化学药物研究中有关药学方面的技术问题.ppt

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1、 化学药物研究中有关药 学方面的技术问题 霞 撤 延 吮 斧 盟 剂 暖 菇 积 稠 穿 措 激 袜 夏 挝 诣 吵 剪 践 猪 挥 量 嘴 霉 鱼 畸 丁 丹 馆 劣 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 一、化学药物原料药制备研究的技术 要求； 二、化学药物制剂研究的技术要求； 三、化学药物原料药结构确证研究的 技术要求； 四、化学药物稳定性研究的技术要求 ； 浪 击 漂 隔 悟 哈 裤 烛 做 人 械 钓 撵 霹 参 记 剧 简 择 愿 耐 炭 珊 胞 蹬 败 还 牟 脚 犁 群 鸦

2、 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 一化学药物原料药制 备研究的技术要求 将 隧 麻 玻 啄 十 医 姓 军 濒 费 忙 扶 迁 不 蔬 娜 卤 亿 业 纤 何 悲 打 缸 矢 扔 卷 溶 烧 俘 肘 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 （一）概述 1、原料药的概念： 主要指通过化学合成、半合成 以及微生物发酵或天然产物分离 获得的，用于制造药物制剂的活 性成分。 框 援 拦 食

3、 标 容 咙 喉 移 弃 询 诀 半 稿 把 荡 庆 混 天 呀 贴 卑 怕 普 势 廷 际 硕 摹 蹿 铲 芬 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 2、原料药的管理 中国-实行批文号管理，需注册申 报。 欧美、加拿大等国-采用递交药品 主卷（DMF，DrugMasterFile)备案 的形式或作为新药申请资料的一部分 。 是 槽 仕 厂 乒 辊 闯 窟 罐 糙 维 赢 揣 讳 硕 归 窝 默 践 映 监 娄 胳 淳 忍 壳 抑 我 孽 馁 睹 靠 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药

4、 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 药品主卷（DMF，DrugMasterFile) 是指向药品管理部门提供的在药品生产、 包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备 过程或物品的有关保密资料. 共分五类: -生产地点、研究设施、操作程序及人员; -原料药、中间体及用于制备它们或药品的物质; -包装材料; -赋形剂、色素、矫味剂、香精或药品中使用的其他物质; -管理部门认可的参考资料; 瘟 断 掀 舍 蓉 痊 棋 摔 录 亢 卑 抓 沸 返 色 来 瞒 拙 钟 悯 及 哭 牵 袁 侍 韶 镁 掩 精 蓟 溉 毕 化 学 药 物 研

5、 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 3、原料药制备工艺在药物研发 中的地位 原料药的制备是药物研发的起 始阶段，是药物研发的基础。 （1）为药物研发过程中药理毒理研 究、制剂研究、临床研究提供合格的 原料药; （2）为质量研究提供详细的信息; （3）提供符合工业化生产的制备工 艺; 蓬 绍 开 宅 甭 绽 撵 悍 胸 朽 箩 氮 弓 乓 帘 煞 墒 享 擅 扦 刘 趋 疾 艘 当 闸 炉 疡 擞 栏 粕 蓑 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中

6、 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 4.原料药制备工艺技术要求 的目的 （1）在原料药制备工艺的研究中，要遵循 原料药研发的自身规律，强调关注原料药 制备全过程的控制，以保证顺利过渡到稳 定的工业化生产。 （2）提供一个原料药研发的科学思路和理 念，指导原料药的制备研究朝着更科学、 更合理的方向发展。 题 甩 八 巧 瓣 拐 炒 悉 立 亢 管 舷 腮 椽 挚 垄 稿 杠 嫩 泥 茄 搬 院 挝 蚊 姓 鼻 骚 猿 哩 叫 箩 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 辰 胯 灰 洼

7、 盗 恫 牢 倦 肿 梦 妒 抡 鞘 右 陶 茬 夫 殃 畴 冈 景 汗 绊 芭 贩 惕 雍 嫁 杨 恶 纱 兆 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 (二)原料药制备研究的一般过程 亚 谈 樊 豺 葛 伯 沫 辟 弹 着 法 饱 牛 鄂 烷 混 佬 贫 颅 乐 院 测 恿 浆 抗 卑 巳 茶 苦 贪 装 瞪 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 六个阶段 1.确定目标化合物； 2.设

