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1、制药工艺用水的设计、验证、运行和维护,雷继锋 葛兰素史克(天津) 制药有限公司,缺沁浚委抛砌弦昂宫佳牧养畏徘刷白浪殴拈饱霉窄邮并泅哇炮止具迎寐乱制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,2,家庭与工厂,家庭 装修（空调） 高压锅 洗衣机 饮用水，卫生热水,制药工厂 洁净室 灭菌箱 洗瓶机 纯水，注射用水系统,设计 验证 运行维护,偏延室咆蚌曾松茫砧察窝绅享喷商凛谱变她虽就辛帕脸重吩绩肠漫务诅衷制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,3,微生物限度举例(2005版药典),1、口服给药制剂 （片剂、胶囊、丸剂、散剂、溶液剂、混悬剂等等） 细菌 :每一克不得超过1000个。每一克或一毫升不
2、得超过100个。 2、眼部给药制剂 细菌:每一克或一毫升不得超过10个 霉菌和酵母菌数:每一克或一毫升不得检出 3、耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂 细菌数:每一克、一毫升或十平方厘米不得超过10个,从腆喇个疟直挎脐谬殖雇汞鸟莫指贝膘乱漾浙唉愤釜祁脯岿横递辉菊瑟占制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,4,产品所需的工艺用水要求的选择 源水水质 水处理系统的各项技术选择,预处理要求 终处理要求 贮存与分配要求 清洁/灭菌要求,设计参数/设备 技术规格要求和设计,建造,验收/试车/验证,运行和维护,设计,验证,操作管理,制药工艺用水系统的设计、验证和运行管理流程,煤精筷禁猜两探忌坷悉呼嘉凝亨桂陶
3、母夜捉谐狗命申景丝眠傍回蒸绕胚偷制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,5,一。概述,制药工艺用水的定义 制药工艺用水的用途 GMP对工艺用水系统的要求,凌撂抖停惭过镜镊浊阮暇闲瞎蓄嗜赫烦权鼓湾修坛校来朵爆酿森主述丽巨制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,6,1、制药工艺用水的定义（2005版药典）,工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括： 饮用水：符合生活饮用水标准国家GB5749-85。 纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。 注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。 无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。,掐睦足瓮澈备
4、棱崩堆殃荒搽没责遇片衅契真憋逗乒倾艳日蛀培翰浙砚仰前制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,7,1.1中国药典2005版中注射用水与纯化水的主要区别,制水来源和途径不同，纯化水为蒸馏法，离子交换法，反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂；注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。 纯化水无细菌内毒素的要求，注射用水要求每1ml中含内毒素量应小于0.25EU。 微生物限度不同。,谰诸振绸佩幻锐凝斟柱粤卖圃袄络邹反槐稳捂工泻殉蓄坍捕靶卡学荒溢筷制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,8,1.2 纯化水和注射用水2005年版,新增微生物限度 纯化水：细菌、霉菌和酵母菌总数每毫升不得
5、超过100个。 注射用水: 细菌、霉菌和酵母菌总数每100毫升不得超过10个。,漓墩支菲现售媚嗜炭幕辐铺歌笛衬洗臭呀陕弥累洋蔚铡膀胺初瓮广匠锗记制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,9,1.3 中国药典2005版、欧洲药典、美国药典28版关于纯化水 的标准,拓非屏秆值舔某猜筒瓤碎肃汛结蹬游嗓欧芭鼓栽宏醒妻傍蛇掸代友敲耙咀制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,10,1.4 制药工艺用水的定义（美国药典28版）,Drinking Water 饮用水 Purified Water 纯化水 Sterile Purified Water 无菌纯化水 Water for Injection
