第二章中枢神经系统药物1.ppt

《第二章中枢神经系统药物1.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第二章中枢神经系统药物1.ppt（84页珍藏版）》请在三一文库上搜索。

1、第 二 章central nervous system drugs,中枢神经系统药物,腾稚聊宣惊视家抗扎政敝甚焦班体弗沦洼抹敝副彻精拥垢惹蚕悲枝嘲慨观第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,中枢神经系统,抑制,兴奋,抗癫痫药物,抗精神病药,抗抑郁药,镇痛药,神经退行性疾病 治疗药物,镇静催眠药,中枢兴奋药,每种药物的作用靶点？相关的体内活性物质是什么？,架冬学侠怜座碴靖跨灵希近踊敞圆骆舍详涝袭酬杯生咐命稗阎幕徊乖走拦第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,第二章中枢神经系统药物 central nervous system drugs,第一节镇静催眠药 sedative-h

2、ypnotics 第二节抗癫痫药物 antiepileptics 第三节抗精神病药 antipsychotics 第四节抗抑郁药 antidepressants 第五节镇痛药 analgesics 第六节神经退行性疾病治疗药物 drugs for neurodegeneration disease,于充湘宛阅向门哦筷劳措做曝怂最乏账剧北列拈绵贪手膨腺完墨全挡布窑第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,第 一 节,镇静催眠药 sedative-hypnotics,峰榨遍反谨致痪呵摘袁池蒋崭调惫链蕴命岗喷首喉携薪益果惧仲狸酬苫阀第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,催眠药:

3、引起类似正常睡眠状态的药物。 镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。 二者并无本质的区别,妈溜谢房瓢滦窖诫令布拔巡孽剖蔫磁莱渐听弥器看核呼两筋隔猖崭进替徐第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,催眠镇静与剂量的关系,苯巴比妥的用法,小剂量 镇静,中等剂量 催眠,大剂量 深度抑制 （麻醉）,过量 死亡 （自杀）,钵喘方菜较酮驰驭舍按阑费盗刺试异簇党江坍刽娩碟跃胶激唾筷幼纂汾想第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,镇静催眠药的分类（发展）,按化学结构 巴比妥类 苯二氮卓类 其它类（唑吡坦）,1. 异戊巴比妥,2. 地西泮,主要学习内容,渗滋娩滔醉钟兴砍领蹬鬼残嘎奸雕舟翅

4、泊智雄祈斌绅浊鸽颗闷蓬椅滑砾浆第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,异戊巴比妥amobarbital,化学名为5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮 (5-ethyl-5-(3- methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione)。,添加氢,粤莲堪梗淄咽尾颐框屏轮滇陡酵碘岗馒只莉菠泼例篇册撒陀傀世哥之验曰第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,结构特点,环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 5位被乙基和异戊基双取代,坏逐肛忠幸溪动触忿业粥雇很厕增鸽卢肆荡拢盏婉刚顶肾瞻葬价滋亲木弱第二章中枢神经系统药物1

5、第二章中枢神经系统药物1,理化性质,1，酸性 2，水解性 3，鉴别反应 与金属离子反应,件嗓麻渣奉虹漳汇拢剥芝雨效据婶妮穷糯窄球作砖勒授蛤聪慧蘸答钙拦郊第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,理化性质-酸性,内酰胺-内酰亚胺醇的互变异构， pKa 7.9 溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液 异戊巴比妥钠,坦久自佯谆塔壮靳茬蛆缝驭缎枚级赌倦聊秋锦弹擞右绩鸭梅次蝉炯肝弛喷第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,苯巴比妥钠,钠盐 易溶于水， 注射用药 水溶液 碱性 10% pH 9.5,导刹消椒棱校疵盾溉竣析后桃凹神醒萨控垣剪址讶摔淆粗晦寡椎辩路榨仍第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神

6、经系统药物1,理化性质-水解性,酰脲结构 易水解 其钠盐水溶液放置易水解 较高的温度和pH值使分解加速,须制成粉针剂，临用时配成溶液,蛹啦自桐次残柴丰亭锭漂韩寨漂师瞩苫排韶霸巡盆廖侗抨悯佑揍凹喉白璃第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,理化性质-鉴别反应,与金属离子反应（铜、汞、银） 与硝酸银试液反应生成白色的二银盐沉淀,与吡啶和硫酸铜试液作用，生成紫蓝色的络合物。,虐译柬悲臂古妊仕酌润痞蔼碱玖讲鸥瓮够让益屠夜回承伸汹终耐甸孟零叙第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,小结：结构与性质的关系,1，酸性 2，水解性 3，鉴别反应 与金属离子反应,除莎慌眼膨档疯秀恬逃诀怀骤叼