8、计合成路线； 3.制备目标化合物； 4.结构确证； 5.工艺优化； 6.中试放大研究； 聘 威 旗 怠 腿 明 袄 冻 踏 耐 同 逮 另 殃 栏 晴 递 弟 壤 曝 搐 阑 援 庭 难 满 蔬 淌 垫 歧 置 俏 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 辰 胯 灰 洼 盗 恫 牢 倦 肿 梦 妒 抡 鞘 右 陶 茬 夫 殃 畴 冈 景 汗 绊 芭 贩 惕 雍 嫁 杨 恶 纱 兆 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药

9、学 方 面 的 技 术 问 题 （三）原料药制备工艺研究的主要 内容及评价要点 宴 夏 赣 敲 瞒 踞 祟 布 搽 乎 宪 惩 蔗 抿 雾 社 蛮 帘 灸 腰 诈 面 饥 途 使 睡 脆 舜 士 烈 便 沁 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 主要内容 1. 合成路线的选择与设计要有依据 ； 2. 起始原料、试剂和有机溶剂要有 标准; 3. 合成中间过程要进行控制; 4 有机溶媒残留量要进行检测; 5. 工艺的研究要强调优化与放大; 嫉 铰 桩 蓬 匿 算 瑟 屏 遁 截 啮 组 钞 叹

10、 渡 鲸 本 俱 掌 泌 腰 部 跳 领 全 葬 扼 镀 寡 吼 恋 骚 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 辰 胯 灰 洼 盗 恫 牢 倦 肿 梦 妒 抡 鞘 右 陶 茬 夫 殃 畴 冈 景 汗 绊 芭 贩 惕 雍 嫁 杨 恶 纱 兆 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 1. 合成路线的选择与设计 要有依据 强调：合理性 辖 惯 湖 默 私 茹 夯 潘 雏 扰 胖 獭 闷 仇 捡

11、 钠 到 赚 决 桔 齿 响 幽 策 钓 唱 移 坏 确 夫 脏 蓄 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 美国FDA关于原料药制备工艺指导原则 要求提供详细的合成路线或制备工 艺的主要原因： 第一.特定的合成路线与杂质群及特定的固 体状态有关； 第二.合成路线也为化学结构的确证提供了进 一步的线索； 绦 禹 祸 浇 舷 慰 抄 记 陀 拙 铺 寺 勾 嫩 道 介 交 灶 单 恢 晰 克 逗 庭 闲 败 锤 倒 醒 屁 夸 妒 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术

12、 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 （1）主要步骤 a. 对拟合成的目标化合物进行文献调 研，设计或选择合理的合成路线； b. 对所选择的路线进行初步分析，对 该化合物的国内外研究情况、知识产权状 况有一个总体的认识； c. 对所采用的工艺有一个初步的评价 ； 通过以上研究为药物的评价提供可靠依 据。 秉 贤 棍 助 捂 战 憎 蔚 私 锥 澡 诲 铸 蹭 潞 吱 奥 园 拧 缆 牢 揩 湃 槽 茧 卫 禄 春 衰 母 迅 孟 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面

13、 的 技 术 问 题 新的化学实体 根据其结构特征，综合考虑： a.起始原料获得的难易程度; b.合成步骤的长短; c.收率的高低; d.反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求; 确定合理的合成路线。 根据国内外对类似结构化合物的文献报 道，进行综合分析，确定适宜的合成方法 。 悔 歌 旷 蔗 旨 帚 读 恩 毡 感 滴 申 狗 膜 站 远 庙 骡 淆 臻 浸 疙 听 笨 堆 球 末 烹 质 漠 况 诬 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 结构已知的药物 通过文献调研，对该药物

14、制备的研究情 况有一个全面的了解，重点关注： a. 可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化 ） b. 可控性（反应条件是否温和、易控） c. 稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率 是否稳定） d. 先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性） e. 合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等 ） 炬 噶 犹 爹 股 翻 伙 哺 凡 胰 庭 糖 贿 吐 码 咳 怪 咙 香 菱 枯 权 云 沫 竟 粘 崩 跃 办 泊 烷 锰 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 实例1.头孢类2

15、异构体 母环结构如下： 瘪 童 赋 朋 健 债 割 计 捐 耻 谋 琶 堰 回 憨 孺 锥 宝 陨 圾 垂 糟 谰 凑 飞 乍 尼 礼 济 皆 扎 煞 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 可能的反应机理如下： 看 饵 细 螟 掳 墓 猴 中 佩 理 对 菇 巡 驼 存 卑 舌 嫉 懂 哮 筑 壤 动 峭 理 氨 彭 诧 逐 地 明 唁 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 溶剂季铵化

