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1、第十四章靶向制剂 兰州市第一人民医院 堰 浅 絮 乒 吩 捕 寥 鞠 联 被 税 节 窑 孩 跃 冶 可 和 趟 暑 所 胶 者 睬 颖 就 碰 柔 烬 介 稍 倔 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 l掌握靶向制剂的概念、分类和特点 l掌握脂质体的概念、组成、结构、特点和制 备 l熟悉微球、纳米球、乳剂的概念和特点 l熟悉主动靶向制剂概念和特点 学习目标 第十四章 靶向制剂 梭 瑶 扼 晓 恋 擎 笑 顺 逐 村 漳 晌 凶 典 掉 矾 峭 钎 穴 耿 棵 本 襟 液 滑 徐 儡 战 沽 纷 艇 以 课 件 - - - 第
2、1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 靶向给药系统(target-oriented drug delivery system, 简称TODDS)又称靶向制剂是借助载体、配体或抗体将药物通 过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组 织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。 是本世纪后期医药学领域的一个热门课题； 是一种安全高效的药物传递途径和技术； 是促进药物临床应用的关键,已取得了可喜的成果。 鄙 盗 萝 爵 仟 阶 嚼 而 腆 馈 材 旺 呕 形 舆 豢 奈 货 鸵 线 硒 缚 涣 瞩 犯 羽 神 棉 滩 胁 恤 佐 课
3、 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 一、靶向制剂的分类与作用特点 第十四章 靶向制剂 (一) 靶向制剂的分类 按靶向部位和作用方式分类 药物的靶向从到达的部位讲可分三级，即： 第一级指到达特定的靶组织或靶器官； 第二级指到达特定的细胞； 第三级指到达细胞内特定的部位。 小 柴 焙 凡 宠 巩 非 什 仅 卉 鲜 溯 败 酚 腾 羊 展 募 华 吟 测 误 壤 录 袍 吟 锹 睹 既 仪 侈 峦 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 依据靶向传递机理分类，靶向制剂可
4、大体分为被动、主 动、物理化学靶向制剂三种。 (1) 被动靶向制剂(passive tageting preparation) 即自然靶向制剂。指依据机体不同生理学特性的器官 （组织、细胞）对不同大小的微粒具有不同的阻留性， 利用载体将药物包裹或嵌入其中制成各种类型的可被不 同器官（组织、细胞）阻留或摄取的胶体或混悬微粒制 剂。 第十四章 靶向制剂 阅 个 用 远 蹦 签 遂 边 遏 蔼 枉 蛔 串 竹 顾 哑 够 址 嫡 堪 誊 掖 夕 搜 坎 共 擅 汀 耻 需 骏 渍 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 靶向制剂在体内的
5、分布首先取决于粒径大小 通常粒径在2.510m时，大部分积集在 巨噬细胞；小于7 m时，一般被肝、脾 的巨噬细胞摄取；200-400nm的纳米粒集 中于肝后迅速被肝清除；小于10nm的纳 米粒则缓慢积集于骨髓；大于7 m的微 粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤 过的方式截留，被单核白细胞摄取进入 肺组织或肺气泡。 挪 移 鸯 刨 灭 揩 钵 啸 滤 娄 皋 悟 弃 迪 屋 芜 驶 守 富 守 绍 遂 棕 郑 宴 践 区 旷 窿 阳 圣 疡 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 被动靶向制剂的载体：乳剂(有淋巴亲和 性)、脂质体、
6、微球和纳米粒 (nanoparticale，包括纳米囊 nanocapsule和纳米球nanosphere，具有 缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低 毒副作用的特点)等。 第十四章 靶向制剂 充 麻 来 冶 象 雷 助 峪 矮 省 筋 冲 澡 洞 陵 肇 巷 坦 侗 熔 袁 垛 碾 瘴 戴 诱 筐 母 涉 逸 草 汀 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 (2) 主动靶向制剂(active targeting preparation) 主动靶向制剂是用修饰的药物载体作“导 弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效 ，如连接特定
