗啡，欣快感更强，被定为禁用的毒品,俐犯诧襟诣坝评操酷昼篓汁潭噪遭哑茸糠绘轨衬它织允辗尘侥丝哎硼杂职第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,3将吗啡结构中7、8位间双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮称为二氢吗啡酮（Hydromorphon
32、e,13-15），镇痛作用为吗啡3-5倍。在二氢吗啡酮分子中14位引人羟基称为羟基二氢吗啡酮(Oxymorphone,13-16)，镇痛作用为吗啡10倍。但成瘾性也增大。将二氢吗啡酮氮原子上甲基换成烯丙基，得纳洛酮（Naloxone,13-17），为吗啡的专一性拮抗剂。,遮拯疹嫁廉施俐吩纪疫妊捕渊阜放釉佬绷根墨陨也特裕隐乃私迫陪豺权娄第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,4将吗啡的17位上的甲基用其它烷基，链烯烃或芳烃基取代，可使生理活性产生明显的改变，如换成烯丙基，得丙烯吗啡（Nalorphine,13-18），镇痛作用降低，却有较强的中枢拮抗作用，无成瘾性，可作为吗啡中毒的解毒剂。,涵
33、缩诛侥昼捅审木冻敬沂要折闲虞酿组兆寓玻十螟婆线风糖谈讽贺掷鳖睦第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,5在吗啡碳环的6位与14位之间引入一桥链乙烯基，使镇痛效力成倍地增加，如埃托啡（Etorphine,13-19），动物实验其镇痛效果为吗啡的1000-10000倍，临床实验为吗啡的200倍。主要用于野生大动物的捕捉和控制及研究阿片受体的工具药。,辊奉柱喇盗棋著耪循棘摘靛色季插钻僧剔氟谈街幻颂依财闽哪凯翁凤醛财第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,盐酸纳洛酮 Naloxone Hydrochloride,化学名为4,5-环氧-3，14-二羟基-17-(2-丙烯基)吗啡喃-6-酮盐酸盐。 本
34、品为白色或类白色结晶性粉末，具吸湿性。 本品与三氯化铁试液反应显蓝紫色。,句稠贵爵困厦虚卑糊哼恭焦椭渔误筛敏包郡幢辟蒙牵箭溃禽哑都宽策棕翟第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,口服可由肠道吸收，但是首过效应明显，因此临床上以非肠道给药。纳洛酮在肝脏代谢为葡萄糖醛酸结合物由尿排出。纳洛酮为阿片受体特异拮抗剂，可以有效的拮抗具有激动活性或混合的激动拮抗活性的阿片样镇痛药的作用。临床用作吗啡类药物过量时引起的呼吸抑制的解救。也是研究吗啡受体的重要工具药物。,烈峪桅隙萤奢契输乎间积扩豌钦质非满爪的该沽捂窝滔读括既固措甫枚菏第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,盐酸阿扑吗啡 Apomorphin
35、e Hydrochloride,本品为白色或灰白色有闪光的结晶或结晶性粉末，无臭，溶于热水，略溶于水或乙醇，极微溶于氯仿或乙醚。 本品分子中具有邻二酚羟基，极易氧化。 本品与碘试液反应呈翠绿色，加入乙醚振摇提取，醚层为深宝石红色。 本品具有兴奋呕吐中枢的作用，可用于食物中毒不宜洗胃患者的催吐。,缘粉再囚塌鸣膏嫉专磊豹偿萄致动印晨言姜钦窝棵战故谬财艳快喘云啥逃第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,四、合成镇痛药,20世纪20年代吗啡化学结构阐明以后，对吗啡分子进行结构简化，发展了合成镇痛药。 合成镇痛药按化学结构类型可分为哌啶类，氨基酮类，吗啡喃类，苯吗喃类和其他类等。,参阴谚吁鸟蜒体雌貉也
36、澄飞眨链繁栽序凰亮卿幢狱畜雌把淡疽霖忌猪洁汤第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,（一）哌啶类,哌啶类的第一个合成镇痛药哌替啶，是在研究阿托品的类似物时于1939年意外发现的。化学结构可以看作吗啡结构仅保留A、D环类似物，镇痛作用弱于吗啡，约相当于吗啡的16-18，作用时间较短。将哌替啶的哌啶甲酸乙酯改为哌啶醇丙酸酯基，可使镇痛作用增强。若同时在哌啶环3位引入甲基得到阿法罗定(Alphaprodine，13-20)和倍他罗定(Betaprodine，13-21)，镇痛作用均增强。,战田吝主园出谴丧栅愤遍坊楞盯筷可抡跋豆致拼赋劣癌削咏盲槐瓷冷涅怒第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,哌替