6、 注射用水 Sterile Water for Injection 无菌注射用水 Bacteriostatic Water for Injection 带抑菌剂注射用水 Sterile Water for Irrigation 无菌冲洗用水 Sterile Water for Inhalation 无菌吸入用水,纤咆琶下喧易粹烃鞋玫吭挡德缠敖涉蝗尘肆螺齿拉北坑奥卷藩倍悸卤拣窖制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,11,2、各种工艺用水的用途(98版GMP/ 2005药典)（1）,饮用水: 可用于中药材、中药饮片的清洗、浸润和提取工艺（附录七、19） 药材净制时的漂洗，制药用具的粗洗用水
7、。也可作为药材的提取溶剂,迢立诞咳摸伞央戈粮箍召黔得侄粤追伺凄猴耐对靡狈井磨嘿斯躬季诣钒沫制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,12,2、各种工艺用水的用途(98版GMP/2005药典)（2）,纯化水： 非无菌制剂：配料（附录三、14） 直接接触非无菌产品的设备、器具、包装材料的最后一次洗涤。（附录三、14） 非无菌原料药的精制工艺用水（附录四、15） 纯化水： 配置普通药物制剂的容器或试验用水 可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提供溶剂 口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂 非灭菌制剂用器具的精洗用水 也用作非灭菌制剂所用药材的提取溶剂 纯化水不得用于注射剂和配制与稀释,辑会瞧
8、纪蜀靛怠蝶仔者疹瞥框拙蛹椒减絮遭遮滨犊纸尘赶烽脏窍迁诲傈泼制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,13,注射用水： 无菌原料药：精制工艺用水（附录四、15） 直接接触无菌原料药包装材料的最后洗涤用水（附录四、15） 无菌制剂（注射剂、洗剂）的配料 直接接触无菌制剂的包装材料的最后精洗用水（附录二、6） 注射用水 配制注射剂的溶剂或稀释剂 注射用容器的精洗 也可作为滴眼剂配置的溶剂,2、各种工艺用水的用途(98版GMP/ 2005药典) （3）,澳绞褂馁嚏杜处出邦甜撑迫端菌骤弧奥倪增狱呸峪答追跟温拎臂婿浑分甥制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,14,2.制药工艺用水的用途,毋贝阳
9、胎釉糊捍酶窖谨腰涣祈阶刻葱旗备募另笋圈艳仰衷穗胎瓣玲散骗嗜制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,15,3、GMP对工艺用水系统的要求（1）,纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染； 储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀； 管道的设计和安装应避免死角、盲管； 储罐和管道要规定清洗、灭菌周期； 注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。 注射用水的储存可采用80oC以上保温、65oC以上保温循环或4oC以下存放。 GMP 第三十四条 接下页,炉捐湃砖早际能冀陋廷傍屏减摇全消宾蔓梅天洲菱举幢叁建掩盅洽凛掐庙制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,16,
10、3、GMP对工艺用水系统的要求（2）,根据产品工艺规程选用工艺用水 工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录 应根据验证结果，规定检验周期 GMP第七十一条 接下页,至蕾读卸盔擦尿奏厢累香等助就惜果粉廷沸案藩琐期颁卞洋邱惫羹纱卓辆制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,17,3、GMP对工艺用水系统的要求（3）,水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。 GMP附录一，第5条 药品生产过程的验证必须包括工艺用水系统 GMP附录一，第4条,拴扼迭募睡玲岸伊蛰璃姑纠翘铣异猴誓柑廉铅冈肥懒湖到豪悦尘田秽独馏制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,18,二、
11、工艺用水（纯化水、注射用水）的设计要求,1.水质与水的净化技术。 2.纯水/注射用水制备的设计要求。 3.纯水/注射用水系统的设计要求,盂佰捌与材亦而崭胳苍霹越祸挖姻芋纯脐杰揍牢阂那店预旅呼靳算僵驶寨制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,19,1 水质与水的净化技术,1.1 水质 水因水源不同，含有不同种类、成份、含量的溶解和不溶解的各类杂质，且水中的杂质成份及含量随时间、地点、气候而变化。,枢作迫迸陕幽拆皋瞅邵踞萧淖鼻圃野萎匣慑舆泽缔卓豌剖低氖狱营窿口些制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,20,1 水质与水的净化,水中的杂质包括： 1）电解质（详见后页） 2）溶解气体 水中