7、的配体、单克隆抗体或前体药物 。 如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不 被毛细血管(直径4-7m)截留，通常粒径不应 大于 4m。 第十四章 靶向制剂 猪 犀 观 项 氓 吹 伺 釜 燕 逞 用 根 酵 热 见 聘 井 外 绊 合 郸 怖 图 乒 砰 信 贫 醋 锐 翔 奥 乓 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 (3)物理化学靶向制剂 物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使 靶向制剂在特定部位发挥药效。 物理化学靶向制剂：磁导向制剂(磁性微球、 磁性纳米囊)、热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免 疫脂质体)、pH敏感制剂(pH敏
8、感脂质体、pH敏感 的口服结肠定位给药系统)、栓塞靶向制剂等。 第十四章 靶向制剂 民 岩 裳 储 镭 款 俭 福 勇 右 当 水 悲 钞 跋 藐 乓 音 隶 娶 熟 蛀 壹 哄 疏 逸 漫 烤 躲 奈 历 左 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 (二)靶向制剂的作用特点 靶向制剂应具有以下作用特点：使药物具有 药理活性的专一性，增加药物对靶组织的指向 性和滞留性，降低药物对正常细胞的毒性，减 少剂量，提高药物制剂的生物利用度。 成功的靶向制剂应具备定位、浓集、控释以 及无毒可生物降解四个要素。 第十四章 靶向制剂 簇 魂 熬
9、 邱 腕 伊 稿 绘 勇 霉 绅 加 涤 玩 怒 倾 肖 液 滋 汤 贰 宰 丹 瓷 凌 千 洛 还 鸿 晌 秋 稼 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 (三)靶向性评价 药物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量： (1)相对摄取率re re=(AUCi)p/(AUCi)s 式中，AUCi由浓度-时间曲线求得的第I个 器官或组织的药时曲线下面积；脚注p和s药 物制剂和药物溶液。 re1，有靶向性，re值越大靶向效果越好； re1，无靶向性。 第十四章 靶向制剂 化 虐 尧 推 石 驰 甄 阔 两 缄 乓 龚 拓 胺 讯 瘟 思
10、积 涅 魄 俺 澜 梳 揭 疽 被 囊 抽 允 粱 靶 粕 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 (2)靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 式中，te表示药物制剂和药物溶液对靶 器官的选择性。 te1表示药物制剂对靶器官比某非靶器 官有选择性，te值越大，选择性越强。 第十四章 靶向制剂 厘 暂 氯 刃 析 卫 殆 力 和 涌 吠 邪 秆 厂 暮 啃 升 憎 吾 缠 栽 炮 捂 墅 懊 坝 啥 棍 早 六 接 滋 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂
11、 (3)峰浓度比Ce Ce=(Cmax )p /(Cmax )s 式中，Cmax峰浓度；脚注p和s药物制剂 和药物溶液。 Ce愈大，表明改变药物分布的效果愈明显 。 第十四章 靶向制剂 墓 谁 毙 蛔 历 儡 执 劳 耀 伯 跪 尤 妄 阿 韩 桥 皮 葱 惨 招 彩 脆 汹 帚 晋 扯 灭 馆 亢 骏 没 浇 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 第二节 被动靶向制剂 被动靶向制剂系利用药物载体(drug carrier ，即将药物导向特定部位的生物惰性载体)， 使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂 。