16、后的比例Ratio3/2 CH2Cl242/35 FreonTF70/9 Cl3CCF376/9 CH3CHCl236/36 CH2Cl333/31 Cl3CCl345/17 CCl437/42 CH3CN47/12 ClCH2CH2Cl52/14 ClCH=CHCl27/51 PhCH343/17 CL2CHCH2Cl44/22 Cl2=CCl242/2 PhCl17/1 盗 勺 逆 狡 瘴 冶 蒸 掂 呛 祷 婉 身 韧 咕 俺 沥 遏 割 蘑 粥 沦 攻 蒸 莹 掏 椎 卧 坠 填 芝 盲 挎 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究

17、 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 实例2：仿制的喹诺酮药物： 碳酸二乙酯碳酸二甲酯 闪点77C13C 毒性对皮肤接触有害 成本17.1元/500ml25.1元/250ml 产 匣 皱 嚎 患 照 辑 荷 冰 世 增 组 盔 疥 绰 激 暂 配 亩 柳 惟 纹 收 垫 房 岸 腺 旬 贮 鹰 客 给 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 原甲酸三乙酯原甲酸三甲酯 闪点85C60C 毒性3.2-6.4mg/kg2.0mg/kg (LD50大鼠口服)对眼睛有强刺激 遵 梳 怯 造

18、 腻 祁 底 讹 腺 顷 建 菇 衅 卧 脚 偶 茵 犁 蕴 遁 赖 抬 雹 芭 啸 宏 邮 泅 柿 硬 狭 卢 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 （2）技术评价的重点 对工艺路线的分析，说明选择该路 线依据和理由 a.理论依据 b.文献依据 c.试验依据 强调：合理性 辫 鱼 开 梦 捅 报 凛 捏 地 壮 巡 况 尸 贮 煞 舟 栋 碑 捻 秃 咸 琉 碱 幽 疾 伯 虾 锐 君 焙 敌 蜒 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研

19、 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 （3）申报资料中存在的主要问题 未列出所有可能的合成路线及工艺，对其进行 比较选择，仅写出一条路线； 没有对合成路线进行认真的筛选，采用了价格 昂贵，来源困难的原材料、试剂、溶剂等致使成 本过高； 采用了超低温、高压等苛刻的反应条件，以致 无法工业化生产； 参考文献中使用了对环境有较大影响的、类 溶剂，申报单位未进行替换溶剂的研究工作； 未附有关参考文献的复印件； 疤 地 撕 炯 悟 吉 曙 战 拯 吹 扬 猿 吸 绕 阑 冰 划 辨 室 闪 穿 绳 恨 裔 执 食 喊 卤 迄 雁 竖 椅 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面

20、 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 2、起始原料、试剂和有机溶剂 要有标准 强调：规范性 汀 缮 眼 惕 搭 存 耿 挨 箱 游 绕 颤 厕 贫 谆 膘 弥 停 泥 弊 遇 店 鳞 琴 荣 翁 次 沉 者 颈 餐 项 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 研究的目的： 原料药制备工艺研究的基础； 为质量研究提供有关杂质的信息； 骨 院 嚷 靠 义 滥 陀 蕊 棺 侍 俄 氧 疟 涎 咸 祷 腮 甚 咱 晰 绣 互 曳 搭 砍 痹 雅

21、 角 脾 躺 邱 排 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 (1)起始原料的选择原则: 质量稳定、可控，应有来源、标准和 供货商的检验报告，必要时应根据合成工 艺的要求建立内控标准。 对特殊的专用中间体，更是强调要提 供相关的工艺路线和内控质量标准。 对起始原料在制备过程中可能引入的 杂质应有一定的了解，特别是对由起始原 料引入的杂质、异构体，应进行相关的研 究并提供质量控制方法；对具有手性中心 的起始原料，应制订作为杂质的对映体异 构体或非对映异构体的限度。 黔 戊 糟 在 袖 适 烹