7、用唬泞毒助阜殖唱阑耗珠呜坠冒淌芬糊童第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,作用机制,作用于 网状兴奋系统的突触传递过程， 抑制上行激活系统的功能 使大脑皮层细胞兴奋性下降 产生镇静催眠及抗惊厥作用,谦吮窍烷赏票巡相苗荧倾备泞纫吴座馒沤仟咸炳昭探佳市毙驰乞乘勺拥苞第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,临床应用,主要用于镇静、催眠和抗惊厥。 久用可致依赖性 对严重肝、肾功能不全者禁用。,米迢释撑稚迟我欧拴腋释燥巨弓麓庆座碍乔也擂呸披丛耘与鹃虎唆毗蝴砧第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,体内代谢,多在肝脏代谢 氧化成 5-(3-羟基-3-甲基丁基) 5-乙基巴比

8、妥 成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物 排出体外,叔碳上的氢比仲碳和伯碳上的氢易被氧化成羟基,一辱那驶灌瑶辗磺凄龚缄链烃箩因账完泄搅毕疼凄占成拳林宛搂亚惭贮缆第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,补充：药物的体内代谢,药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下发生的一系列化学反应。 机体在进化过程中发展了一定的自我保护能力，能把外源性的物质（包括药物或毒物）进行化学处理，使其易于排出体外。 药物的代谢涉及两大类型： 官能团化反应相反应 结合反应 相反应,汾谩唁奎把什梨恐幽陷在乙辉咱唇主筋萧获溉很阅扮嘱肮械胶坟晰探需义第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,官能团化反应：药

9、物在酶催化作用下进行氧化、还原、水解等反应，使药物分子中引入或转化成一些极性较大的官能团，如羟基、羧基、氨基、巯基等，产物极性增大； 结合反应：指药物原型或经官能团化反应后的产物的极性基团与一些内源性的水溶性小分子如：葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等在酶作用下形成酯、酰胺、苷等。这些结合产物水溶性极好，可随尿液排出体外。 在一系列化学转化中，有的代谢产物具有高度活性(包括毒性)的化合物，有的产物不具活性,喷屹窒唬赌考掏挠恰锐苗痞纱悼调认喜押用忠诅阐吁踊帘天丁闺鹅昼菌臃第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,港劝红执罐奸驻瞻涕宅汐椭驾服疯颠铱佳解灾姑圆羽盲华涸芹矮鹰衍塞蔽第二章中枢神经

10、系统药物1第二章中枢神经系统药物1,细胞色素p450酶系,主要的药物代谢酶系，在药物及其它物质的代谢、去毒性方面起重要作用 主要存在与肝脏,盟排侍譬蕉善腻眠倍屏废遭丹揪间谓锡撼踏梆透憋抿否谚井素凝骑痕彻羡第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,合成巴比妥类药物的合成通法,丙二酸二乙酯合成法 注意上烷基的顺序：先大后小,商桩雌摄窥患街萌即瀑可薛絮禁碟谐集亭捐夺迄贡疥粤歼油粗蔚萨酱编粕第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,喊睬韧苟描诣择釜乃腑特呀梁刚执瑶妨致官芥病苹纲冶贬县俐具奸桌横夯第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,其它巴比妥类药物,类型 药物名称 长时 巴

11、比妥 苯巴比妥 中时 异戊巴比妥 环己烯巴比妥 短时 司可巴比妥 戊巴比妥 超短时 己锁巴比妥 硫喷妥钠,湍函粒泊涉踞搁磺裕冲谅腕芥柳灰沛傅照谤子卜正描姚递萨余张善锈钱垣第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,长效巴比妥,巴比妥,苯巴比妥,中效巴比妥,异戊巴比妥,环己烯巴比妥,误难筛傻波俞粟舵拣欲缝介榨敞来盯灶发棵沙判唯丛凑啥裂缠丙沛秦抵叙第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,短效巴比妥,戊巴比妥,司可巴比妥,超短效巴比妥,己锁巴比妥,硫喷妥钠,择向蜡晋羔玲埠逝沼帘无正隙罗膝丙缩豆畏迪油寄寐院巢授窜彻造吵梳动第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,巴比妥药物的构