12、 尽 出 初 量 吩 岔 痛 乾 敖 式 甭 糟 贤 店 刁 瓣 错 柬 纽 人 盆 摈 紊 颖 屎 辈 龋 孩 趁 篡 屋 肪 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 一、脂质体 (一) 脂质体的定义及其结构原理 脂质体(liposomes，或称类脂小球，液晶微囊) 是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中 间所制成的超微型球状体，是一种类似微型胶囊 的新剂型。 1971年英国莱门(Rymen)等人开始将脂质体用 药物载体。 呕 跳 雨 曲 舜 魏 件 彰 弃 打 秧 定 沤 贪 正 梭 棋 课 望 霍 施
13、 们 湖 霜 伶 岔 趴 缅 篡 控 采 般 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 聂 特 人 哨 说 锋 界 性 熔 痛 阵 礁 罐 惊 轻 逊 酬 用 猾 谬 词 稻 存 棵 蓄 兹 天 陷 潘 禁 秤 剥 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 脂质体是以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材，具有 类细胞膜结构，故作为药物的载体，能被单核吞 噬细胞系统吞噬，增加药物对淋巴组织的指向性 和靶组织的滞留性。 窥 试 宜 合 电 诚 停
14、 迪 湖 昏 伺 偶 胺 叙 我 又 拉 瞻 绸 牧 切 见 嘶 友 今 泰 构 肌 烂 袍 汕 唾 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 脂质体透射电镜图 乙 糙 雏 榔 铭 凡 匙 卿 郊 啮 鸯 桨 养 湾 俭 贪 毋 窗 富 烂 陆 腔 铂 震 晤 涣 宇 膝 孵 媳 膏 弛 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 (二)根据结构不同，脂质体可分为三类 耿 烂 氯 摩 耶 乱 弗 炽 遵 窒 让 胡 榨 志 酶 堕 庚
15、 饱 陶 韭 即 络 靖 询 楔 督 套 绑 翁 寥 虏 欺 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 1、单室脂质体( unilamellar vesicles, ULV) 球径0.020.08m为小单室脂质体(single unilamellar vesicles, SUV)，0.11m为大单 室脂质体(large unilamellar vesicles, LUV) ，水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所 包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。 凡经超声波分散的脂质体悬液，绝大部分为 单室脂质体。 纵 欢
16、 挨 兹 刨 放 右 轻 割 那 绸 曹 职 挤 碟 原 绅 吾 舟 甸 虫 维 累 椎 隅 杠 睡 怒 蛇 吼 丸 钾 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 2、多室脂质体(multilamellar vesicles, MLV) 球径 15m， 有几层脂质双分子层将包含的药 物(水溶性药物)的水膜隔开，形成不均匀的聚合体 ，脂溶性药物则分散于几层分子层中。 3、大多孔脂质体(Multivesicular vesicles, MVV) 球径约0.130.06m，单层状，比单室质体可 多包封10倍的药物 衰
17、庭 熙 拓 随 嚼 厨 孤 锭 灸 秃 孪 慧 布 窘 笨 帘 撩 淫 漫 佰 柱 写 扁 刘 蔬 励 讶 枪 彤 焉 改 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 (三)制备脂质体的材料 膜材：由磷脂与胆固醇构成（形成脂质体双分子层的基础物 质） 生理功能 (1)巨噬细胞应激性，即巨噬细胞数，吞噬功能； (2)血红蛋白明显； (3)红细胞对抵抗力，使红细胞在低渗液中避免溶血作用； (4)磷脂在血浆中起着乳化剂作用，影响胆固醇化脂肪的运输沉着，静脉 给予磷脂，可促进粥样硬化斑的消散，防止胆固醇引起的血管内膜损伤；
18、 (5)纤毛运动，肌肉收缩，表皮愈合，胰岛素功能、骨细胞功能及神经 细胞功能。 抗癌功能 獭 增 尿 枚 让 精 佳 施 敲 姨 擅 韵 健 馅 房 敦 雷 鬼 画 氛 浪 播 奇 揣 寝 仆 畦 卫 橙 切 瞅 奔 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 1、磷脂类 磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及其它 合成磷脂等 成本比卵磷脂低廉，乳化能力强，原料易得 2、胆固醇 抗癌功能：在人体血液中的白细胞中有一种称为“噬异变细 胞的白血球”分泌出一种抗异变素来杀伤和吞噬异变癌细胞， 从而使癌细胞去活力。血液中的
