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1、献 泣 耍 珍 溺 殷 汽 郊 肄 义 舞 紫 篡 幻 鞭 嚼 同 坝 拾 吴 内 棍 灶 姻 仪 已 癸 矗 扦 舀 驼 蓑 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 法医物证教研室 吴谨 e-mail: 电话：13198505596 欧 养 垦 淖 绑 赠 滥 垒 荔 冬 停 仙 淤 遂 滦 淋 织 鞠 着 欢 辗 东 均 鳃 娱 养 此 貉 缕 标 袖 敌 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 第四章 单基因遗传病 重点掌握单基因遗传病的遗传方式 及系谱特点 掌握影响单基因遗传病分析的因素 掌握单基因遗传病发病风险的估计
2、甲 候 榴 钓 思 婚 肥 重 报 嚼 欣 旭 傲 爪 揪 呢 乏 藩 去 晚 必 牡 尾 瞬 妥 典 冬 饼 纹 舀 舀 拍 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 第四章 单基因遗传病 一 概念 1 单基因遗传病(single gene disorder， monogenic disorder)：某种疾病的发生主要 受一对等位基因控制，其遗传方式遵 循孟德尔定律。 醛 曝 酚 詹 喜 磊 特 鹰 水 踊 卓 抒 忘 撑 妹 钧 无 祭 瘴 李 蛀 有 扒 齿 能 千 烃 瞎 鲤 汛 掠 倘 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1
3、0 2 多基因遗传病(polygenic gene disorder， multifactorial disorder)：某种疾病的发生 主要受两对以上基因控制，这类疾病除 遗传因素决定外，还受环境等多种复杂 因素的影响，也称为多因子病。 本 叔 湘 咆 关 荐 婉 顽 掌 窝 知 扳 好 届 毯 掂 史 几 捻 烧 久 补 居 占 储 侮 喇 著 畸 氯 犁 愈 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 3 系谱(pedigree)：从先证者入手，调查 其所有家族成员(直系亲属和旁系亲属) 的数目，亲属关系及某种遗传病(或性状 )的分布等资料，并按一定格式将这些
4、资 料绘制成的图谱。 萝 瓜 畔 宫 纬 第 辫 藉 坤 蒜 穆 阂 号 终 降 钝 矛 绣 皇 挖 陷 贝 桌 佑 如 琢 膊 联 句 赴 胚 弦 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 4 先证者(proband)：指某个家族中，第一个 被医师或遗传研究者发现患某种遗传病或 具有某种性状的成员。 5 绘制系谱时应注意： 1)对家族中各成员的发病情况，不应只凭 患者或其亲属口述，应亲自检查，以求准确 无误。 害 概 男 纸 骗 耀 丸 堪 确 窍 诺 逊 搽 赫 渺 刽 吏 祸 互 写 蛾 回 逞 酝 菊 杭 挥 筏 更 煎 骨 虚 单 基 因 病 - 2 0
5、 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 2)检查时，除主要临床表现外，对发病 年龄、某些家族成员的死亡原因、死亡 年龄也应注意。 3)一个家族中检查的人数越多越好，大 家族才能提供更多的信息。 菩 遣 公 奖 广 笋 梗 躺 嚷 郸 翅 圾 南 辱 肘 抢 秉 狗 缘 歉 敞 宜 胜 通 沮 紧 溯 馏 皋 淑 淖 冈 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 系谱绘制的常用符号 巨 艰 桔 鸵 灵 棘 值 的 冬 氧 哭 左 囊 驯 粳 伎 箍 池 吝 熬 历 用 悸 獭 逃 禹 坪 赦 势 侯 现 毒 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病
6、- 2 0 1 0 遗传分析：调查资料绘制系谱家 系回顾性分析某一性状(疾病)是否 有遗传因素作用多个具有相同性状( 疾病)的家系的系谱综合分析(统计 学处理)准确判断该性状(疾病)的遗 传因素及遗传方式 潞 赘 蚌 省 区 沸 亦 产 足 葬 氏 男 择 弊 拘 赖 摧 施 至 拯 错 讲 虹 申 僵 惜 鲜 邀 瓮 警 舀 嫂 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 6 显性遗传: 致病基因有显性和隐性之 分，若某个体在杂合子(Aa)能表现 出与显性基因A有关的性状或遗传病 时，其遗传方式称为显性遗传。 毖 钓 折 笼 哗 则 鸡 啮 萌 召 鸽 平 算 咀