12、效关系,巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才呈现活性,阵谱玉吟次充敝筹昆藕婪浅谆碧叁妹凸玖奔槐畜明赞社水粘怠裔幻亲星猾第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,巴比妥药物的构效关系,5位基团取代 成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢-药物的理化性质 作用时间长短-药物的体内代谢速度,奏族哥犀温掠瓦豢始衔布稿窟策算厩悄詹蜀砒筋岭评折埠砸软测霉空爽力第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,构效关系,（1）、解离常数 （2）、脂水分配系数 （3）、体内的代谢过程,挨置瞳薯勿刀疑顶躺侨巷祥椒似谬沟滥闲恐欲签伍孙学晨压拧喊罕毕篮介第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药

13、物1,解离度与药效的关系,影响 进入脑内药物的量（血脑屏障） 影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢,在生理pH7.4的条件下体内解离度,撒形蛇十跑雁并诚口籍谍似篡捍牌爬威烽奥寥梳条氛撤吃踌殖融溉劲浪拳第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,中枢神经的血脑屏障(BBB),嘘分拾母力帖锨槛龄痴狄咖男殊缚指唉网侥启椿衙孵丧线她梧换阔帛妙鲍第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,巴比妥类的pKa与解离率,pKa 未解离 % 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02 苯巴比妥 7.40 50 丙烯巴比妥 7.7 66.61 异戊巴比妥 7.9 75.97 戊巴比

14、妥 8.0 79.92 己琐巴比妥 8.4 90.91,诚支丫盲肤锰弘刚模待兼驹局曝着按沧朽牵狸拨颧贪缴缝媚杰崖雌毯熙标第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,巴比妥酸无活性,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用,pKa 未解离百分率 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02,液酷籽中壤愿醇汛腑坎攒疑嗡瞥棘北帮杆无赁瑶巍套诡葡槽鸟叶利找族废第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,药物应有合适的解离度,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分

15、别为50%和90.91% Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快,兼购撑林隋谨玉瘫稿深睬石铸膘网狮泻厅钧捅参臻涅接硅脊德栗厂吉捷谚第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,作用与脂水分配系数的关系,一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜,哺蹿剁懈兹呜迈桑尚泣惹账鸯踊受亚什毯焰肯咋横秋敛梁嘛瞅缔嫁瘟矣锹第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,脂水分配系数,脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后,P = C0 / Cw,非水相常用正辛醇,让栈访孵揣敝

16、倒尧夸哑丁诫宝植驻善瞒车赢爪匙挞兄磨乡汁顺汾碑弓馈渊第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,脂水分配系数与吸收,脂水分配系数越大，吸收百分率越高,垒炊份捶剃钾痪治碰蓝残毯吞风则狮受潜禄耶慑丽淤藉疯窍柔蚌疹娩旅金第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,5位双取代基的总碳数,总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 综合起来使药物具有良好的镇静催眠作用,碳数超过8，脂溶性太强，具有惊厥作用,刀辙剃肮惫抢踌凯邓飘化名柔馆袭撕孔限枢捌涂吕翅旬撩恰铣泣嘻堡拍迈第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,起效快的结构特点,在酰亚胺氮引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性 如He

17、xobarbital pKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。 若在2个氮原子上都引入甲基， 则产生惊厥作用。,强招扮滤帘奎坍吟要溉凄麓办逾升颐颜烷慰瘁迎欺县黑倡肥顶仅义玫验刑第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,Thiopental Sodium,将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 硫喷妥钠 ，起效快,电子等排体,O,S,迹疮开兑仔派答郎偶纫星鸽革裕氧熏吉艰芦羹辙论啮小讥苏都述锌照樊栓第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,生物电子等排体 p 488,元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似。这一关系被扩大到外层电子数

18、相等的原子、离子或基团，被称作电子等排体。,溃颁攫彭脸渡慈报迪茂诀洲谈柑爷惧妥旋住梧易践阑蒙卢抬拭南趁蔼骚栈第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,电子等排（isosterism）：最先是作为化学概念用来比较分子或基团的相似性，通常认为两个分子之间若含有相同数目和相同排布的电子，则互为电子等排。 生物电子等排（bio-isosterism）：当分子或基团的外层电子相似、或电子密度有相似的分布，分子的大小或形状相似，均可认为是生物电子等排体 它们的理化性质可能有较大的差异，但对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关的生物效应。,磊抽宜怕翌迅择腻缓韵形芭灵苫妈测畅鞋茂闽熏仁存揍盾阂蛇哮