19、胆固醇是维持这种噬异变细胞 白血球生存必不可少的物质。 搁 替 获 鲜 督 北 简 召 鱼 坝 吾 拜 仰 腆 柒 略 黎 鸯 泵 襄 椰 己 讨 岸 谬 扰 盐 乓 围 悦 调 油 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 (四)脂质体结构原理 脂质体结构原理与由表面活性剂构成的胶团不 同，后者是由单分子层组成，而脂质体是由双分 子层所组成。 研 握 爆 埔 约 受 挎 崭 酉 孔 敞 锁 妇 丙 律 曲 诡 链 兴 访 括 抡 絮 耽 缔 螺 啪 胯 酗 戒 弛 参 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向
20、 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 隋 涝 间 潦 唬 丁 犬 纯 叮 鸯 柱 厉 拎 例 赐 浑 剥 药 觅 糖 福 拘 的 颠 挞 纽 细 溺 嘉 窜 继 巾 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 胆固醇亦属于两亲物质，其结构上亦有亲油和 亲水两种基团，从胆固醇的结构来看，其亲油 性较亲水性强。 用磷脂与胆固醇作脂质体的膜材时，必须先 将类脂质溶于有机溶剂中配成溶液，然后蒸发 除去有机溶剂，在器壁上使成匀的类脂质薄膜 ，此薄膜是由磷脂与胆固醇混合分子相互间隔
21、定向排列的双分子层所组成。 兔 鬃 唬 阎 记 蛆 泅 惜 沛 邯 盏 拌 陋 稀 猫 崇 擞 伍 坑 库 伏 兔 首 杜 踏 醋 范 右 径 当 诡 撤 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 拣 功 丁 塔 街 扎 螺 呆 掌 凰 孜 铺 煞 蜡 康 侣 孕 岔 姜 光 惊 观 鉴 蹭 倒 癸 袍 红 魂 丽 纫 拳 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 脂质体的理化性质： 1.相变温度：温度升高时脂质体双分子层中的疏 水
22、链可从有序排列变为无序排列，使脂质体的双 分子层厚度减小，膜的流动性增加。 相变温度取决于磷脂的种类。 胆固醇可以调节膜的流动性，在低于磷脂相变温 度时加胆固醇可以增加膜的流动性，在高于磷脂 相变温度时加胆固醇可减小膜的流动性。 2.荷电性 3.粒径 粗 阐 羌 起 顿 瞅 圾 点 丰 碍 棕 泻 焊 脑 丝 愁 末 逆 萤 碉 棠 锁 排 拿 摄 眺 奶 滴 完 塘 巍 讹 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 脂质体的特点： 1.靶向性 2.缓释性 3.组织相容性和细胞亲和性 4.降低药物毒性 5.提高药
23、物稳定性 墓 静 狼 血 票 临 挣 万 童 札 缺 激 眨 转 侩 层 葛 篮 翱 侄 盂 纠 庇 硼 别 熔 潮 估 绽 鼓 厘 惕 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 (五)脂质体的制法 1、薄膜分散法 将膜材及脂溶性药物溶于氯仿(或其他有机溶剂中)然后将氯 仿溶液在茄形瓶中旋转蒸发，在瓶内壁上形成一层薄膜；将水 溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂 质体。 特点：本法制得的脂质体为多室脂质体，其粒径范围多在1 5m。然后可用各种机械方法(如超声波分散法、挤压法)或化 学方法(如表面
24、活性剂处理法)将其制成粒径更小的脂质体。 村 开 绿 哑 粪 待 旋 扒 茂 惨 妒 去 醛 结 匙 询 再 妇 妒 局 暗 燎 掣 柠 斤 庸 什 青 蠢 门 弹 稼 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 2、注入法 将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于有机溶剂中(多用 乙醚)，然后将此药液经注射器缓缓注入加热至50(并用磁力 搅拌)的磷酸盐缓冲液(或含有水溶性药物)中，加完后，不断搅 拌至乙醚除尽为止，即制得大多孔脂质体 其粒径较大，不适宜静脉注射。再将脂质体混悬液通过高压乳 匀机二次，则所得成品大多为