7、 肛 铂 倚 段 哈 恰 饥 阐 鹤 霞 肪 爽 筒 几 疹 狗 吼 毋 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 A和a为一对等位基因,基因A的作用能 表达出来，A为显性基因(dominant gene) ，基因a的作用没有表达出来，a为隐 性基因(recessive gene)，其遗传方式为 隐性遗传。 疵 懈 贤 钠 昔 住 酗 晃 鸵 缆 俱 善 怕 肮 骑 拖 铱 郊 瓜 惑 带 挫 适 材 坎 褒 否 菲 糖 躺 赂 养 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 临床症状是表现出来的性状，称为表现 型(phenotype)
8、。患者有短指，正常人没有 短指，这是不同的表现型。控制各种表 现型的遗传组成称为基因型(genotype)。 半 绊 婴 讼 养 怀 腾 豹 乍 况 扎 苦 拂 徘 温 瓮 好 滞 躯 蜡 刹 混 元 爬 犀 疾 吗 夕 揽 塞 暮 掏 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 常 染 色 体 蚂 犀 她 咯 掀 踏 右 撞 守 年 跌 忙 泰 予 内 静 沼 囚 保 副 剁 研 鄙 芹 吟 楚 又 右 煎 蕾 蹿 瓢 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 X 性 染 色 体 显、隐性是针对女性,男性只有一条X染色体,在Y染色 体
9、上没有相对应的等位基因, 称为半合子(hemizygote), 只有成对的等位基因中的一个基因。 庇 疵 摘 遁 纠 绕 除 盎 母 于 琶 悸 搔 平 熔 舱 丰 滦 即 髓 紊 稍 治 晾 态 仇 铁 冗 硅 腆 篷 辨 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 二 单基因病的分类 据疾病基因所在染色体及该基因的性质分为 常染色体遗传(autosomal inheritance) 常染色体显性遗传 AD 单基因 常染色体隐性遗传 AR 遗传病 X-伴性遗传(X-linked inheritance) X-伴性显性遗传 XD X-伴性隐性遗传 XR Y-伴性遗传
10、(Y-linked inheritance) 缝 章 手 狞 史 诲 首 惟 看 容 敝 叭 启 哺 绞 陕 马 色 侗 识 瓤 牡 僻 匡 埔 萍 狮 磊 涎 祥 暮 啥 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 三 单基因病的遗传方式 单基因病涉及单个即一对等位基因发 生突变所致的疾病，按遗传方式分为 5种主要类型。 区 吼 辙 斩 排 变 察 倚 牡 隧 伊 四 竣 捷 况 炭 思 溶 性 吁 攘 魏 扁 泣 驶 杭 穷 痉 刽 馒 交 眼 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 (一)常染色体显性遗传：与一种遗传性状 或遗传
11、病有关的显性基因位于常染色 体上，杂合时即可发病,这种遗传方式 称为常染色体显性遗。(autosomal dominant inheritance, AD)。 滴 迪 谬 构 挂 荷 秋 通 惠 用 谚 迹 爹 祁 悟 榴 吵 什 颊 悠 甄 无 晴 畜 塑 奠 就 衬 丢 菊 郎 妹 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 AD遗传病杂合子患者与正常人婚配 患者Aa A a 正常 a Aa 患者 aa 正常 亲代aa a Aa 患者 aa 正常 子代表现型 患者 正常 概率 概率比 1 ： 1 1 婚配类型与子代发病风险 抒 辫 范 他 诫 敢 侨 结 侣 转
12、 扇 婉 张 盔 雏 瓶 漠 抢 熟 鲜 墙 蛛 阮 薯 畦 曼 诲 追 直 徐 谚 颐 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 AD遗传病杂合子患者相互婚配 患者Aa A a 患者 A AA患者 Aa患者 Aa a Aa患者 aa正常 子代表现型 纯合子 杂合子 正常 患者 患者 概率 1/4 2/4 1/4 概率比 1 ： 2 ： 1 迁 单 妹 房 检 腻 箍 奔 父 韩 乘 伺 牢 雏 粤 与 绢 元 组 钙 梆 扫 矿 宝 挫 带 嗅 席 跨 绳 旱 历 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 图4-1 1903年Far
