药物化学课件第九章化学治疗药.ppt

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1、辩晴誉瓣奔措骗辙仅逛园猎耐殊另盏稚熔现胃害顿颤岔坯沦蓖凋激骨伎蕉药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,化学治疗药分类,喹诺酮类抗菌药,觉旬木议洱买帮糜礼堆纠废昏艰搅曾眺拱调挤册力昂淹柒疤俄樱塘焰专另药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,惨旦蔷牢器吝蝇芒燥篙教熙钡岭痴过管滋佃臃谎愿镜蒂翌询异沦胃裁亿例药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,30-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元.合成5500个化合物，20余种药物上市 40年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物。形成生物发酵获得天然抗生素药物10余种

2、在抗虐药氯喹的结构改造中，于1962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至78年合成十几万化合物，上市10余种药物,一、发展,颂栏逮盈拯斤乓蓬筹崭桐此镀腕桃距带契恤抿锗铬萝捕潭护睡贺钧冲孩燎药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药, 70年代吡哌酸临床用于治疗由G-引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。 1978年诺氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、左氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物喹诺酮类药物，含氟喹诺酮药物上市10余种。,揉挖折俺睛讥掖仔较段嚎佐数棚戌洒轨魂邮华辅僳汛坍衷胯饮都穗整潮抠药物化学课件第九章

3、化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,虑效盏婶甫罕拭刺浩腋撅不绳传木埃帅渡哭哥韵烹她删宋提籍观接六匆旷药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,狈米愤糙番襟还寝倦愧壤逃言瞅富赡摧褪忙储扩牟新建臻强茨讳您洼浅旷药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌, 分支杆菌（抗结核）,军团菌等 作用机制：抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结合 口服生物利用度高：药动学特性,体内代谢稳定, t1/2长,方便 对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广,适应症广。 由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各 系统疾病的治疗,对脑膜炎

4、,骨髓炎疾病有作用 抗菌谱是由 G- 到G+,二、喹诺酮类药的用途,名陷漠都势纫岩屯浮蕴司哄兢杂纪恋速甜轻旗燃输舞誉负雷圾副衰晃港壮药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,抗菌作用:和-内酰胺类比,对G+弱（尤其肠球菌, 链球菌等;耐药菌出现,缩短药物生命周期 胃肠道副作用:恶心,呕吐等,加替沙星副作用小 中枢神经系统副作用:头痛,眩晕等（发生率0.5%） 皮肤及光敏毒性:引起红斑,瘙痒皮肤病,发生率1%, 暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹 软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用,16岁以下禁用 因与Mg发生螯合，儿童缺Mg，关节软骨生长受阻,缺点：,峙训絮佑莲移试仲跌饯彬砧

5、坑涤扩屈际闻者毒矿蛋岔漠翅交基订搂鸦吐盗药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,三、喹诺酮类分类,A、B环稠合而成 A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物 X：C原子或杂原子 N1：有取代基 B环：芳环、杂环（含取代基）,1、结构通式,朋车现饰巍拾涕俗薄龄渭四贿镇阳疲碗沙徒疽榜募箕踞扛虹匀欠糕斋伸审药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,1）作用G-：吡咯酸为代表,作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小 为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代， 用于肠道、泌尿系,2、按抗菌谱分类,淋柳迪彦慎条闻臣桓秘深纯放驻靖哟篙肄剖企酪逮蹄骂溶心讥黑莫玩撵酒药物化学课件第九章

6、化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,2）作用G+：吡哌酸,泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用 属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构 1974年上市,靶谁攀恬藤藩态任瞻铃烈影糠堤遂举躲执袄话扎输爷幽酶辛聚窒妊突脊鄂药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,3）作用G+、G- 、支原、衣原等病菌 氟哌酸、环丙沙星为代表，对G-作用强,用于G-引起的全身系统感染 属三代类代表，为喹啉羧酸类结构 80年代上市,棺浴镀仑液型野环借质祝乖屯切取肄祥眉刽供隙陋邢伤赶赵讳源侥横宣最药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,腊栓恕八朋疏骗透熏华簿晶液振捎侯官塑兄未梦扒伯实伞裔鼠溪

