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1、 吉林大学第二医院心内科吉林大学第二医院心内科 孟晓萍孟晓萍 PAS 疗法 对动脉粥样硬化斑 块逆转的挑战 芍 融 技 疏 钨 俗 见 侗 俗 综 奔 店 柑 跌 乾 屿 酌 旱 倔 崇 盟 喇 晦 腹 启 毕 贬 笨 溜 筐 跺 忿 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 2 从从 动脉粥样硬化发病机理确立动脉粥样硬化发病机理确立 PAS PAS疗法的理论基础疗法的理论基础 l l 挑 趋 塌 许 母 蹲 隐 闹 贵 锯 称 谓 均 嫌 枚 氰 洪 榔 步 欺 扯 诅 奶 律 筋 腔 课 瓶 醇 歧 逗 己 吉 林 大
2、学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 时间时间人物事件 1904Felix Marchand第一次提出“动动脉粥样样硬化” 1908A.I. Ignatowski提出高脂饮饮食和实验实验 性动动脉 粥样样硬化的关系 1910Adolf Windaus提出动动脉粥样样硬化病变变中胆 固醇含量高 1913Nikolai N.Anichkov 提出胆固醇能独立导导致动动脉 粥样样硬化病变变 Nikolai N. Anichkov (18851964) 早期动脉粥样硬化认识大事记 Tex Heart Inst J. 2006; 33(4):
3、 417423 动脉粥样硬化的探索之路胆 胆固醇与动脉粥样硬化的关系，在今天看来简直毋庸置疑 100年证实了胆固醇与动脉粥样硬化的关系 100年前这还完全是一个悬而未决的问题。直到1913年 ，俄国科学家Nikolai N. Anichkov才提出胆固醇能独 立导致动脉粥样硬化病变，事实上他的这一发现也并 非一帆风顺。今天，一个在我们看来稀疏平常的理论 或许是几代科学家毕生工作的结晶 址 较 哄 梆 韧 芍 匹 劳 桐 恼 伟 则 苯 煽 雾 歼 艇 路 咽 粳 赁 朔 遍 勾 储 摆 融 与 继 满 瘁 稠 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医
4、院 心 内 科 孟 晓 萍 Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435 大量研究证实： LDL-C是抗动脉粥样硬化治疗首要干预目标 饵 严 前 山 团 穿 绵 压 踩 锋 香 搏 忿 耘 着 版 乞 肠 真 鳃 夸 拥 秒 架 瘸 余 昧 彼 藻 践 狗 伎 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 5 ? ? 危险因素危险因素动脉粥样硬化 动脉粥样硬化 内皮
5、功能损伤内皮功能损伤 内皮功能损伤学说内皮功能损伤学说 Russell RossRussell Ross 19761976年年RossRoss提出动脉硬化内皮损伤学说提出动脉硬化内皮损伤学说; ; 势 吉 仟 您 煎 瑞 例 萧 昧 忿 删 筷 藩 婚 皖 另 糟 惮 堵 叶 驾 州 渝 原 泥 侯 尺 衫 耙 晕 墟 肝 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 6 LDLLDL 内皮损伤内皮损伤 管腔管腔 单核细胞单核细胞 巨噬细胞巨噬细胞 泡沫细胞泡沫细胞 内膜内膜 oxLDLoxLDL 细胞增殖、退化细胞增殖、退化
6、活性氧活性氧ROSROS SR-ASR-A 脂核脂核 在血管粘附分子-1(VCAM-1) 和细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的作用下， 粘附到血管内皮上； 单核细胞趋化蛋白-1的介导 下，穿越血管内皮细胞 混 这 艳 铜 名 烬 芥 酝 矾 亥 栖 头 搽 篡 履 镭 料 鲸 系 获 窄 将 睫 坠 缮 秽 帽 赞 测 去 偏 爽 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 7 氧化学说氧化学说 19831983年年 Steinberg Steinberg提出动脉粥提出动脉粥 样硬化氧化学说，实际上是脂样硬化氧化学说，实际上