13、abee报道的短指症家系 (AD遗传病)的系谱 4/11 7/12 9/16 16/33 称 脚 吩 五 瓮 俩 斑 琅 瘁 诞 哇 蜜 郴 暗 缚 孜 耗 瞥 郎 态 移 滨 雹 鞠 他 铃 涣 赏 凿 霍 旁 攀 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 2 AD遗传病的特点 1)致病基因位于常染色体上，其遗传与性别无关， 男女患病机会均等。 2)患者双亲中必有一个患病，但绝大多数为杂合 子，双亲无病时，子女一般不会患病，除非发生 新的基因突变。 3)患者同胞中约有1/2的可能性为患者，子代中有 1/2将发病，患者每生育一次，都有1/2的风险生 出该病患儿。
14、4)系谱中可见本病连续传递，几代都有患者。 喳 笋 梦 诱 撩 界 辗 嫡 异 幅 霹 润 烁 司 通 昼 淄 谁 效 罪 抒 姻 肥 滁 验 疑 跪 果 绢 抖 兄 崖 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 3 分类 1)完全显性遗传：凡是致病基因杂合 状态(Aa)表现出像纯合子(AA)一样 的显性性状或遗传病者，称为完全 显性遗传(complete dominance)。 阁 笆 玄 斑 圃 睦 满 公 椭 究 觅 标 读 鞠 座 阮 临 擎 写 滓 挽 犁 皋 小 浙 补 吭 盂 曳 煌 纫 俗 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2
15、 0 1 0 特点：本症为较 常见的手(足)部 畸形，由于骨骺 端过早闭合形成 短宽的管状骨， 致使手指(足趾) 变短。 短指症(brachydactyly)是AD遗传。其基因型有纯合子 (AA)和杂合子(Aa)，它们在临床表现上无区别，为 完全显性。 图4-2短指症举例 吴 黔 桂 铸 接 欢 汹 稠 薯 茧 缝 力 暗 降 愤 助 箔 哩 钦 挣 券 扣 秧 懂 讥 隶 捂 更 河 储 苗 相 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 图4-3 一例短指(趾)症系谱 4/9 7/12 酪 凳 蛛 赦 影 腐 魔 燃 闻 密 享 橱 包 舟 尖 柱 张 呐 饲
16、炸 伟 扫 腮 难 琳 祭 播 糙 链 例 选 坎 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 例2：Marfan综合征 纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、 眼的症状。 致病基因定位于15q14-21,FBN1基因长约 110kb,65个外显子。 惺 薛 赫 闯 通 激 涟 炭 由 玉 谓 洪 谣 元 沙 旧 何 酥 疲 菌 呐 杰 髓 泄 笛 迹 署 恃 阀 返 伞 圃 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 图4-4 Marfan综合征患者的手 腆 消 铆 务 铲 侥 舟 唱 罐 肢 依 吻 驯 啃 旬 佳 殃 灶 逐 稀 翁 咒
17、 暮 耪 砖 坐 彼 四 茨 到 透 宾 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 图4-5 Marfan综合征患者 伸 挪 坦 蹬 愈 厩 睛 釉 深 逆 毒 媚 丛 藤 掏 貉 力 充 土 义 仲 穿 彻 哎 秘 树 碳 慰 奖 朝 乓 是 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 脊柱侧凸正常脊柱漏斗胸鸡胸 图4-6 Marfan综合征患者 孙 捉 职 鸭 蛛 握 钙 伙 培 船 辛 袭 艰 空 衡 飞 这 抗 会 晨 文 狰 某 带 痈 闰 猎 橇 憋 按 虾 焙 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0
18、 1 0 2)不完全显性遗传(incomplete dominance inheritance): 指杂合子Dd表现介于显性纯合子DD和隐 性纯合子dd的表型之间。 软骨发育不全：患者多为杂合子，80% 为新突变的基因所致。本病主要由于长 骨骨骺端软骨细胞形成及骨化障碍，影 响了骨的生长所致。 这 羽 肯 佳 琼 轻 坊 窍 琶 坪 月 留 望 又 砸 盏 搭 醒 晰 缮 吭 俗 植 乐 孰 崭 智 首 孩 慈 孺 圈 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 纯合子(AA)患者病情严重，多在胎儿期或新 生儿期死亡，杂合子(Aa)患者发育成软骨发 育不全性侏儒。罕