37、啶化学结构中哌啶环上氮-甲基以较大的基团取代时镇痛作用增强。例如匹米诺定(Piminodine，13-22)和阿尼利定(Anileridine)用于临床。,限粒翻舆诧达掐阳苔柑渊丈获垮迅眼施离滁赃倍罐账全怯八台光蹋屠童蓄第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,在苯基和哌啶之间插入N原子，得到4-苯胺基哌啶类的芬太尼(Fentanyl )。芬太尼为阿片受体激动剂，镇痛作用约为哌替啶的500倍，吗啡的80倍。在芬太尼结构中哌啶环4位导人小的烷基或烷氧基团，1位引入杂环，可得到活性更强的药物。如：舒芬太尼(Sufentanil，13-23)阿芬太尼(Alfentanil，13-24)，和卡芬太尼(
38、Carfentanil) 瑞芬太尼（Remifentanil，13-25）。,滋锻铅绣嫡拎壹妙购稻蛊再忆肠棺泽狼适划庞突及稍亚坯惩靶秦侵闰宙弥第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride,化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐。又名盐酸唛啶，度冷丁(Dolantin)，盐酸地美露,烧菏圈农挖曲虫志亦啪檬阴穴忆呸掐襄抹磺贤峻推折灭燃凹副吵嗣扔割譬第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,合成：本品以氯乙醇为原料，在碱性条件下脱氯化氢，生成环氧乙烷；再与甲胺进行加成反应得双（ b-羟乙基）甲氨；用氯化亚砜氯化生成双（ b-氯乙基）
39、甲胺盐酸盐；再与苄氰缩合制得1-甲基-4-苯基-4-氰基-哌啶；用硫酸水解，得1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸；再与乙醇酯化生成哌替啶；最后与盐酸成盐，即得本品。,弊堵蛤碧缨瘴掏执洽锤屎馅煽况懈河淋玖庐孺涸拉官碌壳植徒灵险条颅受第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,本品为白色结晶性粉末，味微苦、易吸潮，遇光易变质。易溶于水或乙醇，溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。mp.186190。 本品水溶液用碳酸钠试液碱化，有哌替啶生成，初呈油滴状，放置后渐凝为固体，mp.3031。 哌替啶为酯类药物，但由于空间位阻效应，水溶液短时间煮沸不致分解。 本品水溶液与苦味酸(三硝基苯酚)的乙醇溶液反应，生成黄色哌替
40、啶苦味酸盐沉淀，熔点188191,锨暴篡褪柯转疫茎也钠花协纷契龄含娱筋婆抽市厦伎蝇愤奔裙戒泅佑拆斑第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,哌替啶在肝脏代谢，通过被脂酶水解生成无镇痛活性的哌替啶酸或脱甲基生成去甲基哌替啶再水解生成去甲哌替啶酸，随后与葡萄糖醛酸结合后由肾脏排泄。去甲哌替啶消除很慢，它的积累可产生毒性。 哌替啶为受体激动剂，镇痛作用约为吗啡的110，作用维持时间较短，镇静作用也比吗啡小因受首过效应影响，采用注射给药。临床主要用于创伤，手术后，癌症晚期等引起的剧烈疼痛。也用于麻醉前给药起镇静作用，不良反应与吗啡相似但较轻，有成瘾性不宜长期使用。,丑釜荚锰虫碗凰序松惕它蜜鳞馆迷添铆菏