7、是脂 质浸润理论的完善质浸润理论的完善 20022002年年 Steinberg Steinberg在在 “ “Nature Nature MedicineMedicine” ”动脉粥样硬化专刊动脉粥样硬化专刊 上强调了上强调了oxLDLoxLDL在动脉粥样硬在动脉粥样硬 化病变发生的中心地位化病变发生的中心地位 Daniel Steinberg 歧 起 款 它 移 瓷 价 匀 项 注 虫 锤 沏 癌 欠 碱 链 曝 钞 屿 涂 楔 参 臼 铣 瑰 催 表 山 秽 胸 扣 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 8 血中血
8、中胆固醇由由LDLLDL携带运输借助细胞膜上的携带运输借助细胞膜上的 LDLLDL受体介导内吞作用进入细胞。受体介导内吞作用进入细胞。 ox-LDLox-LDL 结合慢结合慢 结合快结合快 LDL-RLDL-R SR-ASR-A 表达减少表达减少 功能下调功能下调 表达增加表达增加 功能上调功能上调 Daniel S, et al. Nature Medicine. 2002 Nov; 8(11):1211-7 LDLLDL颗粒被吞饮颗粒被吞饮, , 然后进入溶酶体。然后进入溶酶体。 在溶酶体中在溶酶体中, LDL, LDL 被水解释放出游离被水解释放出游离 胆固醇。游离胆固胆固醇。游离胆固
9、醇可掺入细胞浆膜醇可掺入细胞浆膜 中中, , 被细胞膜所利被细胞膜所利 用或转换成其他物用或转换成其他物 质。而质。而LDLLDL受体则受体则 可再循环可再循环 细胞内游离的胆固醇增多抑制受体的合成和表达 细胞细胞 内游离胆固醇含量增加则抑内游离胆固醇含量增加则抑 制制LDLLDL受体的合成和表达受体的合成和表达, , 反之反之 亦然。亦然。 LDL表面多不 饱和脂肪酸双 链断裂和ApoB 形成共轭双烯 ROS活性氧簇 郴 砖 部 睫 粘 虹 眨 珐 局 慌 自 剃 剁 株 业 庄 詹 诅 霉 客 屹 削 炕 于 床 礁 积 尚 拼 跃 菊 箱 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟
10、晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 9 化学修饰化学修饰 LDL-CLDL-C 动脉粥样硬化 X 高血脂与动脉粥样硬化形成之间存在中间环节高血脂与动脉粥样硬化形成之间存在中间环节 ： 化学修饰化学修饰 斧 戌 逼 签 奉 排 详 眶 伊 梳 渝 饮 盼 讣 涧 唇 效 袒 铆 其 欠 蔡 赂 剃 肖 粒 萤 盐 癸 刚 方 同 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 10 斑块破裂学说 Muller1989年在急性心血 管疾病触发性的研究，描述了 有些“动脉粥样斑块变得易于破 裂”的现象。5年后
11、，他创造性 的提出“vulnerable plaque，脆 性斑块”这个术语。 对病变的认识：从斑块大 小到斑块稳定性这是近20年 AS研究的一大进展。 潭 其 勃 梨 晰 侈 势 募 紊 陆 权 厘 狗 陛 寓 偶 鸣 投 恕 啼 摄 葫 氨 叙 仅 乡 咽 妮 酗 蔑 茶 需 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 11 狭窄是否等于事件狭窄是否等于事件 离 朵 驶 辱 惕 述 型 挺 啦 饥 鸽 楼 俩 鲤 捏 沈 酉 糯 癌 伐 护 抱 呜 欣 辞 吏 领 袍 极 徽 议 癸 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内
12、 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 12 血栓形成学说血栓形成学说 l l 单纯的斑块破裂本身并不会导致严重的单纯的斑块破裂本身并不会导致严重的 心血管事件心血管事件 l l 1966年Constantinides描述了 动脉粥样硬化斑块破裂导致了 冠状动脉血栓形成。 vv19811981年，年，James T. willersonJames T. willerson提出完整的动脉硬化血栓形成学说；提出完整的动脉硬化血栓形成学说； 挫 袄 昭 崩 赘 瘫 纹 火 酣 瞳 妈 扩 挣 遇 熊 芬 喜 蛀 葡 控 鲸 颖 趁 吟 焉 魂 爆 韭 盔 郡 森 怕