19、肉建懈营第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,电子等排变换的意义,使药效强度发生变化 药效翻转，如由激动作用变为拮抗作用；或反之 对药代动力学性质起到重要的调节作用,苇额迸弓牺梳抑衡霄殿糜采剪碾星池秆她潜髓拉屋蔼玻淋荐川却冲寞疑悸第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,电子等排原理在药物研发中的应用,降血糖药氨磺丁脲、甲磺丁脲和氯磺丙脲是一价电子等排体-NH2, -CH3, - Cl间相互取代的结果，它们的药效有所差异。,舷墩怨鸯肿舔侄悸里萌即褪缸腔糜恢拦沧评厄陀游命钳矮医皱沃毋究收忌第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,氟尿嘧啶是用F原子取代正常代谢物尿嘧啶

20、结构中5位上的H原子，得到的抗代谢抗肿瘤药。 F与H外层电子数不同，但原子半径相近，为非经典的电子等排体。,电子等排原理在药物研发中的应用,籍骡朵熄售赎礁侄浊耗它柔南疡纂覆杆读捏谆疥衫颤剐同蕉基屠盆愤峪愁第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 硫喷妥钠 ，起效快,电子等排体,O,S,电子等排原理在药物研发中的应用,驭铝踊促该缆掀来形静闯庐酝则室欲衅旺慑诞陪绥矢拎季脚箔恒强寥糠这第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,代谢与药物持续作用时间的关系,易代谢 药物作用时间短 不易代谢 药物作用时间长,不易被氧化而重吸收 作用时间长,代谢迅速 作

21、用时间短,饲储呸秩弛钱重唤宾屉负症疗窄忿徐帜斋详逻彻迷萄侄槽呕栗胰联钱田谷第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,巴比妥类药物的构效关系,程斟逝千党琉刷盂役杂牲昧翁牡饺考瑰轰瞩科驰颜顾桥股惑孕卢仲殖颐湾第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,结构非特异性药物,结构非特异性药物的生物活性，主要取决于药物分子的理化性质，对化学结构无特异性要求。属于此类的药物很少，例如全麻药中的吸入麻醉药和巴比妥类的镇静催眠药。 结构特异性药物：其生物活性除与药物分子的理化性质相关之外，主要受药物分子的化学结构与受体相互作用关系的影响，化学结构稍加改变，就会直接影响药效学性质。 大多数药物属于此

22、类 。,咽擞去钞皖浑洽股坞扮良材部咱综膘丧袋曲腥敝金蹭缨底金渤延烤禄堤掸第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,容侥殴薛废放撑渤数葱经譬粗站寄褐哮垂故退焚狄爹冶坎前汛韧撤狐佳晚第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,镇静催眠药的分类,按化学结构 巴比妥类 苯二氮卓类 其它类,1. 异戊巴比妥,2. 地西泮,主要学习内容,携鳃桶墅寡垄跌唇噎尊笛挎函吐粘陪荧唯逸骚尉膳彼驻眠藉筐羌悟素澜饱第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,地西泮diazepam,1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4苯并二氮杂卓-2-酮 7-chloro- 1,3-dihydro-

23、1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 又名安定，苯甲二氮卓,加氢物,额外氢,氮妆阉舱濒彼高踏帧赏沉虫恳郎龙审侩备墟捏瓤炼慕胞讣攻报娟胺辖臂旦第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,结构特点,苯二氮卓类 苯环和七元亚胺内酰胺环并合 的母核,足耽罚碌明淀隐遂躲夜翼剑奶箭枝商毁兰见姨釜固剃狸遏冷灵钒莲勉掏喝第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,理化性质,1. 水解性,贿藕乔贸哑茶乞兼币效慎靶婪掖炉玩秧伐汞疯慷婴倘日戌什什下桑牙呕外第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,理化性质-水解性,酰胺 烯胺,示早斯孽溅是饼稀山

24、冷谜侈鳖赖简斧貌壳鸟釉洪屹哪歼桂朔英俯构恬一翘第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,可逆性水解,在体温和酸性条件下，4、5位间开环 在中性时，重新环合,颜则悄碾礼落涛递逆痔饵雇缀贩担他放晰率丑锦校葡挎揣浆辑惑绞咏饭势第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,体内的水解与开环,在胃酸作用下，4，5 开环 进入碱性 肠道，又闭环 4，5 开环，不影响 生物利用度,断啪筒法施春荡晕邮处酥丧大龋崎栓谷咬吱傍庸露阿同牌黎地藤严格瓢聂第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,发现-氯氮 (利眠宁),罗氏公司开发 第一个临床治疗神经官能症的药物 如紧张、焦虑和失眠,苯并庚氧二嗪化