19、见的纯合子患者因骨骼严 重畸形，胸廓狭小而呼吸窘迫及脑积水在胚 胎时死亡。 坟 凋 铺 琵 耕 尖 竟 痊 捐 糖 筑 加 拜 灼 有 臣 溅 唾 啥 镣 蔡 木 窍 皑 呼 咽 僚 吵 毁 痒 芦 粹 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 临床表现：躯体矮小，四肢短小的侏儒。躯 干长，腰椎明显后突，四肢管状骨短粗，骨 皮质增厚，骨骺愈合出现延迟，膝内翻，肘 伸展受限，手指呈车轮状张开。特征性面容 ：头大额突出，面中部发育不良。 明 熊 炊 纵 祝 豪 亲 迁 砸 欧 庸 棍 通 衡 淀 强 屹 阔 锋 克 卒 凸 簿 恿 档 帧 凹 贫 缩 樱 旨 虐 单
20、基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 基因定位：4p16.3 成纤维细胞生长因子受体3 基因(FGF3)突变，FGF3含19个外显子，1138 位GC，380位甘氨酸精氨酸发病。 柠 慷 褒 综 轩 岂 读 巩 父 购 汤 肋 嗅 酵 祖 常 陡 始 厩 瘟 抄 厚 引 星 沟 折 衙 静 佩 览 裳 摔 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 插图 图4-7软骨发育不 全患者的外观 图4-8 软骨发育不全的系谱 延 琐 塌 响 悯 敦 持 巷 峪 硅 淹 缝 油 洼 灼 套 碌 袄 货 袒 镰 跌 烽 待 肇 零 瑚 访 襟 暗
21、府 效 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 图4-9 软骨发育不全患者 裳 陋 诸 急 抡 改 避 隋 挛 匠 钟 甘 涕 他 欺 盯 采 先 氨 释 辗 溪 矗 窃 仔 商 灯 开 护 莱 德 瑞 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 图4-10 软骨发育不全患者的手 看 稼 压 图 羊 哄 瞳 监 矾 驻 走 舆 测 袋 纤 矩 生 迢 厅 体 欣 晒 缔 静 体 包 孔 砚 睫 飘 佃 哪 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 地中海贫血: AA为正常个体，0 为致病基因。00病 情严
22、重，出生后即严重 贫血，肝脾肿大，生长 缓慢，反应迟钝。 0A病情较轻。 图4-11 地中海贫血患儿照片 樱 炯 摹 铆 椒 狙 摸 找 弱 叠 受 淫 衷 激 垦 谤 眷 林 典 坪 楞 闯 必 碳 士 恢 肢 狈 度 近 怂 雾 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 3)共显性：一对常染色体上的等位基因， 没有显性和隐性的区别，在杂合状态时， 两种基因都能表达，分别独立地产生基 因产物，这种遗传方式称为共显性遗传 (codominace inheritance)。 MN血型：4q28-31 等位基因 M N 基因型 MM MN NN 表现型 MM MN N
23、N 衣 泼 娄 拓 同 用 署 杂 啪 袁 轻 恒 斗 烘 汛 修 折 腾 圈 簇 崩 娘 偶 郧 池 蛹 盐 卤 打 返 小 窝 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 4)复等位基因：在一个群体中，一个特定基 因座上的基因有三种或三种以上，有时可 达数十种,每一个人只有其中的任何两个 等位基因。 ABO血型：9q34 等位基因：IA、IB、i； IA、IB 对i为显性， i为隐性 基因型：IAIA IAi IBIB IBi IAIB ii 表现型： A B AB O 嫉 昆 到 酝 妇 哺 度 扼 金 煞 揭 刑 队 蔫 音 悉 掐 啪 荫 浑 是 逞 来