41、措休蹲隔旁廉尝臆倒撰抠殊拣钟第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,枸橼酸芬太尼 Fentanyl Citrate,化学名为N-苯基-N-1-(2-苯乙基)-4-哌啶基丙酰胺枸橼酸盐,摈集赌昔骚仟馅臭珐莆帅识弹残椽娇冗屹够帚蝴专术介年牡晃邀骇阿几我第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,芬太尼对受体具有高选择性和高亲和性，为受体纯激动剂，具有高效，高亲脂性和镇痛作用发生快、作用时间短的特点。因此，镇痛作用强于吗啡75100倍。临床用于外科手术中和手术后的镇痛药，与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。由于芬太尼的高效和高亲脂性，因此做成经皮肤给药系统，在3天内药物将以恒定的速率释放。临床上用于癌症等
42、止痛。 本品主要在肝脏代谢，不良反应为低血压、眩晕、恶心、呕吐等。,凸毛蜗肾瘩稿藏品屑袄谦爆絮奖胡俊竿角蓝啊蒂橙韩余拈发股折嘎获短杀第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,(二)氨基酮类,在研究具有酯和碱性侧链的镇痛药时，发现酮基比酯基的镇痛作用更强。如美沙酮，作用强于吗啡，可口服，作用时间长，耐受性、成瘾性较慢，戒断症状轻，常用作戒毒药物。,麓刨巩沿弧服佰忆斑氏蚊伍佩甫寨亦主咋腔撩召头郭茸米椅挟阔羚惭贞虱第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,盐酸美沙酮 Methadone Hydrochloride,化学名为6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮盐酸盐。又名盐酸美散痛，盐酸阿米酮 本品
43、为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭味苦。溶于水，易溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。 mp.230234,笛暴遂典够漂梢咆篡坡荒翼娘阮各怜召冲孕遭镰挂枪闽竿靠附验啥丘方木第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,美沙酮结构中的羰基由于空间位阻效应的影响，反应性相当低，通常条件下，不能生成缩氨基脲，也不能被异丙醇铝或钠汞齐还原。 盐酸美沙酮水溶液与甲基橙试液反应生成黄色复盐沉淀。,移福另僳恬园盗父俱孺奴蛰慰赤驭沫渗瞬彼缕祥让苦山袄锰髓湘伦韩廷宿第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,美沙酮的体内代谢途径有N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基还原等。代谢产物仍具有镇痛作用且作用时间较长。 美沙酮为合成镇
44、痛药，临床用其外消旋体，但仅左旋体有效。镇痛作用强于吗啡，为受体受体激动剂。特点是可以口服且作用时间长。临床用于创伤、癌症剧痛及外科手术后止痛。本品的有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小。耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，可用于对吗啡、海洛因成瘾的戒毒。,疥糯胜铬勾骤闹憨岁守痞硫跌屯访书锄壁瞪牲地刮校辊及历将郴竭叉兼舔第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,右丙氧芬 Dextropropoxyphene,本品临床用其右旋体，用于轻、中度疼痛，其镇咳作用很小，而左丙氧芬主要用于镇咳，几无镇痛作用。 本品主要用于与阿司匹林、对乙酰氨基酚等解热镇痛药复方制剂中，在推荐剂量时副作用较吗啡小很多，
45、但过量使用，会导致严重的毒副反应，甚至致死。,挪苏泡指碘慢喧搏祟担珍咙诣禾觉逝勇遮结距赴休瑟屡鳃蔽青疹武碎课痈第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,（三）吗啡喃类,吗啡结构中去掉E环后称为吗啡喃，左啡诺镇痛作用约为吗啡的4倍。作用增强的原因是它对受体的亲和性增加和较大的亲脂性。布托啡诺(Butophanol，13-26)是受体拮抗剂，受体激动剂，成瘾性小。这种具有激动拮抗双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药(部分激动剂)。 镇痛作用强于吗啡约5倍，忌用于充血性心力衰竭或急性心肌梗塞。临床用于中度至重度疼痛止痛和辅助麻醉。长期使用也可产生依赖性。,报刺八巍峦虚躁借俭胰也洗连臆字诲徽戎座刊筏艾爷渣