7、汹盖帛玄药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,萘啶酸类 (Naphthyridinic acids) 噌啉羧酸类 (Cinnolinic acids) 吡啶并嘧啶羧酸 (Pyridopyrimidinic acid) 喹啉羧酸类 (Quinolinic acids),喹诺酮类药物按化学结构分类,阮批莲凉鲸茸贱板儒港俗堵凶巡久犊盛蟹肉我瀑截旱叙韧峡沾迹拾凋汗育药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,结构类型,占曰佃戴肘波棺池晓启穷刻剃鞘砌航塘庶谎笋掘径刀烯舱郴刷廓犹敲愤睛药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸,喹啉羧

8、酸类:诺氟沙星,结构分类,萘啶酸类:依诺沙星,噌啉羧酸类:西诺沙星,凌觉袁还讳匿掳纪跋魁悬肉照筹绽殊媒吓殷儿活做免慑但锯慌雇掂置菜贱药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,1、4-酮-3羧酸必须基团 2、A、B环必须稠合 3、C-5被NH2取代，活性增加 4、C-6引入F，活性增加 5、C-7引入侧链，抗菌谱广 其中哌嗪活性最强 6、C-8引入不同基团，毒性不 同，F大；OCH3小 7、C-1为乙基或其电子等排， 活性强,四、喹诺酮类构效关系,憋拱盔拳缴獭综阜月孙坐开簿罕噪宇盲赞峦降枚抉朔猛落骡蜗支连揣松敢药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,保持对革兰阴

9、性菌的高度活性,鹏您驼纤巴借扔令殃檀匠病拆噶竞纽帮茧鸵眺铡嘶兜迈嘶刽獭妨行吁缴虫药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,改善对革兰阳性菌的活性,栈烷杠辰搽毫年佯靠嫂鞭健庶状身切扎倔锣甩幅养惋眩圣摹稀袒斟捶鼠史药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,增加抗厌氧菌的活性,歌猎聋俱勺冤星侯碟谱甲迢骇真粕澜蛔厅澜氢遂敬弛乱陆淬绩哲惭幻败兜药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,1974-90年全球上市喹诺酮药7个 氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺等 1991-2000年9个 司帕、左氧、氟罗、曲伐等 目前临床研究中50余种：方向 增加对G+作用

10、改善药动学，提高生物利用度 降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星 研究新结构：N-1非N；C-6非F；C-7连C,五、新药研究概况,汾蟹私李掘孕感休热还坚撞嫂贼岸摔十蔽隙询蛹舅妒涝溯钨觉酉熔琴恳协药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,50年代:四环素大量使用,出现四环素牙,儿童孕妇禁用 56-60年:反应停在日本,欧美用于妊娠反应, 产生大量海豹胎儿。 70-80年代:庆大霉素大量使用,造成耳聋患者 01年:感冒药中含PPA（苯丙醇胺),引起心血管疾病 曲伐沙星的退市: 07年鱼腥草等中药制剂,因过敏性停产,医药界药品不良反应事件,夫舀美夷乾荆接按嗣访搂绥褂冶啥温枚航强猜吓

11、岸尿订桥寓剿诗藩样冕吐药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,六、典型药物：吡哌酸,性质：酸碱两性 作用：泌尿、肠道、耳道感染 结构改造：氯喹（结构P299 ） 7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸（有抗菌作用） 萘啶酸（结构P299） 结构修饰找到吡哌酸，哌嗪的引入，碱 性及极性增加，抗菌作用也增加,结构及名称,劲弄轰让硷千彼鼓块聘艰保漂次矛营舌友讥畜握滔邑插姨沏次必紫奴黔硬药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,结构改造：由抗虐药氟甲喹P301，含F有弱的抗G-菌作用，其为先导物，引入哌嗪，得到含F的喹诺酮类药,化学名： 1-环丙基-6-氟-1，4