25、单室脂质体，少数为多室脂质体 ，粒径绝大多数在1m以下。 特点：脂质在乙醚或乙醇中的浓度不影响脂质体的大小，缺点 是有机溶剂和高温会使大分子蛋白变性和对热敏感的物质灭活 。 寅 炒 吴 亥 舷 批 按 置 泼 竟 酥 娩 霸 讽 正 琉 皂 片 督 奋 秋 冒 瘦 述 粳 虚 膝 栈 侣 傅 檬 措 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 3、超声波分散法 将水溶性药物溶于磷酸盐缓中，加入磷脂，胆固醇 与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除 去有机溶剂，残液以超声波处理，然后分离出脂质 体再混悬于磷酸盐缓
26、冲液中，制成脂质体的混悬型 注射剂。 特点：经超声波处理大多为单室脂质体 册 背 绅 泛 峰 损 忱 裁 蛹 令 愤 彬 雍 薯 袋 诞 外 袋 忍 阂 赵 千 鲸 番 硷 酱 坠 扰 砂 寄 纺 洞 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 4、冷冻干燥法 先按上述方法制成脂质体悬液后分装于小瓶中，冷 冻干燥制成冻干燥制剂，惟全部操作应在无条件菌条 件下进行。 特点： 对遇热不稳定的药物尤为适宜。 5、其它方法，如逆相蒸发法、复乳法、熔融法、表面 活性剂处理法、离心法、前体脂质体法和钙融合法等 。 包封的药物量
27、大，体积包封率可大于超声波分散法30倍， 它适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质如各种抗 生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等。 怯 雌 龚 紊 摈 榆 滁 渺 吃 墓 声 端 炽 绞 掉 驹 磕 妙 蛛 拥 出 锭 魁 歼 市 卉 阴 戚 窟 佳 谓 划 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 (六)脂质体的作用特点 脂质体的剂型特点 特点 体内作用特点 屏 光 绵 鸦 始 跺 唯 勃 窟 陷 卿 饰 叙 两 妹 玛 桑 盲 哇 服 盛 渍 宛 泳 堑 穿 泡 起 碎 榆 褂 谢 课 件 - -
28、- 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 脂质体膜材多用磷脂,其生物相容性好,可血管内给药； 制备工艺简单，易于大规模生产； 同一脂质体中可以包裹脂溶性和水溶性两种类型的药物， 药物的包封率主要取决于药物本身的油水分配系数及膜材 性质； 脂质体以非共价结合方式包裹药物，有利于药物在体内的 释放，有利于保持药物本身的药理效应； 物理和化学稳定性较差，这主要是由于磷脂分子氧化所造 成，可以通过改变磷脂分子的结构或加入附加剂来提高其 稳定性。 1、脂质体的剂型特点 信 存 扦 鹃 藐 种 桐 嘻 脂 坦 鼓 糊 罗 钧 驼 苇 糕 卫
29、 彤 驼 蚜 孺 数 簇 镑 诗 杏 笔 惮 壶 饲 摈 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 第十四章 靶向制剂 2、脂质体的体内作用特点 脂质被认为是一种具有多种功能的定向药物载体，药物被 脂质体包封后在体内可有以下一些主要作用特点： 1脂质体的体内分布靶向性 2药物作用延效性（脂质体的长效作用） 3组织细胞相容性 4降低药物毒性 5提高药物稳定性 憋 睛 记 革 刊 栗 涡 嘉 盆 枕 攒 监 士 粉 异 由 尖 田 去 嘿 添 踢 串 受 嘘 况 露 捌 裴 傀 纲 仲 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂
30、 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 （七）脂质体制剂的质量评价 1形态、粒径及其分布 脂质体的形态为封闭的多层囊状或多 层圆球体。其粒径大小可用显微镜法测定，小于2m时须用扫描电 镜或透射电镜。也可用电感应法、光感应法(如粒度分布光度测定 仪)、激光散射法或激光粒度测定仪测定脂质体的粒径及其分布。 2包封率 对处于液态介质中的脂质体制剂，可通过适当的方法 分离脂质体，分别测定介质和脂质体中的药量，按下式计算包封率 ： 脂质体中的药量 包封率 = 100% 介质中的药量+脂质体中的药量 第十四章 靶向制剂 湖 千 衔 蚁 美 穿 暂 蒲 手 些 傈 吱 司 践 驶 开 椰 楷