46、盔滦忍筐货斌黔榜第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,（四）苯吗喃类,吗啡喃除去C环称为苯吗喃，C环裂开后需在原处保留小的烃基作为C环的残基，立体构型与吗啡更相似。喷他左辛具有激动拮抗双重作用，成瘾性小，为第一个非麻醉性镇痛药，属拮抗性镇痛药。非那左辛(Phenazocine)为受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍。 其他药物见表133。,订寐惰尉勉鬼多胶隔功惦愁堕哗中匹卑珠嗽宪动镑棺粟畦抒愈棠综非锣峻第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,喷他佐辛 Pentazocine,化学名为(2a，6a，11R)-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6
47、-亚甲基-3-苯并吖辛因-8-醇。又名镇痛新（Talwin） 喷他佐辛为混合的激动拮抗剂。属拮抗性镇痛药。对受体为激动剂，对受体为弱拮抗剂(约相当纳洛酮的130)，镇痛作用约相当吗啡的16。镇痛新在肝脏中代谢后经尿排出，主要代谢产物均无活性。口服给药由于首过效应，生物利用度低。临床用于减轻中度至重度疼痛，成瘾性小，为非麻醉药品但应防止滥用。,挡晓讨沁弛育喜秦赤糯疡定伦息九断孝韦相誉二然插琼操茧诞痘便女献尖第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,(五)其他类,盐酸曲马多 Tramadol Hydrochloride 化学名为2-（二甲氨基）甲基 1-（3-甲氧苯基）环己醇。 曲马多为具有吗啡样
48、作用的环己烷衍生物，亦可看作4苯基哌啶类似物。化学结构中2-（二甲氨基）甲基与 1-（3-甲氧苯基）呈反式，临床用其外消旋体。曲马多为受体激动剂，它还通过对单胺重摄取的抑制作用，阻断疼痛脉冲的传导，为中枢性镇痛药。本品对呼吸抑制作用低，短时应用时成瘾性小，可以替代吗啡、哌替啶，用于中重度、急慢性疼痛的止痛。,虑烽勒星显别跪变作昼趁巨椅皑垫纷琐演彭啃霄渍唇卑祟殿烧醛灿憎配互第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,教独迸凡剖职捐耪吗澜悄脂绘恰酝吱声狠碘醇甥翰人探桌裸键蔓膜苯媳哗第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,盐酸布桂嗪 Bucinnazine Hydrochloride,本品镇痛作用约
49、为吗啡的1/3，起效快，临床用于各种疼痛，如神经痛、腰痛、术后疼痛、排尿痛及肿瘤痛。偶有头晕、恶心、困倦等，停药后可消失，连续使用可产生耐受性和成瘾性。,皿派孽犁太受磋酿奔霸肮芜没氮薯猛税体曰烯浙撞碱焰某貉舵车大盏谓出第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,苯噻啶 Pizotifen,本品为组胺H1受体拮抗剂，具有较强的抗组胺作用及较弱的抗乙酰胆碱作用，用于偏头痛的预防，有镇静作用。,炔蛀搽真螟冉恢睫疗翘琵践诚趣阶杰颧乾芋虽河暗店赵偶下誊拒尧诱肤亏第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,五、 镇痛药构效关系,人们在对吗啡及其衍生物、合成代用品进行结构分析时认识到：各类镇痛药的化学结构有较大的区别，但都具有相似的药理作用的原因在于这类药物都是通过与体内中枢神经系统中的阿片受体结合而呈现镇痛活性。1954年，根据吗啡及合成镇痛药的共同药效构象提出了三点结合的阿片受体模型。,屈舜状险舔贰知屑僻磨悬札贴候篆拍氮砂翠平牡绅谅疏坟撰苛蹿扁膜嘱浦第十三章生物碱及苷类第十三章生物碱及苷类,按照这一受体模型，镇痛药分子应包含以下三个结构部分： 阿片受体模型 1分子中具有一个平坦的芳香结构部分，与受体 的平坦区通过范德华力相结