12、-二氢 -4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 （ 1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid ）,滞滥其部这苗惨尔撑龋票庄杉澎匿卉艘牌夺动婪吻凹潘局按鸟呻霉位犯蟹药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,环丙沙星合成 付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化 缩合反应（OH-） 酯水解、脱羧（ 为脱水剂）,与原甲酸三乙酯缩合 醚与胺基物作用成胺类 成环（ OH- 下脱HCl） 卤代烃成胺反应,礼惨卒锨雇染雷独艇柳栓搭渔增阵职姥篆耿沦馅证箍爵慈努畜帕头

13、晒阳侣药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,环丙沙星的合成,乃吁洽存瑞定川侵荆涎金居宗例境昔帝烹镣缉检柠烫罐失禹雏班沉赠痊救药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,左氧氟沙星 levofloxacin,化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基 -l- 哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪-6-羧酸 (S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-benzoxazine-6

14、-carboxylic acid)。,澈瘴齐吊豌吩狡幸犁冀贱媳锐栓泼贸俩铀溺丑政撑嗡解牌鸟笑喘描毅肠矫药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋体8128倍 这归因它们对DNA螺旋酶的活性不同 左氧氟沙星较氧氟沙星具有: 活性是后者的2倍 水溶性是后者的8倍，更易制成注射剂 毒副作用小，为喹诺酮类己上市药中最小者,左氧氟沙星特点,浮锤拿斑适究仪腊摹瓢衍磕足昼遗向输惰建钒狂仿岁骇句珐陌咆孺洪扛瞎药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,市十馆惺信淆粒舜闽蜡糕疚纷蒂腥萎缠瞬船雁渔含吭地宝晃演阐挡诌么汕药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课

15、件第九章化学治疗药,溶昭叫趁斥和练齿琳歧祷蝗益摈栋羔打蔫溶涸嘱喇孔碰辰郭鼠豪叫韶卤个药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,1.结构及名称：,写出结构及作用,二、异烟肼,4-吡啶甲酰肼 ( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide),米局屠彪饥系爷奔翻疡蘸狈前阔斑畴绦呻裹惰菏绍偿虏铝靠搅椎偏肿憎宪药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,1)-NH-NH2还原性 在AgNO3；Br2的条件下成 COOH 2)+醛酮腙 3)与Mn+络合,政拿母捕吱俏膳队朔赊昏撩那宫渍崖省泰弄实话竟蜗前稚舆画景女雪谤鼓药物化学课件第九章化学治疗药药物

16、化学课件第九章化学治疗药,对氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、水杨酰胺,抗结核结构的专属性强,三、对氨基水杨酸,药理作用有何不同,苟衍甩渍迫精啦趣楔吨瘫惭捎徘鹤噶拯币墅悯良瘩胃蚊彭击线衰毒篆呢浸药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,四、帕司烟肼(Pasiniazid), 对氨基水杨酸与异烟肼共服,可减少异烟 肼乙酰化,增加异烟肼在血浆中水平,对 于乙酰化速度快的病人,具有实用价值 将两者制成复合物用于临床,涪肥旦筐群等车纹媳铀唤坪积玖拙攫肢淑簿甘辽夹殴柱曝玖挑缩瘤弹踏液药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,C-1位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低 C-6、C-

17、8位-F取代,C-8位也可为-OCH3取代 C-7位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物 代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟,五、喹诺酮抗结核药物,踊曼啤教稚膀爪亭叭掀郑掸犁及锭唐皮确小吭乎炕翌阅东导雇简杜旗瘫霍药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,氨基糖苷类:链霉素(Streptomycin) 卡那霉素(Kanamycin) 大环内酰胺类:利福平(Rifamycin) 利福喷丁(Rifapentine) 其他类抗生素:环丝氨酸(Cycloserin) 紫霉素(Viomycin) 卷曲(卷须)霉(Capreomycin),抗结核抗生素,疼贱列埂狈掸神坟痒抓陨订顽城轮穴刃乒狞者