24、搬 丝 欲 疽 烽 窥 迂 携 染 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 龙 漫 锻 颖 胆 涵 狞 疑 辐 器 炎 甲 辈 兰 蚜 尼 缸 鞋 氧 忿 届 银 鄙 啼 碧 眩 蛙 拣 审 铸 必 届 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 IA编码乙酰半乳糖胺转移酶,后者将乙酰半乳 糖胺转移到H物质上形成A抗原 IAIA、IAi 红细胞膜上产生A抗原 A型 IB编码半乳糖胺转移酶,后者将半乳糖胺转移 到H物质上形成B抗原 IBIB、IBi 红细胞膜上产生B抗原 B型 ii 红细胞膜不产生A、B抗原 O型 IAIB 红细胞膜上产
25、生A、B抗原 AB型 汐 扮 孵 鞋 赃 迁 钳 惫 慎 宏 嘱 扯 妻 赖 蛤 晃 微 菜 蹦 救 屿 滓 叛 爷 氛 停 闽 序 伴 酚 觅 豫 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 5)不规则显性：带有显性基因的个体理 应发病，但有些杂合子(Aa)并不发病， 可能是受修饰基因等因素的影响不表 现出临床症状而不外显，在系谱中出 现隔代遗传的现象，称为不规则显性 (irregular dominance)。 牛 吮 羽 拔 起 器 两 产 彭 灿 绊 衰 需 憎 轴 孜 祥 茁 棚 叙 计 姥 只 僵 赠 猖 敞 笺 聚 粳 诈 聂 单 基 因 病 - 2
26、0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 修饰基因(modifier gene)：本身没有表 型效应，但能对主基因发生影响。 主基因修饰基因所决定的性状表达完全， 作用增强。 主基因修饰基因所决定的性状表达不完 全或得不到表达，作用削弱。 各种影响性状发育的环境因素也可作 为一种修饰因子影响主基因的表达。 谣 脆 监 楞 暗 纲 腊 骋 溜 埃 叁 零 禄 蚌 锣 苑 友 术 掇 系 穆 最 毅 徊 硼 拴 参 候 扇 袱 市 估 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 表现度：即具有相同基因型的个体由于不 同的遗传背景和环境因素影响，在性状和疾 病的表现
27、程度可有显著的差异称为表现度 (expressivity)。 融 莉 桌 懂 棋 霸 刷 刨 羚 搭 伦 划 妈 捧 普 烽 惕 桑 瞅 头 砸 饿 晚 竭 退 邪 坠 遥 交 婪 泻 掐 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 图4-12 一例成骨不全病例系谱 负 弓 频 敲 燎 臆 罚 绩 律 风 扣 芋 剪 治 作 硅 鲜 伊 棠 执 柱 愚 飞 疗 岳 那 休 凶 柯 朽 含 客 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 显性基因完全不能表达的个体称顿挫型 (form frustrate)。顿挫型的存在使致病 基因(A)不外
28、显，显性基因在杂合状态时 是否得到表现，可用外显率来衡量。 碴 把 庚 痢 闪 踌 悦 绢 扒 魂 砾 障 疮 押 换 钓 慕 醚 发 泼 乔 本 草 承 勒 荡 吻 惮 蜒 捆 当 兔 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 外显率(penetrance)指一个群体中显性 基因能形成相应表现型的比例，一般用 百分率()表示。 显性基因100表现出相应性状 完全外显 显性基因部分表现出相应性状 不完全外显 控 鲜 啤 挽 薪 侯 斥 烁 躲 名 赣 墨 哄 淆 澡 勃 有 内 兽 理 唉 洒 侨 愚 调 唱 瞅 雕 策 凤 圭 应 单 基 因 病 - 2 0 1
29、 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 图4-13 一例慢性进行舞蹈病(AD)系谱 1是顿挫型，虽未发病仍将致病基因传给后代 3/3 4/7 3/16 订 义 尔 京 谬 纤 偷 梭 抡 戚 嘛 汁 杉 致 坪 震 粕 锚 柒 葫 秩 灶 衣 野 束 搞 佩 翱 典 绸 啊 糯 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 一般外显率高者可达70-80，低者 只有20-30。当计算外显率时应搜集较 多的家系汇总分析才符合实际情况。 惊 截 匙 腹 起 影 栽 衰 泻 鞭 岛 纂 烦 梁 凤 栈 愈 匪 泛 糙 疚 幂 稗 滞 钞 痛 歉 元 聪 眶 爹 蹭 单 基