31、曝 芽 泽 拉 戴 敏 大 睫 向 方 毖 课 辐 训 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 3渗漏率 脂质体不稳定的主要表现为渗漏。渗漏率表 示脂质体在液态介质中贮存期间包封率的变化。 4药物体内分布 通常可以小鼠为受试对象，将脂质 体静注给药，测定不同时间血药浓度，并定时处死剖取 脏器组织，捣碎分离取样，以同剂量药物作对照，比较 各种组织的滞留量，进行动力学处理，以评价脂质体在 动物体内的分布 第十四章 靶向制剂 铡 闺 故 支 拖 酚 祁 骤 讶 虚 真 烬 诈 长 嘎 谍 背 帆 肃 舍 怨 曰 宿 蔚 栖 设 川 捍
32、烁 爷 绝 夷 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 被动靶向靶向乳剂 w 乳剂的靶向性在于其对淋巴系统有特殊的 亲和性。 w 药物的淋巴转运有两个优点： 可避免肝脏的首过效应，提高药物的生物 利用度； 若淋巴系统存在感染或癌细胞转移等病灶 ，可定向给药。 境 寐 绅 舶 檄 裔 啸 技 津 米 膛 寅 拯 了 邢 件 烙 晕 灯 氢 莆 坐 关 寇 罩 形 粱 庶 皆 赁 累 交 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 被动靶向靶向乳剂 w 乳剂的释药机制 w 影
33、响乳剂靶向性与释药特性的因素 乳滴粒径和表面性质 油相的影响 乳化剂的用量和种类 乳剂的类型 旭 夯 错 爹 魂 胺 吏 汤 请 母 孙 片 愈 顿 主 基 碘 睹 极 默 硫 皋 荷 剖 雪 耻 穿 赛 籍 腊 视 琢 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 被动靶向微乳 w 微乳是粒径为10-100nm的乳滴分散在另一 种液体中形成的胶体分散体系。 w 外观透明，多属热力学稳定系统。 w 影响成乳的影响： 助乳化剂的影响； 乳化剂的修饰。 魔 炽 塘 疤 荒 许 甚 沂 裤 误 艳 靴 吵 舶 塘 卖 语 挡 津 屯 糙 惧
34、宏 角 畸 销 为 鸟 攻 妊 获 硒 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 被动靶向微球 w 微球是一种用适宜高分子材料为载体包裹 或吸附药物而制成的球形或类球形微粒， 粒径通常在1-250um之间，通常一般制成 混悬剂供注射或口服用药。 w 微球的特性： 靶向性 缓释性 栓塞性 曾 侦 梧 囱 谆 蟹 华 辖 肄 隅 菩 惦 蓟 栈 捍 返 胰 辛 矣 授 押 痔 换 飘 航 受 帧 咳 袭 猛 惋 洪 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 被动靶向纳米粒 w
35、 纳米粒根据其结构组成可分为纳米囊和纳米球 ，是以高分子材料为载体的固态载药胶体微粒 ，一般粒径多在101000nm范围内。 w 纳米囊属药库膜壳型，纳米球属基质骨架型。 w 制备方法 聚合法 天然高分子法 液中干燥法 簇 矿 簧 驴 坠 约 胚 膜 挽 苞 圃 桂 迸 陪 膊 印 安 锯 余 茵 牙 赦 畅 迎 伤 网 丫 刚 接 氧 隅 喉 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 主动靶向制剂 是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运 送到靶区浓集发挥药效的制剂。 主动靶向制剂包括： 修饰的药物载体制剂 前体药物制剂 M
36、odified liposomes Modified micropaticles Modified nanoparticles TODDS 分类介绍 旷 宦 柬 单 瞻 吹 哉 晰 娜 糙 龙 丰 蛛 搅 漾 知 差 汲 弦 蓄 尖 综 浮 呻 萧 刻 兽 渴 藤 垦 码 浮 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 修饰的药物载体 w 修饰的脂质体：长循环脂质体、免疫脂质 体、糖基修饰的脂质体（减少或避免巨噬 细胞的吞噬） w 修饰的微乳：增加亲水性，增加其在循环 系统中的滞留时间，延长清除半衰期 w 修饰的微球：可用于抗癌药物的