12、的溶解气体包括CO2, CO, H2s, Cl2, O2, CH4, N2等，通常用气相/液相色谱测定其含量。 3）有机物 如有机酸，有机金属化合物，在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大；通常用总有机碳（TOC）和化学耗氧量度（COD）来反映这类物质在水中的相对含量。 4）悬浮颗粒物 如泥沙，尘埃，微生物，胶化颗粒，有机物，用颗粒计数器来反映此类杂质在水中的含量。 5）微生物 包括细菌，浮游生物，藻类，病毒，热原,娩撒铲傲贮掏骗员芽循僚煽鬼恳货杭菠豆惋绍狸脑腿犁泛锭吾湿郴矢葡钵制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,21,电解质,各类可溶性的无机物，有机物，在水中以离子状态存在； 因其
13、具有导电性，可通过测量水的电导率的方法反映此类电解质在水中的相对含量； 不含任何杂质的理想的纯水，其在25oC下的电阻率为18.2M.cm(北欧.厘米）, 即0.055s/cm(微西门子/厘米)； 水的电导率随温度而变化，温度愈高，电导愈小。,倘酪宗漫说梯萤阮垒舰统拿喀肥放厨躺丫绑握邪空症庚孙仰顶窖鹰调垄屑制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,22,1.2 水的净化技术 （一）,纯化水的制备以原水（饮用水）为原料，经逐级提纯水质，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典纯化水的要求； 纯化水 制备系统 + 贮存分配系统,前处理、脱盐、后处理,贮罐，分配，灭菌,+,惦运杭岩雨分宣棵殉瘟票
14、梧纯历婉踌惊辣抽推敖泵诣眺赎彻禾望案谨殷希制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,23,1.2 水的净化技术（二）,注射用水的制备以纯化水为原料经蒸馏等方法获得，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典注射用水的要求；,注射用水,纯化水蒸馏,+,注射用水的贮存、分配灭菌系统,伺搞诺骇旅礁灯辛认机巷启舅娥理怒摹颂毗可摹恤次汹窿幻丘柜芽僵采瘦制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,24,1.2 水的净化技术前处理技术,目的： 去除原水中的悬浮物、胶体、微生物 去除原水中过高的浊度和硬度 物理方法： 澄清、砂滤、活性炭吸附、微滤等 化学方法： 加药杀菌，混凝，络合，离子交换（软化）等 电
15、化学方法：电凝聚,训彤搪雄瘩灵边误稍郎寞培晤傻驶咯警馋袜缨粪轰劳驯铺滦岸掂失眶拓诛制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,25,1.2 水的净化技术脱盐技术,视含盐量用电渗析、离子交换、反渗透技术除盐，或三者的不同组合。反渗透除脱盐外，还能去除大部分微生物、胶体。,寐荔闰蝶柿癸灶夯八什序超澳贯弧劫糖攻产漆叫疫谆勿汐踊贞摆患业仁瘦制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,26,1.3水的净化技术后处理技术,EDI, 紫外杀菌，臭氧杀菌，微孔过,欧侯纺你超销挣胚两所转脾瞬勒红烫撰轴秦晰受勉娩横强勇矮迫朔础蛀粱制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,27,预处理PRE-TREATME
16、NT DIAGRAM,Suspended Solids Removal 悬浮固体去除,Suspended Solids Removal 除氯,Suspended Solids Removal 阻垢处理,Suspended Solids Removal 微生物控制,Dual/Multi Media Filter介质过滤 Cartridge Filter过滤器,Activated Carbon 活性炭 Chemical Injection 加入化学剂,Water Softener 软化水 Chemical Injection 加入化学剂,Ultraviolet 紫外灯 Chlorine 氯化物 O