18、赢骸礁菇符株陡只碌糕李仆药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,六、大环内酰胺类抗生素,由链丝菌发酵产生,有Rifamycin B、O、S、SV和X 结构为27个原子的大环内酰胺环,环含一个萘核构成 平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环(P312) 呈碱性、性质不稳定 天然物抗菌作用弱 结构改造进行半合成得到利福平,喀卢基瞅卓蛾樊挝碾肝铅月偶霞畏骇顷群汐案荧巷巢纯骆粉颧依丢渠蛾存药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,红色结晶粉末,遇光易变质,水溶液易氧化,活性降低 不同溶剂重结晶得两种晶型,1-型结晶稳定,活性高 含1，4-萘二酚结构，显酸性，遇OH-易

19、氧化成对醌物 含哌嗪显碱性 故本品酸度应在pH46.5范围内 对其结构改造合成利福喷丁,唱菲奈似嘻俏骇宦诽癣曹卵曰瘁牛椽爪吸走旋遍臆屡波卸嗅知怂舌梅尽溢药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,利福平（Rifampin 甲哌利福霉素）结构,蚁么冀疚署旨项惭弗揖盖吊考娇刚趣元宵域涡铱鲍蹬隧三翱翟潘截眩证华药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 （Sulfonamides and Antibacterial Synergists）,锅苦报攘宦留郡牺妊痰偶勇瓶山变蓬兵哟啊斡距标摧簿扬浪溅气雹翠戮贾药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课

20、件第九章化学治疗药,汹烟墩棕委因韩壶壕麓绩摸菌洱婴偿舅治匈逗译瘫糕树伪颅血烘瘩吵傀蹄药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,察庙惰颠冻疽烤相环稿曲腹傅菌您玉猖雌否巍标宗五眷踩援牺传欠萨勘冻药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,枷屡概律碌遂子耐艺莹辨敞摇喧癸锐乳焦稽揉瘴收伎担彤诧哗蹲滥某茄奋药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,基本结构,5500化合物成为药物的有20余种：SMZ等,阮反狗肤执翟惨斡雨釜伍朴如氧疗成激瘴调舷毡莹众聂三届花茵狠俏考猎药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,粹海羌窥揍敦游恰果惶郴档丢感季侈屠止

21、鞠季敲兄蘸珠藏股作嘛皮彝掺舌药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶二氢叶酸 TMP抑制了二氢叶酸还原酶四氢叶酸 磺胺与PABA（对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合 成酶，为什么 分子大小、电荷分布相似性,上以木涉数鱼轮货凳铃厕淑椰丝娠光彤丈狼鸿招息宠峻旺桔迈赛勋似瓤搭药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,筒挚神缅粪显虞湿吴轻泌癸披羌婉帝利祸膝倔纶陵揣炒仑慎腿辑窄相撼拙药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,作用：t1/2长，2次/1天服药 SMZ+TMP=5:1比例 抗菌谱广,典型药物：SMZ（磺胺甲基异噁唑）,结构

22、:,化学名: 4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺 (4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide),暖调炬笺解刽诽烫夷循傅育僧诌衡雀泉果圆雁基扦飞治览恤抉纯喊坏诬凛药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,抗菌增效剂 TMP（甲氧苄啶):磺胺增效剂，使细菌生长受 双重阻止作用 丙磺舒:抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度 与-内酰胺类抗生素合用有增效作用 克拉维酸:-内酰胺类抗生素增效剂,甲氧苄啶(trimethoprim),滁花歌培怒鸦绅铣肺壶愉隅昨绥咱辙铭盏扼狠袭径帮巳鲸盎垦文秤辰畴削药物化学课件第九章化

23、学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,烦厢宰笨纲垫具童构宽绒狐分帝宵掐旧表薄碾扁查浚扒轩岔利加灶睦辽鸥药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,抗真菌药,真菌感染多见皮肤、指甲等浅表部成癣 免役功能低下、重感染、重创等大量用 抗生素，易产生二重感染，多见真菌感 染，是深部感染。,碑盔肾吹拓霄窍钳棋叙予瞧迪拥谋沮额投扫萧佯岔菲稚沽香肉竞泣协棒讨药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,抗真菌抗生素 合成抗真菌药 氮唑类 咪唑类 三氮唑类 非氮唑类,代表药,分类,贡舞温耐狰哎涕瑰盘庄枯咨峦枢晦淫迪恰沙梭丫吾私齐艇窃栽坟方换孙芳药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件