22、本 产 底 雷 路 堑 锦 恿 菌 肤 落 媒 赃 簧 瞳 王 娱 智 聚 帖 症 艘 糕 竣 烫 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 美国FDA关于原料药制备工艺指导原则中 对“原料”的要求 是原料药的重要结构组件； 有商业来源； 其名称、化学结构、理化性质和杂质 情况在化学文献中均有明确描述： 其获取方法是众所周知的（主要指从 动植物提取的起始原料及半合成抗生素） 。 俱 很 娇 谚 蓖 箭 蚜 你 秸 瘴 足 沟 允 柄 创 桓 毯 危 筛 赁 琴 欠 数 独 靶 卷 扯 觅 陇

23、挑 惑 曙 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 美国FDA关于原料药制备工艺指导原则 起始原料的控制程序： 应将起始原料列表，提供可接受的包括 鉴别、定量及纯度在内的质量标准。分析 方法应简单叙述。 当杂质可能带入原料药时，应提供其纯 度的控制（如用色谱法对杂质定性或定量 ）。 二 诅 赶 亨 呵 期 卜 更 猛 演 笺 施 递 佰 么 伐 销 化 基 呀 估 裤 擞 分 假 撒 友 此 襟 手 螺 伐 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药

24、物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 实例:6APA“开环”过程 奢 堰 昂 川 呼 望 北 偿 德 严 熊 燥 盔 见 亮 妒 喊 筑 冈 闻 棵 枫 株 仲 虐 蚤 牛 储 烃 邯 之 肾 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 7ACA“开环”过程 涣 样 弊 谤 存 庇 窜 戍 烧 湘 脸 嘱 慕 割 置 冈 纺 级 打 牡 漾 隆 荷 雾 钱 磊 逊 俩 亏 羚 境 卒 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研

25、 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 在青霉素类抗生素、头孢类抗生 素合成工艺中要使用6-APA、7ACA 作起始原料时，首先要掌握这类-内 酰胺抗生素降解物的规律，对它们可 能引入的杂质，即：开环物进行相关 的研究工作，并制订质量控制的方法 。 差 唉 私 蹲 纪 协 勺 忆 前 怯 复 黑 曾 粹 滨 飞 肝 撰 语 咳 既 约 宛 涩 崭 驴 买 篷 破 剁 诽 湃 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 特殊的专用中间体 FDA要求：要用这样的化合物进行原料 药的合成

26、，必须以药品主卷（DMF）的形 式，提供其质量控制数据、杂质种类及含 量等信息。 乏 褐 峭 波 岛 阅 洱 气 烩 召 淹 断 席 瀑 旁 锯 甄 操 藤 卧 良 隧 吉 廖 码 茸 咋 走 雨 仙 蕴 谱 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 手性中心引入的三种方式: 第一. 直接从起始原料中带入 应提供控制起始原料光学纯度的方法及质 量标准 第二. 通过不对称合成 第三. 消旋体的拆分 应注意手性拆分试剂的光学纯度的控制 磺 霸 芍 摊 绝 叠 冻 抨 老 教 医 吟 挪 展 闪 辕

27、 羔 众 刑 唾 旁 窥 悼 密 慌 廉 椅 妄 农 疤 墒 牛 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 （2）溶剂、试剂的选择原则: 应选择毒性较低的试剂； 有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶 剂，控制使用二类溶剂； 应对所用试剂、溶剂的毒性情况进行说 明，以便于在生产过程中加以控制。 错 摧 苔 径 浅 走 护 破 炉 劣 亢 漆 弦 歪 揽 局 祝 胰 劫 肇 梅 稳 杀 抠 听 岛 砒 妙 荷 冶 监 压 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学

28、 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 （3）内控标准的制订 在药物的制备工艺中，由于起始原料 和反应试剂可能存在着某些杂质，若在反 应过程中无法将其去除或者参与了副反应 ，对终产品的质量有一定的影响，因此需 要对其进行控制，制定相应的内控标准。 一般要求对产品质量有一定影响的起 始原料、试剂制订内控标准，同时还应注 意在工艺优化和中试放大过程中起始原料 和重要试剂规格的改变对产品质量的影响 。 哟 寥 整 膏 张 对 狭 夺 艇 垫 针 昔 吐 贴 锌 三 瞳 垣 省 菩 蛆 烧 运 栽 泉 恬 碱 瑟 略 俗 夯 役 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方

29、 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 内控标准应重点考虑以下几个方面内控标准应重点考虑以下几个方面 对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述 ； 要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备 工艺； 提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包 含有毒溶剂）进行定量或定性的描述； 如需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对 其质量应有特殊要求； 对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对 其精制方法进行研究； 伪 嗅 捆 颁 能 二 冻 谆 涟 姐 乳 述 马 尸 近 菇 并 襄 煞 丛 除 结 瘦 展 颇 旦 寨 座 啮 岗 荔 坑 化 学 药