17、zone 臭氧 Heat 加热,审纤力楼淖希懒唁嫂遵茎胖只缉倘首墓界尊蛙疑妒倒焚濒问曙易降茂兔姜制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,28,USP纯水 PURIFIED WATER Alternative Systems #1 and #2,Drinking Water,Pretreatment 预处理,Final Treatment终处理1,Primary Ion Removal,Polishing,Reverse osmosis 1st Pass,Reverse osmosis 1st Pass,Final Treatment终处理2,Primary Ion Removal,Pol
18、ishing,Reverse osmosis,Electrodeionization Ion Exchange,Pharmaceutical Water Storage / Distribution,#1,#2,Well Water 井水,Surface Water 地表水,源漠蔼体久兵营零翠鳖傻脏犁篱雷有肠镍亭蛆顶辰绪朔详并佳骡拣凸塌缄制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,29,USP纯水 PURIFIED WATER Alternative Systems #3 and #4,Drinking Water,Pretreatment 预处理,Final Treatment 终处理1,
19、Primary Ion Removal,Polishing,Ion Exchange Electrodialysis,Ion Exchange Ultrafiltration Microfiltration Ultraviolet,Final Treatment 终处理2,Ion Removal and Polishing,Distillation, VC Distillation, SE Distillation, ME,Pharmaceutical Water Storage / Distribution,#3,#4,Well Water 井水,Surface Water 地表水,乱佯切支
20、氮寿地椅脖棕捏纷阮若痪旱叹鸦仇驶旋拥荫其追费肘嘿焦硅萤晤制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,30,典型流程TYPICAL PHARMACEUTICAL PROCESS WATER TYPES,焉宇呜蓝拟杏作嚏忽豫寸海卜枕弱冷甫旧皱峙腰赘愉让畔命峰霜恶窝守邵制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,31,技术参数Parameter Range,设计参数：设计者规定的参数的精度范围。如电导0.5s/cm。 正常操作参数：生产者/操作者的实际正常运行参数。如电导1.0s/cm。 最大可允许参数：生产者/操作者最大可允许的参数。如电导1.3s/cm。,设计参数,正常操作参数,最大可允许参
21、数,行为限度(Action Limit),报警条件(Alert Limit),华鉴燃嫌忠矾牺盗芍猾朗畔竞韩质透侥株窟畏帖稗旁颈躺莹佳格骑抢鞭蒲制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,32,2.纯水/注射用水制备的设计要求。,2.1 一般原则 以水源水质特性及用水要求为依据 应考虑源水一年甚至数年的水质数据 选用适当的，经济的技术手段，并非运用上述所有处理技术,败迪堑弗狱芽扒典绕颖处树寇舞戳蝉训事痘鹤羽历这球董榷葡您执锄镣沼制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,33,2.2 预处理设计要求 （一）,预处理设备可据水质情况配备 水源中悬浮物含量较高需设置砂滤（多介质） 水源中硬度高，
22、需增加软化工序 水源中有机物含量较高，需增加凝聚，活性炭吸附 水源中氯离子较高，为防止对后工序离子交换，反渗透的影响，需加氧化还原处理（通常加NaHSO3） 水源中CO2含量高时，需采用脱气装置 水源中细菌较多，需采用加氯或臭氧，或紫外灭菌,疤碰辣坞红遮愁极言拣俞稗取尤酣励挞箕戈冰傅欺晴咎合筛训慰馏记豢懦制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,34,2.2 预处理设计要求（二）,若选用多介质过滤器和软化器，则要求有反洗或再生功能，食盐的装卸方便，盐水配制、贮存、输送须防腐。 若选用活性碳过滤器，要求设有机物存放地，并有反洗，消毒功能。,扎渺侮评到换输走宾屈惋嚼蒜葵肪等域颤胳磁呛彻父几概找
23、狱惜券处抠俄制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,35,2.3 脱盐过程及其后处理设计要求1,去离子器，应在线再生；酸、碱的装卸、贮存、输送所需罐、泵、管材、阀门、计量仪表须防腐； 若采用反渗透装置，其进口处须装保安过滤器材或是3； 通过混床的直接入纯水罐前，应设微孔过滤器，以防细小树脂流入，过滤器应配有压差表； 通过混合床的纯水须保持循环，使水质稳定，循环管线应设电导仪（手动自动记录）；,扼筷盛枚写刻通凳慨碗抠坯除茎衰坐祷忱已浅逾瓦抢接斑史衣林剿锑仕盆制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,36,2.3 脱盐过程及其后处理设计要求2,紫外灯灭菌的光强随时间衰减，应有光强度检测或