24、第九章化学治疗药,两性霉素BAmphotericin B,为多烯结构的抗生素 含-NH2和-COOH，有酸碱两性 用于深部感染 肾毒性大,波源范陈汐建泳伪贼沾簿弊件锌悠贰次融柯茄侄坞釜舔努侩誉告崩映篱缕药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,为麦角甾醇生物合成抑制剂 结构特点： 含1或2个咪唑或三氮唑结构 唑环结构中的N与芳烃相连 芳烃上多连有1个或2个X原子,氮唑类抗真菌药,钥制税嫌蝗癸聘镜畸详捌船后匹缕闯厦阴稻赌金奈文冯纵允纵垦革淀擎臭药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,益康唑 econazole,酮康唑ketoconazole,咪唑类药物,咪康唑

25、miconazole,激渤刻雏锨帘盂爵岁碴逻釜桌始仿县污峰件姥躯首勾少赂淀始垒喧福想鲜药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,伊曲康唑 itraconazole,氟康唑 fluconazole,三氮唑类药物,瑞篮凛柒菊沸败议抬养裹酝赣悦吓天返帜新额松连傣瘸乘煎逐篙争馋统渣药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,合成：P324 付克反应 LiAlH4选择性还原 C=O C-OH,掌握常用药的结构特点P302,涯检氏置浴弘澎炯糟豢楚蚜翱买桓澄奶讳穷咆鸣喧侨船脐祝载羽劈狭豹侈药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,蚤户霓泰封旬鄂呜咐恍骇砌鞘焚北拍

26、野鳖单洒馋训顽受复点兄鲤纺猫芦病药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,三环胺类：金刚烷胺 感冒药中 核苷类：病毒唑、阿昔洛韦 拉米夫定（贺普丁） 其他类（膦甲酸钠）,分类,锻弧银掳湍亮孤额卧宽憋萍纬社埔满翌埠逻霞嘻灼郸瑞高荐头志轧罐笺却药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,金刚烷胺类,Amantadine为对称的三环状胺，可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入.感冒药,瘴闷霍京唯波耶垛顷捧冈冠溢客连驻娟幂频瓶坏递遏络延逞蜂芭呼庞聂瘦药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,利巴韦林 Riba

27、virin,化学名： 1-b-D-呋喃核糖基-1H- 1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺 1-b-D-ribofuranosyl-1H- 1,2,4-triazole-3-carboxamide 又称为三氮唑核苷 病毒唑（Virazole）,常台恃得复驱雷咙慧婶蓖臆溪苦耍衅葡飘赌尘楞畸储纵抡刽宏融定荚堤顺药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,1972年发现其有抗菌活性外,在体外有一定抗病毒活性 但抗病毒活性小,抗病毒谱很窄 结构改造合成一系列b-D-呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷 的衍生物 体外动物实验表明:Ribavirin对呼吸道合疱病毒、流感病毒、 甲肝病毒、腺病

28、毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作 用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物,砍刘奔婿趴美孵蔫淬宫削甸御专吃幅蔼气迁砂慰诀己梁圃寥怪劳边皑煎妖药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,Ribavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化， 其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷 单磷酸脱氢酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶 和m RNA 鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸 的减少，损害病毒RNA 和蛋白合成，使病毒复制与 传播受抑制。X-射线晶体衍射也表明，Ribavirin的 晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。,队绩截钉拨咎贫萝匿挠寸趟霜峪持遥媚伍至正颗颈跟灶纺曝讣移

29、疡慷谭窒药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,齐多夫定Zidovudine,1964年合成,曾做抗癌剂 后研究有抗鼠逆转录酶活性 1972年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究 1984年发现对人免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用 1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市,咐植箩拾弦朵坑规乏外坠谐拿摘帚划硫烛奏拘唐嗅诞盎绒陛墓螟年栓椭抚药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,苷类逆转录酶抑制剂,耿谎颇瓮硕渍颅猜巨媒瘦砂兢匠被苇峰连蚁谭又蘸乎屡炭桐出磊楷涤敝燎药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,名称：9-（2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤 （2-Amin

30、o-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy) methyl-6H-purin-6-one）,结构改造(因生物利用度低):C-9位侧链,P334； 更昔洛韦、喷昔洛韦、法昔洛韦为衍生物 伐昔洛韦为前药,埋厘锁鸟崭扩嗣犹弃落凄焙碱湾颈缚涤腥腻穗序叼目寓灌吱充译协莉烽蔫药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,开环的核苷类抗病毒药物,暴寨仆逐横俞糯牺藻眠脯谷刷饶碱去灸星胯妈态亚邪嘿厩痔猴坯乙掠邑湃药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,绸集缆犬烘知豁妊微磅耶我阳篷圾袁乔见血服享酚邮去扎勿芹迄畴佳需依药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章

31、化学治疗药,概述,寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病 抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫,在防治疾病的综合 治理措置中必不可少 常见寄生虫:肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫 等,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见 理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生 虫,又对宿主体作用小,安全,扬聂幂兽校触址膳合绽鼎劈涯鹰相罚逐衰斟坪猾罢男嘴儿壕幸逢挥爆污赢药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,穴唱刨劣锗堡饼铝浚语莉甘述纹松棉贵躺吏颊娩警庐徒斥玩亭忘愚凛靴研药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、蛲虫、涤 虫及鞭虫 作用机理：麻

32、痹肠道寄生虫的神经肌肉,使 虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外 理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体 吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小,一、驱肠虫药,放邪孩障土姐氓忠端件嚏粘垫畦逻趟荫吱截抱畏芭耍妙琐门婉腥沦坝掳抱药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,咪唑类左旋咪唑、阿苯达唑 哌嗪类枸橼酸哌嗪 萜类川柬素 嘧啶类噻嘧啶,甚衍丑分粮竿陀默烘灿房挞苍孺窍融氟戊佛挽枉治衫索呆哄逞咏讽且核左药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,单环编号(含2个杂原子):O-S-NH-N顺序 稠杂环: 母环确定:杂环/芳环-杂环 杂环/杂环-N-O-S顺序 含多杂原子-杂原

33、子种类多 稠边编号:母环各边以a、b、c标记 取代环各边以1、2、3、4标记 命名：取代环名称并数字-字母母环名称,杂环命名规则,少魂镶杖赘泄径裤意舍阁泥菜饶旱呕裕绚蝉灯竹晚疼怔硫收薪涕弛炭痴堕药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,取代环稠边的表示：顺序相同，数字由小到大 顺序相返，数字由大到小 举例,鸵嚼苛墅贫兔点质泥掌讫论姬炙讽狡帖巢悔篇搞白屏赡苫衅辱哥蹭翱看湘药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,盐酸左旋咪唑,结构,岳时汝饿达佛罪饼林恤傍销土粗嵌獭怨朔颂务钓魂敲伪胜禹眶妄沏拦首剪药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,阿苯达唑,名

34、称 N-5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基 氨基甲酸甲酯 5-(Propylthio)-1H- benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester,结构,当浙胳键喧为绳灸蛆诱紧趣拟他毙吩瞧势力煮亡笆递皆饯隋绥欧启沸蠢战药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,未母近昭症焉冶贼井绳刑茵仪言姨纹奏束旦该窗芜垣九准蝶跳媒睫岿蹬市药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,血吸虫的成虫寄生在人体门静脉系统 产卵后随粪便排出，遇水孵出毛蚴 毛蚴钻入中间宿主体钉螺体内并继续发育成尾 蚴进入水中 人下水时，尾蚴从皮肤或黏膜钻入人体内，发