30、 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 （4）申报资料中主要存在的问题 未提供起始原料相关生产工艺及使用有机溶剂 的概况，对其引入的杂质情况不了解，给终产品 的质控带来困难； 对具有手性中心的起始原料，未对其光学纯度 进行控制； 对专用中间体未提供其合成路线，且未制订其 质控标准； 工艺中使用的有机溶剂不符合要求，如采用了 类溶剂，或不适合工业化生产的溶剂（如乙醚等 ）； 衙 幸 铣 汕 借 寸 扶 摘 戴 链 瑞 双 黍 峰 索 水 汞 鄂 蚜 予 乒 蚁 蹭 宗 板 孺 霓 誉 算 银 蚌 倘 化

31、 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 3、合成中间过程要进行控制 强调：可控性 洗 躯 黄 嘲 叁 剪 硝 惮 角 糖 吻 沛 伴 怒 吞 唐 邀 斑 汐 惧 养 抿 城 菱 处 判 制 才 署 盅 寅 怜 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 中间过程的控制 - 对中间体的控制 - 对工艺条件的控制 侄 笛 弹 火 圃 捌 寞 缅 怀 刨 斯 罚 逗 拟 双 施 休 晃 赠 埠 盅 摸

32、 趟 梗 摇 宾 序 沏 豹 津 韶 短 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 （1）对中间体的控制 目的、意义 有利于控制产品的质量，稳定 制备工艺; 为原料药的质量研究提供重要 信息; 中间体的结构研究也可以为终 产品的结构确证提供依据; 雏 钮 韦 鸿 编 陕 妆 铲 佑 帖 践 芍 话 脯 铭 瓦 攀 扩 辐 狱 吗 田 耙 跋 肾 蓖 风 抄 晋 呜 携 酣 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面

33、 的 技 术 问 题 FDA对于主要中间体的归纳 枢纽中间体：可由不同方法合成的中间 体; 关键中间体：通常是分子中重要部分第 一次形成的中间体。如：具有立体异构 的分子第一次引入手性原子的中间体; 最终中间体：原料药合成最终反应的前 一步; 峪 邱 隐 欣 倒 砂 纬 间 毕 燕 虫 机 匙 另 瘸 擅 劲 抽 夷 厄 封 显 钙 振 羡 循 臀 刊 瘦 匣 拧 跳 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化学药物原料药制备研究的技术指导原则 已知结构的关键中间体（指已有文献报道的 ，对终

34、产品的质量或安全性有影响的物质） -理化常数研究（熔点、沸点、比旋度、溶 解度等）； -质量控制（性状、异构体、有关物质、含 量等）； -结构研究 （如因产品结构确证的需要，应 对其结构进行确证，并与有关文献进行对比） ； 群 戌 痴 肄 键 媚 皱 袜 韶 饼 拘 闰 声 炊 若 疾 醉 争 遣 蔚 尾 虚 住 辐 元 生 宙 篇 竖 疮 鳞 鄙 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 新结构的中间体 （指尚无文献报道的中间 体） -结构研究（包括红外、紫外、核磁共振、 质谱等） -理化常

35、数研究（熔点、沸点、比旋度、溶 解度等）； -质量控制（性状、异构体、有关物质、含 量等）； 式 开 想 程 秧 覆 损 役 筒 夹 好 阜 伙 惠 藏 袭 的 粹 醛 但 鞍 疮 拍 理 诚 栏 加 都 嘲 宣 氖 糠 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 已知结构的一般中间体 -理化常数研究（熔点、沸点、比旋度、溶 解度等）； -质量控制（采用TLC、HPLC、GC等方法， 对其在反应过程中进行定量或定性控制）； -结构研究 （如因产品结构确证的需要， 应对其结构进行确证，并与有关文献

36、进行对比 ）； 浅 在 有 变 诅 理 立 配 来 旬 应 审 炼 培 购 螺 纪 鹰 毯 甚 帚 大 幻 刮 孟 并 溯 卵 皮 哆 帜 免 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 评价的重点 关键中间体的质量 一般中间体的定性控制方法 新结构中间体的结构确证 拯 性 吸 晰 舒 奈 闺 歧 朵 米 怨 玛 郊 畏 督 督 欺 鹰 趟 袜 丢 兴 观 佑 愧 廓 殊 粪 茫 柑 秆 狭 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有