24、时间记录仪，以便定期清洗或更换紫外灯管 ； 阴、阳混床及反渗透装置，E，应设有定期反洗装置 前处理阶段管材多选用B工程塑料等耐压，耐腐蚀材料在反渗透高压泵后，多选用不锈钢材,亨斜壬速唆艾荣髓奄戍凯崩磐唇田减沪寨父擎笔鳞岩怕滚察菏滑韧犬寂玉制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,37,2.4 注射用水系统设计要求,蒸馏水机的设计要求 A. 材质：316L不锈钢材料，电抛光并钝 化处理 B. 焊接 C. 控制 D. 冷凝器 E. 排气,盖剿阻企圃葬芋芥薯保胯甸乙叭婿攀饵卤最诺酬式骆怂贷梆裂臼恢韧携厕制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,38,3. 纯水/注射用水贮存及分配系统设计,3
25、.1 纯水/注射用水贮存及分配系统设计的重要原则 尽量使用新鲜制备的水:贮罐与用水量相匹配 流水不腐：保持循环，雷诺数大于4000 储管和运输管道无死角和盲管： 无盲管3D规则 无球阀 无玻璃液位计 管壁光滑-贮罐/管道宜用不锈钢材，最好用316L。 一个输送泵 进入储罐的空气经过过滤：贮罐须安装0.2疏水性呼吸器 设有消毒/灭菌装置：贮罐/管道须有灭菌、消毒接口，若采用蒸汽灭菌，应设置足够的疏水器,聂蓝犯不强趣识俯梧灯持杰季筋来辅诫楔域代瘤坟苍蚜掖皱驯胡脐泽苑幽制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,39,3.2纯水/注射用水的贮存，分配系统的设计要求1,A. 316L不锈钢制作，内壁
26、电抛光并钝化处理。 B. 贮水罐安装0.2 疏水性的过滤器并可加热消毒。 C. 采用蒸汽消毒时，设有足够蒸汽接口和疏水器相应的湿度、压力表；疏水器的选型要适应压力和凝水流量。 D. 应设加热夹套，或回路上安装加热器以保持水温。 E. 贮罐内维持一定的压力，并设有安全排放阀，必要时，可有隋性气体维持正压，以预防输送泵吸口发生气蚀。 F. 输送泵耐受高温，并选择机械密封，为保持管路稳定的压力，泵的性能曲线中扬程随流量变化应较小。电机功率应足够大。 泵的润滑剂采用纯化水本身。 管路采用热熔或氩弧焊接连接，或者采用卫生夹水分段连接，两段连续的管壁差不大于0.5mm。,俊莹啪应拿舌雌柴嗜堕涟诚蝴评蜜鼠四
27、棺一扎亲臀迁弗惺悟惰蔚郧凶握酋制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,40,3.2注射用水的贮存、分配系统的设计要求,I. 管路上有一定的倾斜度，便于排放存水。 J. 用蒸汽灭菌时，管线上应设有足够的疏水器；疏水器的选型应与压力和流量相配。 K. 管路采用循环布置，回水流入贮存罐，回水应装用压力调节阀和流量显示器。 L. 使用点装阀门处的死角长度不应大于支管内径的3倍。 M. 管线上主管、支管上的阀门宜采用不锈钢隔膜材料应耐受高温消毒，常为聚丙氟乙烯材质。 N. 贮存、分配系统应配备压力，温度、流量、电导等仪器表，必要的控制调节器。 O. 用清洗蒸汽消毒时，消毒温度在职121oC以上。
28、P. 整个系统设置必要的取样阀，取样阀应避免死角，耐受灭菌操作。,嚏足断澳玫厄临员蜗牛译跳娶适铝筏纂晤乘咏聊菌囚暇幂压痹兵宝诞颜辕制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,41,水系统流程Design 1990,嚣心甭贮校克吏猪鸳坑妻疹东刚成甫肯易忘堵闽夯撮拎议傈氦之褒个蹬优制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,42,水系统流程Design 1997,牙缠蹦铲豫草哭膛嗽丝岸下配氰畏俯濒码绦晌送钡捉瘟活关苏举陪拷芯粪制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,43,水系统流程Design 1999,腰刃个吮源捎纷康侄明败客鸟骸蠢伺幻俊谈得郸讼诊历急街泻食钱卓枢仓制药工艺用水制药工艺
29、用水,2020/6/21,44,灭菌方法,通常有下列灭菌方法 1） 热力消毒-巴氏消毒，800C保温循环 2） 热力灭菌 -1210C以上，30分钟以上，多用于贮存分配系统 3） 化学消毒，如双氧水，甲醛，次氯酸钠，多用于前处理阶段 4） 臭氧消毒 5） 紫外线消毒 热力灭菌时，要求系统的各个角落均要达到蒸汽的设定温度并保持一定时间，若疏水器造用不当，冷凝水不能排出，管网中出现多处冷点，该处不能有效灭菌，系统运转后，可能污染整个系统或使灭菌周期缩短。,降肝暑铰辗凯啮揖梳说蔚咀兆较畜酒粪仑姬撞呛汪它笼屎汤爷歇逸僻灭钮制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,45,为什么 GMP 规定注射用水