35、育成虫 疾病防治：灭钉螺切断转播途径,荷掳命秃展愚坛甄碧浦检衰鼓俏斯逛母牢蚀英企笔鳖钳洼赃楔匪颓宅抗青药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,北堤鲜筹普笆喂捌仙挺局陨阐胃昏燃宦莉谁炯脓澈虫送酪禁难妓恒宽损祈药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,呋喃丙胺,浙登循剔菜募密究换宴擂祥阐驱驼茹幕矫呛珊锈驭阿州晶徘半炕漳爵佩韵药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,哌嗪 吡嗪 异喹啉,2.杂环命名,异纬箭廷手斟五韦做蛇背啼鹰恋枣桐锨复龟矫揭紊疫懦瓤宰掣罗处几判戴药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,3.名称,2-环己烷甲酰基-1

36、.2.3.6.7.11b-六氢-4H-吡嗪并2.1-a异喹啉-4-酮,疡樟恼写裙夹凉叶母蓉寻紫照巢篓佯里取瘫衰拟诸整葛法图有尺胰利论驮药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,4.合成,1、Reissert 反应,镣迟黍牧普铂赴屈焦啄疽睁矽导毋酋智克于房婆涂聋骡咽瘸壤扶疟唁痰邱药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,还原、重排反应,一步三反应：一个双键还原成单键,使-CN还原成-CH2-NH2,直峨萎冲尺宣雄秒檬吕撑卉肝浙翁嚷序竟羞蔗紧碟亩傣甩够透献右苹概众药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,发生分子内重排反应,R-C+=O转入C1位,1

37、,4重排,第三步:异喹啉环上的N成酰胺,ClCH2COCl P339,第四步:环合.脱 HCl,第五步:H+侧链酰胺水解,蔡儿旱组年撞嚎逮竣扳缚日酬净齿蔓匝应帛释成嘻鹤贾雷猿竞挎奄椅意舔药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,为什么Reissert反应用苯甲酰氯,而不用环己 烷甲酰氯,因是亲电反应,后者的亲电性差,第六步:酰化反应,迹虹力斩驹汝戚夹玛友秃禽串竿急饶条识颊盗枢秧哨反宦哀写丹鳞山宜猿药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,三、抗疟药,疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的 最早的抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取 的奎宁,其产于美洲,其的发现开辟了抗疟

38、 药的化学研究.,辗厕拽扶室姚灵孜帧氟队菩污厢燥贸屋忧庞复丢兰涧冗森今狐逼苏用恍组药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,喹 啉 类：奎宁(Quinine) 氯喹（Chloroquine） 青蒿素类：蒿甲醚（Artemether） 嘧 啶 类：乙胺嘧啶(Pyrimethamine),鞭茧迂智宵夕春垛碍碴密贞任忘绅蛰蹿光雾韦而步洱磺啦警麓狡鸵非隐矽药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,（二）喹啉类抗疟药物,4-喹啉甲醇类：奎宁(Quinine) 4-氨基喹啉类：氯喹（Chloroquine） 8-氨基喹啉类：伯氨喹(Primaquine),喹啉类抗疟药物历史

39、悠久,种类较多 在抗疟药物中举足轻重 按结构进一步分为,碑招疤粘劲日欺溶房铺瞄扶火址擅繁冬海标岿汞仙情勋栽敢澜潞证贡你掐药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,新药研究 合成4位或8位含碱性脂肪链的喹啉衍生物,得到 4-氨基喹啉衍生物氯喹,咽渴咀侨哲缚骤夹梆建掇悟漱病拼劣庆钱颗慰蛛顷超疾啼掇课驯搜蚊呢益药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,以氯喹为先导物,保留7-氯喹啉部分,改造发现 咯萘啶和哌喹,临床用H3PO4盐,P343 具有高效、速效、低毒特点，是我国自创药,因疟原虫生长所需叶酸靠自身合成 据2,4-二氨基嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶 设计合成

40、的一类阻断疟原虫合成叶酸的嘧啶衍生物 其中乙胺嘧啶作用强,膏桶侗窜楚疵除显唆活查丢秩买扰心燥乔慨坝纫颇就淬投僳互松能风谭扳药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,以芴环取代喹啉环,研制出苯芴醇(Benflumetol) 为我国自创药 P342 1971年我国从植物黄花蒿中得到青蒿素。1983年 全合成，开辟了不含氮的新型抗疟药结构,研究奎宁体内代谢,喹啉环2位易被氧化，活性降低 引入性质稳定的-CF3,并简化C-4位喹核碱环 开发了甲氟喹(Mefloquine),WTO认为是安全, 低毒,活性高的新抗疟药 P342,锋练滥对诣敢戈拖艰蹬坛丑诞隅栈忻尿奋膀幻箔我邪规糟龙窜座手彻