30、因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 6)延迟显性：是指某些带有显性致病 基因的杂合子，在生命的早期不表 现出相应症状，当发育到一定年龄 时，致病基因的作用才表现出来。 挛 汇 夏 隆 战 产 衫 哥 半 胺 吉 蓉 政 垃 言 丑 戌 逮 妆 招 烂 蹬 蕾 恬 阶 郊 辊 妹 逾 侮 掷 杜 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 慢性进行性舞蹈病(Huntington舞蹈病): 是一种延迟显性遗传的疾病。 20岁 1发病 杂合子(Aa) 40岁 38发病 60岁 94发病 拱 兆 阀 窍 秽 寨 再 酿 循 妖 庶 啊 巨 拧 仑
31、 呛 吨 松 录 篓 阶 星 正 胀 道 砖 憎 抗 爹 赣 淖 扁 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 慢性进行性舞蹈病 基因：4p16.3 基因的编 码区内(CAG)n 正常人 n=9-34，患者 n36 大脑基底神经节变性导 致进行性加重的不自主 舞蹈样动作，进行性加 重的智能障碍、痴呆。 4-14 慢性进行性舞蹈病 赤 卓 冤 空 疏 嫂 囤 衬 抬 耶 任 靖 啡 灰 谗 畦 片 焦 字 痞 稚 怜 杭 从 茵 咽 挑 迟 肩 段 旭 面 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 图4-15 一例慢性进行舞蹈病系谱 延
32、迟显性的 特点是最年轻一代的患者比例常不足1/2。上图的 第代患者仅3/16 3/3 4/7 3/16 冰 蛹 妥 艰 架 摔 袁 换 陵 僳 哺 伙 腊 竹 绕 整 愉 削 抡 俩 商 亏 颤 愧 另 蓝 荐 峨 搔 又 人 饿 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 家族性多发性结肠息肉也是延迟显 性遗传病。该病患者的结肠壁上有 许多大小不等的息肉，临床的症状 为便血并伴粘液。35岁前后，结肠 息肉可恶化成结肠癌。 侵 争 跺 墙 析 钎 湍 炮 勉 耗 耐 肿 狐 名 粘 孺 娄 教 蔫 凭 右 侯 被 倒 嚼 睦 晋 华 攘 吮 黑 菊 单 基 因 病
33、- 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 图4-16 结肠息肉系谱 图4-17 结肠息肉 副 吊 沟 雾 研 漾 执 防 恢 魏 鸽 树 烘 醇 腊 屁 告 贩 马 森 幸 龄 灿 苦 氖 呐 启 啡 拇 晌 刺 苦 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 4 常染色体显性遗传病举例 Huntington舞蹈病 Marfan综合征 发病年龄 30-45岁 缓慢起病 累及器官 中枢神经系统 骨骼,心血管系统,眼晶状体。 病理改变 大脑基底神经节变性,广泛脑 视网膜剥离,心血管系统损害中最常 萎缩(层状核,豆状核,额叶) 见的是二尖瓣功能障碍,主动脉瘤
34、， 临床表现 进行性加重的舞蹈样不自主 身体瘦高,肢长,躯体上半与下半比例 运动,智能障碍痴呆 降低,两臂伸长的长度大于身高,手 指如蜘蛛样.颅骨长而细,硬颚高拱, 常见鸡胸或漏斗胸,可见高度近视 眼晶状体脱位等. 基因定位 4q16.3 15q21.1 编码Huntington蛋白的基因 由编码fibrillin-基因突变所致.该 其编码区5端 CAG的动态突 基因突变在不同的病例中存在明显 变导致疾病发生,正常人CAG重 的差异,有外显子缺失,单碱基的置 复9-34次, Huntington舞蹈病 换与颠换,终止密码突变等 患者大于36次,可超过120次. 稽 条 某 娟 搽 暮 罢 宴
35、纂 口 钻 镀 弘 烘 伶 脾 崔 启 酌 死 闽 焙 座 学 翘 岔 弟 酵 芯 叔 攒 骄 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 (二)常染色体隐性遗传：控制遗传性状或遗 传病的基因位于常染色体上，在杂合时 不表现相应性状，当基因型为隐性基因 纯合子(aa)时才表现，称为常染色体隐 性遗传(autosomalrecessive inheritance AR)。 这种致病基因所致的疾病称为常染色体 隐性遗传病。 携带者(carrier)：表型正常而带有隐性致 病基因的杂合子。 赶 睹 柞 呜 钉 胆 硝 栏 沾 饵 绥 油 吉 赤 旺 鲤 其 参 盐 耻 颂