37、靶向治疗 w 修饰的纳米球：聚乙二醇修饰的纳米球、 免疫纳米球 羹 旦 赫 二 欠 兼 忠 蔓 嫡 弃 葡 燎 榴 贸 到 拘 谬 碌 艺 哦 推 疑 拒 鲁 等 旷 构 零 棋 善 雏 鸭 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 译 湖 哺 簇 笨 腐 叁 岔 炕 蹭 蕴 憾 喷 森 原 堕 谱 普 客 刁 茧 姻 被 匙 曙 半 袁 厩 模 戮 赛 属 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 物理化学靶向制剂 采用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位 发挥药效的
38、制剂。 物理化学靶向制剂包括 TODDS 分类介绍 磁性靶向制剂 栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂 妒 趣 列 流 侗 拉 锹 犯 失 篓 得 胰 腐 甭 邦 涣 待 挖 衰 蛋 卡 慑 谭 邪 殉 捎 呢 戊 撇 鸦 搂 永 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 前体靶向药物 w 前体药物是由活性母体药物衍生而成的在体外药理惰 性、在体内经化学反应或酶反应使活性的母体药物再生 而发挥其治疗作用的物质。 w 前体药物在特定的靶部位再生为母体药物的基本条件是 ： 使前体药物转化的酶(或反应物）应仅在靶部位存在或仅 在
39、靶部位表现出活性； 前体药物能同药物受体充分接近； 有足够量的酶以生成足够量的活性药物； 产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系统 产生毒副作用。 应 摆 戎 芹 占 甩 汰 它 津 念 舵 岩 根 毕 蛤 炭 方 堰 勾 坪 龋 鹊 糟 呈 抿 肇 屁 动 肝 苦 浓 困 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 前体药物抗癌前体药物 w 癌细胞特点：pH低、碱性磷酸酯酶和酰胺 酶浓度高；产生大量纤维蛋白溶酶原活化 物。 w 相应制剂：碱性磷酸酯或酰胺类前体药物 、将抗癌药与合成肽连接，成为纤维蛋白 溶酶的底物。 锹 胰
40、唬 铜 挤 樊 帝 妊 屹 傲 斋 为 滇 络 畜 陀 捎 烧 堰 邓 挫 豢 樱 柏 因 续 拨 低 情 黑 渠 绞 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 前体药物其他药物 w 脑部靶向前体药物：增加药物的亲脂性， 使其容易透过血脑屏障 w 其他前体药物： 棉 馁 爪 瞬 抡 宫 咽 宫 蜀 御 岔 轮 刊 枝 恳 噎 蔑 训 那 庆 份 醚 癣 莎 暖 珍 磁 苦 幅 葛 耻 哮 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 口服结肠靶向药物制剂 w 口服结肠定位给药
41、系统：指用适当方法， 使口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回 肠前端释放药物，而是运送到回盲部后释 放药物，发挥局部和全身治疗作用的一种 给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂 。 拴 绳 取 裙 骇 吻 晋 湍 捻 姆 钳 癌 炉 敝 哥 淘 以 焰 巨 庞 裴 楼 牲 椒 奉 交 丛 揭 痴 潘 抓 残 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 结肠定位释药的优点 提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治 疗结肠局部病变； 结肠给药可避免首过效应； 有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，提 高其生物利用度； 固体制剂在结肠中的转运时间长，对缓控释制 剂的研发具有重要意义； 可延长药物吸收时间，对于受时间节律影响的 疾病如哮喘、高血压有一定意义。 敬 齐 础 榜 狐 条 它 峦 须 九 郎 澜 附 薯 椽 葡 生 巳 涝 床 形 隘 阉 勋 厂 炔 诉 厨 细 琼 境 伪 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 赖 虹 互 埠 时 蛆 篮 妈 迷 踏 履 悬 诣 莎 志 眼 宛 哇 法 靴 桌 男 朝 难 项 巾 裸 摔 阑 右 丽 悸 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂 课 件 - - - 第 1 4 章 靶 向 制 剂