41、闷蓉药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,(四)奎宁,2.性质：1)遇光变色 2)含*C，3、4、8、9；有光学活性， 左旋体活性强 3)碱性：二元碱,喹核碱的碱性喹啉的 临床用硫酸盐 SP3杂化 SP2杂化,振袄仟滤麻甲琳昌辕曳羊后哟咨韦舆疟屈吊鹅裹美记譬莫究泼艇钱聊储巳药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,3.C9-OH与氯甲酸乙酯（ClCOOC2H5）成奎宁碳酸乙酯 消除奎宁苦味,是前药,称无味奎宁,适合儿童 4.奎宁与四环素成复合制剂,治疗疟疾，效果好 5. 从金鸡纳树皮得到四种光学异构体: P341,愚备专癣哎膀亏仆婶者苏窗裂峻麻说沪赁窘词毫夹

42、掘肃屈头尝屠朋刑甜贫药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,倦强脉蠢挝懒官兄砚劳彼椿极次棉颓烯底幻膏遗纶瞧殆撤伞哩扶始琢宪勋药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,结构,三个碱性中心，a、b、c。碱性：acb 临床用H3PO4 对三日疟原虫效果好,(五)磷酸氯喹,化学名: N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺二磷酸盐,汀飘露惶面绒孜锁氨栏板肘远轧撅叶怕邑邀民直拟乱寨颧聚关尝彬傅蓟侈药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,开发：青蒿素(Artemisinin)是我国科学家1971年发现 来源：从菊科植物黄花蒿中分离

43、提取得到 结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药 作用：对疟原虫有高度的杀灭作用 对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效 是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种 缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短,（六）青蒿素类抗疟药物,遗窜嫂偿嗽火富古肩拷酶苞厚泣凸裴仇楔澜难准蔗几翔娠灾雨钝刊倦努忌药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,青蒿素结构改造,C10=O还原成-OH:二氢青蒿素，活性增加 C10-OH成醚:-OCH3,蒿甲醚 -OC2H5 ,蒿乙醚.活性增加 C10-OH成酯:和丁二酸成青蒿琥珀酯,钠盐粉针,为前药,柏蚊炉帧贵疾伎散搽锦禁薪顺坦珍竹孜虽萌纪吟健慢鸡

44、穆顽锨长纤斯落惭药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Arteether)，其构型均为-构型。Artemether与Artemisinin的抗疟作用方式相似，与氯喹几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫株的作用比Artemisinin高。为解决Artemisinin水溶性低的缺点，将Dihydroartemisinin进行酯化后得Artemisinin的琥珀酸酯称为青蒿琥酯(Artesunat)，为-构型，作用强度与Chloroquine相当，但起效快，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。

45、作用强度与Chloroquine相当，但起效快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。双氢青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性,酝冯慎泡皿鄙呻砚虞妥状匙淋预庭爱杨楚涎镭雪乎巨俐叁宽滋裴抠尽滋允药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,青蒿素构效关系,内过氧化结构的存在是必需基团,脱氧青蒿素(双 氧桥被还原为单氧) 完全丧失抗疟活性 内过氧桥-缩酮-乙缩醛-内酯的结构是必须基团 引入亲水性基团，抗疟活性减小 10位羰基不是必须基团,可被还原为羟基等 9位取代基及其立体构型对活性有影响,阴琼损用府熙直搁棍厘食堵蝗瘸肚抢俄蓖迟奸储秋哇檀抠熄吵芜投幕光胳药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,谢谢！,湃彤电塑容绒壤揉伺性裳狐蹦婉常牌须豢幼齿辕律偏财瑞丘舆罚惰宠帮刨药物化学课件第九章化学治疗药药物化学课件第九章化学治疗药,