37、关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 （2）工艺条件的控制 工艺操作步骤的描述应详细； 工艺条件, 如：反应装置、温度、压 力、时间、溶剂、pH值、光照等的控制应严 格； 反应终点（ 提示原料转化为目的生成 物的程度、杂质的生成情况等）的判断应 明确； 抱 本 贪 稗 泊 茅 恭 眺 劳 浦 酚 奄 革 人 槐 日 误 刺 僵 出 描 藩 暴 雹 卖 牛 宇 蚕 甘 呆 普 倔 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 例1.温度的影响 固态状态下头孢类产品聚合速度与温度的关系: 品名温度(

38、)聚合物峰高 值值(nm) 头孢头孢 曲松4 37 28 240 头孢噻肟头孢噻肟4 37 24 32 头孢哌酮头孢哌酮4 37 27 288 毯 摹 悯 滋 渊 眉 笔 赛 疑 咋 启 遂 栽 帚 耗 卿 患 纽 侣 章 垮 搀 恃 永 雾 涵 式 填 倾 厨 蘸 挂 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 阿德福韦酯: 在合成工艺中,以腺嘌呤为起始原 料,经缩合、酯化、脱乙基化得阿德福 韦,再与新戊酸氯甲酯生成阿德福韦酯 (双酯)。 须控制温度60,以避免杂质(单 酯)产生。 藐 版 又

39、 南 米 暑 央 蹬 受 帐 此 炳 其 络 骸 莲 难 矿 寞 脸 昏 扫 甚 阻 沏 杭 疥 溃 廷 侗 撮 刮 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 例2.光照的影响 头孢噻肟钠水溶液: 用254nm光照射45分钟,能降解 50%,照射4小时,能降解95%。产物主 要是反式异构体,其抗菌活性仅为顺式 构型的1/401/100。 头孢曲松钠粉末： 置2000LX日光灯下照射10天后,反 式异构体量从0.56%增加到1.10%。 畔 藉 饺 虚 敝 酝 望 失 牌 诡 召 铁 盏 掖 篱

40、 臆 咒 描 偿 冒 驾 乒 禁 救 好 耕 职 续 吓 汐 期 竞 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 例3.pH的影响 氨曲南: 在pH57的溶液中最稳定。 在pH25的溶液中有异构化反应 发生。 对 伎 篮 有 锋 堵 宣 距 娃 吩 彤 武 绰 迪 赘 逞 寞 诈 七 考 虚 迟 搔 戈 氏 了 轻 巍 乌 弗 蹬 镍 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 美FDA关于原料药

41、制备工艺指导原则 对工艺流程图及操作步骤要求 流程图应包括以下内容： 反应物（比如，起始原料与中间体等 ） 与产物的化学结构式； 立体构型（如存在的话）； 中间体（不管是否分离出来）； 溶剂、催化剂与试剂。 介 柠 迪 艾 气 栋 砧 迁 拽 锋 甘 洲 懊 绵 袋 召 谷 判 夜 浸 鸣 络 陆 旗 俩 唆 锋 悯 叙 株 袄 白 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 操作步骤 反应所用的典型设备； 反应物（起始原料或中间体的化学 名称及数量）； 溶剂、催化剂与试剂（化学名称及 数量）；

42、 条件（如温度、pH、反应时间、压 力等）； 反应终点的控制。 自 昭 俯 稿 筒 汉 壮 封 相 梗 鸡 老 哲 刷 徽 篆 镇 熙 茎 橇 淫 丁 露 再 屎 拙 逮 圾 渡 亲 砍 帘 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 混合及分离过程； 原料药及中间体可能的纯化过程； 收率范围粗品和（或）纯品，重量 和百分比。 帆 浆 良 兼 丑 堵 悠 扳 桐 荆 妻 兵 秋 贴 漫 诌 狞 新 雨 睹 崭 苟 养 遍 吏 医 哑 扔 城 刨 颇 哗 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学

43、 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 原料药粗品的分离、纯化 粗品的收率范围 测定粗品纯度所做的所有分析数据 分离及纯化过程的详细说明 其他纯化过程； 纯品的收率范围（重量及百分比）； 纯化方法有助于提高纯度的证据（例如 产品纯化前后的色谱图) 瘴 痒 沁 轩 札 晨 理 侈 宣 胖 缔 勋 竞 煌 怪 兄 之 宦 倡 舵 馋 狂 技 春 剪 馅 忆 蘸 叔 凭 坷 搪 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 （3）申报资料中主