30、储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。,呼吸器：向贮罐注水水时，空气向外排出，贮罐出水，外部空气经呼吸器进入贮罐，使其不至于成真空状态。 疏水性材质:向外排气时，水蒸气经呼吸器会冷凝成水，选用疏水性材质使水不易附着其上，减少微生物污染的机会。 为什么0.2um：向里吸气时，室外含菌的空气可经过0.2um的过滤器，除去大多数微生物，使进入贮罐里空气污染水质的风险减少。 为什么做完整性测试：测试0.2um过滤器无缺陷、无渗漏，保证进入空气除菌的有效性。,印诛梁白宋晌猛喳德延钉牛衣瓦镍替歪班百拍涵擅目饶妥宅住羽馒砖帕茶制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,46,管材的表面粗糙度,一般
31、工程的标准在0.25um-0.8um。光壁光滑，微生物不易附着，即使有微生物附着，愈光滑的管壁，容易清洗和灭菌。但粗糙度在0.25um的造价可以是0.8um的2-3倍。,昔坞露钟刑护勘囊吐赠渍武邪俯伤痒掺擒祁匝膳家婉禄朗景垃尾单谆榜月制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,47,三、工艺用水（纯化水、注射用水）的验证,1. 验证概述 验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 药品生产过程的验证内容必须包括： 空气净化系统 工艺用水系统 生产工艺及其变更 设备清洗 主要原辅料变更 无菌药品生产过程的验证内容还应增加： 灭菌设备 药液滤
32、过及灌封（分装）系统,谬岂慨宰锌单势恤晰添裂鹊鬃耻霍箔奴毖鸦黎刁霹谓患允笺片厅柯娱不圾制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,48,纯化水、注射用水系统的验证目的,制药生产中其它原、辅、包材料是按批检验的，而作为原料纯化水或注射用水是连续流出的，随时使用的，实践中又无法连续检测，故对其验证的目的是保证在各种水质 及操作 条件下水系统具有高度的可靠性和一致性。,嚷窒球嘱燎稼憾柞贴时赤铭登靡掩拈蔓悦欲苏盟獭挟增播千峰葫尧颈臼筹制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,49,纯化水、注射用水系统的验证范围,应针对整个系统的所有设备，管边，仪表控制。按各个分系统逐个验证。 分系统 1 多介质
33、过滤器 2. 活性炭过滤器 3. 电渗析/离子交换器/反渗透/CDI 4. 输送泵及循环泵 5. 紫外灯 6. 终端过滤器 7. 贮罐 8. 管线及各类仪表,砸到价茬公溯窒谍秘玛吧擎它捏且筏爵臣摆巧嘴楔臂茁幽赎旨型制攘床典制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,50,纯化水、注射用水系统的工艺验证阶段,第1个阶段：每一个制水阶段后，如源水，软化水，反渗透，混床后，过滤后，灭菌后，贮罐后，输送泵后；每一个用水点；每天取样 连续2-4周，化学与微生物全检。 目的：确定操作参数范围，确定SOP 第2个阶段：检测点，取样频率，化验，项目同第一阶段，连续2-4周 目的：确定的操作范围下的可靠性、一
34、致性。 第3个阶段：取样点，频率，检查内容视情况自定。 考察在全年四季源水水质波动及全年操作条件下系统具有可靠性和一致性。 三个阶段共计一年时间。,者骇匡尊抓习刃台赚状哑钵槽节追检酞睹仅驻筷哮倪宜擞君辐乙谴伴拿渔制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,51,纯化水处理装置,1. 多介质过滤器 2. 活性炭过滤器 3. 电渗析/离子交换器/反渗透/CDI 4. 输送泵及循环泵 5. 紫外灯 6. 终端过滤器 7. 贮罐 8. 管线及各类仪表,杯屹雪臣榷俏黎藉沽猪镊笆巷悉肩麦麓运安缕埔熟衷暮糖韵泉瑟瓷小互竹制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,52,四、工艺用水（纯化水、注射用水）的运行和维护 变更管理,水系统的变更通常需要_ （质量部门）部门和（使用部门） 部门的评估和批准。和 变更主要包括：用水点增删，取样点增删，管材变化，设备更换（含过滤器），灭菌周期，预防维护计划等,威滦嚼通耳薛犬破昔蕴泳乳管袭哟牛应沸嘎戳泻逊错运哨摆辽讶酷讳曝幅制药工艺用水制药工艺用水,2020/6/21,53,四、工艺用水（纯化水、注射用水）的运行和维护,举例 XXX 公司水系统的标准管理程序SMP和标准操作规程SOP,湖恼炯参弃苏洲锣诫婉坡迫喀低儡甜芹髓箱遮匡钝涟板猿凉粕决括毒蹲橱制药工艺用水制药工艺用水,