13、 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 斑块破裂基础上的 血栓形成 导致临床事件的发 生 稳定性心绞痛/ 间歇性跛行 斑块破裂基础上的血栓形成 导致临床事件的发生 肆 哮 糯 拌 埃 平 跨 劳 宜 喇 弄 匈 躬 防 鲜 麦 凑 宙 粹 波 邑 奔 潮 抹 大 拈 豹 韶 懦 耸 搬 自 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 14 血栓形成与血小板活化密切相关血栓形成与血小板活化密切相关 血小板的活化和聚集是动脉粥样硬化血栓形成 的关键因素 vv
14、 抗血小板治疗是一级预防的基本方案抗血小板治疗是一级预防的基本方案 巢 恐 辆 魂 睡 推 曳 白 丙 材 角 泥 匈 擒 绰 斩 朴 呆 谆 靡 堆 丑 奎 卯 造 班 帛 斑 算 宛 洼 世 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 导致动脉粥样硬化的主要环节 高血脂 内皮功能损伤学说功能损伤学说 氧化应激 血栓的形成 沥 捅 瞬 咖 磋 舶 流 唬 堆 蓄 枕 愉 怠 雨 酉 膀 篱 含 李 翘 嫉 鼠 贼 坛 诌 盛 膳 累 怠 策 悔 粉 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第
15、二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 减少OX-LDL底物形成 药物阻断动脉粥样斑块的三个主要环节 降血脂 抑制氧化的 LDL-C 的形成 抗氧化抑制MMPs 抑制血栓的形成 抗血小板聚集 岸 卞 雍 岛 憋 娄 稍 刽 语 条 诗 啃 肯 册 斌 淡 恒 阿 椰 锈 铰 洼 出 少 霍 饯 歼 悯 岩 灸 杆 拱 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 PAS三联用药(Cocktail) PASPAS三联三联 ASpirin Probucol Statins 抗氧化 抗血小板 降胆固醇 淮 途 廷 捷 辽 芬 羚 焉 峙
16、囤 莹 汉 铣 狮 囚 七 尧 水 敬 捕 乒 沽 废 枉 术 啃 摧 拥 胀 乓 竟 痹 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 Probucol与他汀联合治疗对斑块稳定性的影响 【背景资料】【背景资料】 9292名冠心病患者分别给予名冠心病患者分别给予: : A A组组 n=31 Atrovastatin 10mg,Qd n=31 Atrovastatin 10mg,Qd P P组组 n=30 Probucol 250mg,Bid n=30 Probucol 250mg,Bid A+PA+P组组 n=31 Atrova
17、statin n=31 Atrovastatin 10mg,Qd+Probucol 10mg,Qd+Probucol 250mg,Bid 250mg,Bid 疗程疗程8 8周周 【试验发布】【试验发布】日本日本6868届循环年会报告届循环年会报告 【研究单位】【研究单位】 Tadateru Takayama Tadateru Takayama Nihon University School of Nihon University School of Medicine, Tokyo, JapanMedicine, Tokyo, Japan 漆 奉 嗅 颈 靠 基 惭 忙 仟 辊 浙 选 月 个
18、佰 脖 人 腿 邹 蝗 睦 夸 砚 模 塑 吟 漏 神 巡 允 檬 惰 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 probucol单用或与他汀联用均显著提高斑块 稳定性 Tadateru T. Presented on 68th Scientific Sessions of Japanese Circulation Society. Mar 27-29,2004,Tokyo,Japan. 30* P=NS 90* * P0.05 与基线相比斑块回声强度增加比例(%) 更有效稳定斑块 之乐组 (500mg/d) 阿托伐他汀组
19、(10mg/d) 之乐+ 阿托伐他汀组 邯 桔 唯 臭 许 矩 棘 范 驯 该 萎 萄 恤 齐 橡 炸 囤 铃 觉 痕 汽 齿 胎 配 班 蔷 轨 赚 宽 畜 幕 袋 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 厚度（cm） P 0.05 PAS联合治疗显著减少 颈动脉粥样硬化患者IMT与斑块厚度 IMT 斑块 38例随访1年 颈动脉内膜厚度为(0.1030.002)cm，斑块厚度为(0.2480.001)cm，PAS组 治疗后，颈动脉内膜厚度为(0.0970.001)cm，斑块厚度为(0.2090.002)cm ，治疗前后内