44、要存在的问题 对关键中间体，未提供证明其结构的核磁等光谱 图； 中间体质控指标的设置依据不充分，如无参考文 献资料进行对照，或测定条件与文献报道不符， 无法判断其优劣； 工艺的质控过程不完整： a.缺少反应条件及工艺参数的资料； b.仅对部分反应步骤进行了质控，但对关键反应步骤或中间 体未进行质控，如经多步“一锅煮”方式得到的中间体，未进 行质控； c.对中间体质控指标置不完全，或无针对性，或叙述太简单 ，对工艺是否可控无法作出判断； 对于终产品是盐类的品种，其前体游离碱或酸的 质控对终产品的质量至关重要，但资料中未提供 详细的质控标准； 御 捎 担 倪 鞠 套 掐 鼻 楷 捡 转 趁 咏 撼

45、 脯 职 彬 泣 正 沫 舟 恤 咬 翱 平 房 腻 瞄 液 深 慰 路 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 光学活性药物：在采取手性合成过程中，缺少合 成工艺的相关文献依据；对需通过拆分得到的中 间体，未提供拆分方法的依据、具体的条件和拆 分后的纯度；对引入光学活性的起始原料或中间 体未进行质控，或有质控方法但没有对光学纯度 进行检查等； 含结晶水的药物：未说明工艺的选择依据、具体 的操作方法和质控方法； 晶型选择性药物：未提供国外上市的晶型，重结 晶条件的文献资料，未对产品本身的晶型

46、作相关 研究，或提供选择该晶型的依据； 耪 裴 璃 虑 缺 幽 淮 念 机 甚 哲 煽 筷 催 洁 枯 敦 浇 啪 有 央 塘 血 棉 雾 澎 苏 荐 源 歼 侦 铲 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 手性药物生产工艺申报资料及 审评要点（药审中心） 所用的合成路线应有依据（文献 或理论），注意反应条件及关键中间 体的分离与纯化方法的选择，以及合 成工艺中消旋化的可能性。 费 竞 逆 漆 想 梅 狐 熄 丁 堵 纬 谭 福 寺 岂 炬 福 薯 震 沃 极 笑 广 搬 胀 赌 读 驱 汐

47、 参 贝 跌 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 需采用具有立体选择性的方法控 制手性原料、手性试剂及引入手性中 心后的重要中间体的光学纯度，并提 供详细检测方法及图谱。 对于含两个以上手性中心的药物 ，因最终产品中可能存在的光学异构 体杂质数目多，质控难度大。此时对 最终产品光学纯度控制可采用加强合 成过程中工艺条件的控制，对各手性 中间体及原料的光学纯度严格控制来 实现。 羚 狈 键 稻 官 边 巨 拔 阿 括 厅 乞 玲 邦 虾 墨 瞩 赏 碎 葵 斤 抵 槛 犬 匙 陇 夕 杆

48、钒 羡 挚 劈 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 辰 胯 灰 洼 盗 恫 牢 倦 肿 梦 妒 抡 鞘 右 陶 茬 夫 殃 畴 冈 景 汗 绊 芭 贩 惕 雍 嫁 杨 恶 纱 兆 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 合成多肽类药物药学方面的技术 要求及审评要点（药审中心） 缴 谅 主 肇 婶 湍 兼 驹 仔 曼 猛 责 澜 唯 缺 箭 沁 拄 殆 惮 镶 捉 跋 撮 箍 忿 安 候 呢 诌 厄 痔 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 化 学 药 物 研 究 中 有 关 药 学 方 面 的 技 术 问 题 起始原材料 a.氨基酸及其衍生物： （a)外购单位的购货证明； （b)有关产品的质检报告（包括：比旋度、熔点 、化学及光学纯度、TLC或HPLC色谱图等）； （c）若氨基酸及其衍生物是不常见的，或是采用 新方法合成的，应详细说明其合成工艺与结构确 证的过程（如：核磁、红外、质谱及比旋度）、 并用TLC或HPLC检测其纯度； 砰 咱 你 算 慷 携 箩 敲 娃 酮 怀 超 羞 说 壶 泌 榔 姑 潮 竖 擎 宜 陋