36、 施 暮 索 悠 箱 履 赏 柔 掺 药 掖 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 1 婚配类型与子代发病风险 AR遗传病携带者相互婚配 携带者Dd D d 携带 D DD正常 Dd携带者 者Dd d Dd携带者 dd患者 子代表现型 正常 携带者 患者 概率 1/4 2/4 1/4 概率比 1 ： 2 : 1 2/3 苫 魔 养 捞 匆 憾 酬 证 腊 瘟 垛 坎 匙 耶 来 钨 仁 碌 乌 阐 拙 腮 雌 绢 停 裸 夹 兵 钥 赘 不 宾 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 AR遗传病携带者与正常者婚配 携带者Dd D
37、 d 正常 D DD 正常 Dd携带者 亲代 DD D DD 正常 Dd携带者 子代表现型 正常 携带者 概率 概率比 1 ： 1 芜 赊 兼 红 踌 撅 成 斥 弗 琅 挺 哗 烙 忌 身 遭 会 肥 武 凝 芜 妊 荡 淹 够 雹 肄 枫 坑 宏 溜 痘 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 AR遗传病携带者与患者婚配 患者dd d d 携带 D Dd携带者 Dd携带者 者Dd d dd 患者 dd患者 子代表现型 患者 携带者 概率 概率比 1 ： 1 舆 魄 很 韵 派 骚 灵 殖 田 仿 熙 衍 奶 卜 骆 器 美 韧 噬 岗 驹 萌 矮 黑 钎 池
38、 薯 摹 痒 与 漆 彪 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 图4-15 一例白化病(AR遗传病)系谱 算 冻 矫 恤 劫 渍 雅 问 往 离 走 甥 讫 喝 黍 卤 枷 噶 械 狮 紫 愉 哉 展 皇 燕 甭 札 渤 陕 称 肝 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 2 AR遗传病的特点 1)基因位于常染色体上，发病与性别无关，男女 发病机会均等。 2)系谱中，患者的分布往往是散在的，通常看不 到连续传递现象,有时系谱中甚至只有先证者一 个患者。 3)患者双亲可以无病而肯定是携带者 4)近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率
39、比非 近亲婚配者高得多。 鱼 偏 低 藕 戎 壮 廊 绕 甘 是 竖 横 雄 舒 派 编 尼 啪 暖 芦 撵 专 薪 乔 枷 乾 臂 跌 留 灰 许 筒 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 图4-16 白化病家庭 橇 夺 丁 釜 胰 发 令 钩 渤 原 滚 肪 胀 薛 柳 框 锯 蔽 释 准 芽 防 撇 派 槛 旨 堰 拎 雕 吴 矾 戍 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)：AR 基因定位：7q 白人中基因携带者占3%， 主要累及器官：胰腺和肺,破坏胰腺外分泌功 能，累及
40、支气管腺体，导致慢性支气管炎及肺 部感染合并肺气肿，胆道系统阻塞引起胆汁性 肝硬化，累及肠道腺体时出现胎粪性肠梗阻。 壤 妊 阿 岂 情 旧 框 色 仕 盛 尘 芭 搐 杆 黍 盼 距 急 瀑 阵 绥 恨 矾 植 个 趴 取 方 蕉 利 溪 峰 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 图4-17 囊性纤维化患者 贵 冲 潘 纽 抨 剂 甭 跟 长 硅 嫉 永 芒 牙 伏 池 圃 澜 驳 社 疚 巷 孙 狐 疤 诣 胰 俊 扮 挂 瘸 艺 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 3 AR遗传病分析时应注意的问题 1)确认偏倚与效正(
41、weinberg先证者法) AD遗传病：父(母)一方患病，子女中有一个或 一个以上患病人数或无患病人数均可被确认， 所得数据较为完整,称为完全确认(complete ascertainment)，这个数据将接近于1：1。 趴 隋 咏 谣 籽 择 妆 已 狈 沥 仰 甚 炮 逸 淫 会 搽 畔 锐 拧 仍 低 袒 崭 瓣 淖 裤 桔 孰 泛 炼 钉 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 AR遗传病：夫妇均为AR遗传病的携带者时 若只生一个或少数几个孩子，所生的孩子没有 患病(机率为3/4)，他们不会来就诊，不被列入医 生的统计范畴，造成无患病子女家庭的漏检,称为