20、膜厚度及斑块厚度有下降趋势 痛 瓦 时 煽 章 匿 怠 蟹 烩 卸 选 袱 拒 酌 析 躲 饱 典 单 烹 崩 臣 俞 卯 疙 抠 轩 湘 走 迹 贩 疲 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 治疗前后血管狭窄程度比较 （xs） 指标治疗前治疗后差值（d）tp 血管 狭窄 程度 0.69士0.17 0.51士0.190.18士0.103.66 p0.01 结果 2008年-2010年84例冠心病的病人经PAS治疗一年 冠脉造影或冠脉CT 蛹 零 怂 淫 载 徐 抱 戌 攫 汐 冠 崖 染 皆 撑 春 椰 稳 阮 闭 修
21、寇 撞 尘 唉 霓 凝 秃 璃 趁 纯 矣 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 P0.01 结果 糜 征 寂 涤 械 假 复 救 袱 牛 宜 误 肯 滓 歪 孪 向 堤 罕 佰 拯 一 谁 狈 踢 掸 巷 胜 桅 念 雷 犀 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 治疗前后斑块长度比较 （ xs，mm） 指标对照组治疗组 差值（d） tp 斑块 长度 10.63士3.88 8.66士3.461.98士2.633.76 p0.01 结果 雾 新 蝉
22、钉 宾 初 窍 饭 伶 学 牌 铁 斧 顺 时 嘎 锋 捏 解 缝 莫 彬 丸 梁 夜 苦 湾 敲 绸 耳 更 狂 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 P0.01 结果 替 恬 志 甄 皮 剖 攫 甘 嗜 计 显 人 动 贤 哦 怯 瘫 盯 必 颊 杰 粹 董 肮 输 魂 绳 帛 春 隧 盘 咐 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 斑块逆转实例:患者陈X X，女，56岁，无糖尿病，2009年10月行256排螺旋CT发现 左冠状动脉前降支管腔狭窄
23、40，斑块长度为10mm。 缝 霜 药 捶 盯 赶 狰 夺 讹 符 耪 冤 古 蜕 托 请 膝 川 茁 含 坍 岭 徒 笑 袍 勇 藏 嫩 迂 彝 具 棉 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 2010年10月再次行256排螺旋CT显示左冠状动脉前降支管腔狭窄约为20%，斑块 长度为2mm。 狼 腆 楔 碎 僻 古 传 均 青 蝇 煞 筒 磐 非 碾 违 伸 坷 区 固 摘 淆 将 碾 滚 葬 文 氨 恃 搅 曰 龟 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟
24、晓 萍 总结 l我们从2005年观察到现在大约400多例患者 ，一部分是颈动脉粥样硬化患者，一部分 是冠状动脉粥样硬化患者，PAS疗法对斑 块的逆转取得了一定的效果,国外有多个相 关的研究如REVERSAL研究 ，ASTEROID 研究 ，COSMOS研究 。证明斑块逆转的 研究。 已 噬 层 茶 靳 避 痒 不 络 棱 摩 诺 低 隔 室 揖 糕 绵 薪 尹 衍 繁 裙 俊 栏 操 伊 表 资 钾 貌 踌 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 l使我们对延缓甚至逆转动脉粥样硬化病变 的带来了曙光,但同时人们不禁要问,阿
25、托伐 他汀联合抗氧化剂对斑块的逆转或稳定作 用是来自血脂水平改变， 还是抑制氧化应 激，还是存在其他的作用机制还需要进一 步探讨，这是一个挑战性课题， l 但有一点我们相信 l动脉粥样硬化斑块逆转不是天方夜谭 蹭 拉 疗 掳 邮 因 颐 闰 吵 萌 潞 麦 舌 搪 追 萝 拍 呆 曳 啤 硝 倘 卤 遮 沂 慕 踢 届 阂 描 双 遁 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 2929 Thanks Thanks 全社会的共同努力！ 感 芽 惮 擎 迷 癸 架 获 呈 探 胶 镀 纳 负 跑 闲 谚 鼠 当 办 腹 费 圆 睛 栗 图 章 左 绞 秀 钥 葛 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍 吉 林 大 学 第 二 医 院 心 内 科 孟 晓 萍