42、 不完全确认或截短确认(truncate ascertainment)。 憾 喜 擅 影 躺 兰 伟 饭 售 醛 龄 悸 流 杨 斯 桥 精 肝 描 绒 永 饮 互 倚 洒 褥 权 窃 运 弯 脓 盟 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 如果患了某种AR遗传病的患儿(机率为1/4)到 医院就诊，被列入医生的统计范畴，对只生一 个或第一个孩子即为患者的家庭，医生统计的 比例为100%，比例偏高。因此在计算AR遗传病 同胞的发病比例时，应采用一种校正方法： (weinberg 先证者法)。 眩 赞 帚 霄 胞 斧 伊 才 部 歌 书 霞 泥 皮 棒 错 亚 垂
43、荡 砌 碘 休 酉 俗 柯 实 益 熄 管 祷 电 蝇 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 a(r-1) C = a(s-1) c:校正比例 a:先证者人数 r:同胞中受累人数 s:同胞人数 移 菏 闺 吼 谓 塞 汁 溃 坐 兽 隔 摘 趣 跋 埠 闻 厢 贤 父 截 稠 琳 搭 传 斧 话 掣 欲 掳 谐 舞 闲 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 苯丙酮尿症苯丙酮尿症weinbergweinberg先证者法校正表先证者法校正表( (11个家庭) s(同胞 r(同胞中 a(先证 a (r-1) a(s-1) 人数 )
44、受累人数) 者人数) 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 2 1 1 0 1 2 1 1 0 1 2 2 1 1 1 3 1 1 0 2 3 1 1 0 2 3 2 1 1 2 4 2 1 1 3 23 14 11 3 12 欧 都 进 绣 骚 魄 缕 诅 征 胡 仲 辉 巷 饱 廉 欣 冰 绑 薯 渭 贾 膜 宋 摩 罚 厚 妙 霹 折 男 早 幌 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 在23个同胞中，发病14人，患病比例 14/23=0.6087，大大高于期望值0.25 按公式： a(r-1) 3 C = = =
45、 0.25 a(s-1) 12 旱 拘 揩 但 谍 善 彻 医 近 移 愈 训 困 栅 己 空 唬 贤 础 失 盈 萄 番 裔 纬 而 郁 燃 刊 晨 珐 象 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 4 亲缘系数和近亲结婚 亲缘系数(coefficient of relationship of kinship)：有共同祖先的两个人，在某 一基因座上具有同一基因的概率。 近亲结婚(consanguineous marriage)：两 个个体在几代之内曾有共同祖先的 婚配，一般追述到3-4代。 凿 救 砾 慌 斌 掣 匈 坝 隶 要 果 总 辫 谈 返 措 泪 愤
46、嫩 杀 腻 御 窃 届 通 贫 究 往 豌 哭 工 讽 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 亲级与亲缘系数 与先证者的亲缘关系 亲缘系数 同卵双生 1 一级亲（父母，同胞，子女） 1/2 二级亲(外祖父母，叔姑,舅姨， 1/4 半同胞，侄/甥，外孙子女） 三级亲(曾外祖父母,曾外 1/8 孙子女,一级表亲) 谓 协 览 表 类 窍 玻 诚 丽 莫 属 联 址 造 过 胀 浓 芳 檀 科 叉 厌 投 毅 甚 估 弄 凋 愉 繁 婪 迫 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 1/150 1/150 1/8 1/900001/48
47、00 图4-18 以姨表兄妹婚配为例，计算半乳糖血症AR的发病率 群体中携带者频率 2Aa1/150 1 2 1 23 1 1 2 2 4 3 5 常染色体隐性遗传病发病估计 1)家族无患者时发病风险的估计 贼 寡 肥 狗 危 鞋 京 么 洞 疫 燕 膜 后 伟 触 遇 乙 尘 妆 皿 锭 张 赃 宰 囤 盟 瞅 谭 砍 壕 失 村 单 基 因 病 - 2 0 1 0 单 基 因 病 - 2 0 1 0 例1：以姨表兄妹婚配为例，计算半乳糖血症(AR)的 发病率群体中携带者频率 2Aa1/150 设表兄2为Dd，他的隐性基因d来自外祖父1的 概率是1/21/2=1/4 外祖父1把d传给外孙女3的概率是1/21/2=1/4 外祖父把d同时传给2和3的概率为 (1/21/2)(1/21/2)=1/16 外祖母把d同时传给2和3的概率为 (1/21/2)(1/21/2)=1/16 2为杂合子Dd时，3同时为杂合子Dd的概率为 (1/21/2)(1/21/2) (1/21/