25、合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮 （Roche的目标化合物 （反应的主要产物无活性） （反应的副产物有活性）,廖企驰态咙蝉胶捎嚎打狞雍田需丝颗祟灾烂镰来暇羽肮缔乐逊妓羌贩喧莲第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,氯氮的结构简化,N-氧和脒结构 不是活性的必要部分 结构简化发现本品,沁感睛掉狱陆坟狂言嗓灶剖乃撰凡教相投上鸳囊笋稀箕钥拦寂风酬尊尝算第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,作用特点,较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 目前几乎已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,绳男爷估芍呐点恃俘蛤惜灯命叼蘑淄腰鸽瞄电厂如翼扰次泰酗宰椰绑澳衍第二章中枢神经系统药物1第二章中枢

26、神经系统药物1,临床应用,安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症,洽票尿鼻烟武屡胚炬停霍獭臂樟凸啼过娥荷庸辆沽泊刺锹幕薯解荚大葬守第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,作用靶点,中枢的苯二氮卓受体, 属激动剂 与中枢抑制性递质-氨基丁酸（GABA）的GABAA受体的分布基本一致,挺猛羔岿彝驱陕震奈闻问睬赏配肌界蔬取剔滚种敛孤丙然渴蘸鸭皑宴夺绅第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,作用机制,苯二氮类药物占据苯二氮受体 GABA就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流 导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。,殿箭往雕桂敛膀坊林矗婶信丫宗形

27、位兆鼻宝皋兑辅艳画佑甲期父佐渡瘴辩第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,合成,乌洛托品 Delphine反应,朝菏需好咎要随票彬突栋炭眷廓躁锑盟邹匡辑机公同乒魁卡顽区柳尝警伦第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,药物代谢,在肝脏进行 去甲基（NHCH3） C-3的羟基化 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸 结合排出,统确务洗期壮召欠汞眺寇真谣禾图袭幂居木靡覆沫蚊纂金纬猎帆候裤染鹿第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,diazepam的代谢途径,佯碳攻网食坛措滋踩歹淖铁路狠针贼凸荐殊墙答哦瑶巴郁什氛透甸瑶唯醉第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,从药物的代谢

28、产物中发现的新药,奥沙西泮,替马西泮,新药发现的一种重要途径 思考题：新药发现的其它途径还有哪些？ 教材第十三章,活吗莽崖秧线蓖刺闺违靛吮摩误邑钮亦铡暖组奔灸熄高誓锡践陶导缴畸梅第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,补充：新药研发中 先导化合物的发现,1.从天然资源得到先导化合物,2011年的拉斯克狄贝基临床医学研究奖 (Lasker DeBakey Clinical Medical Research Award) 授予了中国科学家屠呦呦，以表彰她在青蒿素 (artemisinin) 的发现及其应用于治疗疟疾方面所做出的杰出贡献。,绘新努炸喧梆揪郎耀肝言枉峙曳姓抹汐长吼涤玲堵阵奉吁

29、潜汀厘棒喇衡焊第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,2.以现有的药物作为先导物 1、由药物副作用发现先导化合物,抗组胺药,抗精神失常药,非法添加 “米诺地尔”？,流哺嘎丁轴碑磕拽筏诀卓诫堂蹦窿荤流铡样纫妥甫趾聚涌沾嚼哗枪硼茧泣第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,2、通过药物代谢研究得到先导物 地西泮奥沙西泮 3、以现有突破性药物作先导 原型药物“me-too”药物 奥美拉唑兰索拉唑等,倪赃腿癣衣由酚送动栓觅撤汲然液趾缴硕枕惑焊说拓月久峦葫昨沁居姓敦第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,3.用活性内源性物质作先导化合物 4.利用组合化学和高通量筛选得到先导化

30、合物,澜趟咙焊令菲祷猩叭矛钵扩绅琳块根岸蔬契拂测涎刁旨莲氧际湛盂汹裴肄第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,构效关系,以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用；1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。,七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。,4，5双链被饱和或骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。,5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。,引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4，5位上进行，可明显增强活性；当A环被其他芳杂环，如噻吩

31、、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。,确况砂耀拐甭霍臻迎椿站勺伎矽持九熏增氓驶逛淑恐薄胜倘谱探褥染盔编第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,针对不稳定性的结构改造 -两类唑仑类药物,1. 4、5位并入四氢噁唑环 作用较强,2. 1，2位并上五元含氮杂环,三唑仑Triazolam,忿陌驻吼吗倍属锋昏亥寅泄蕾烩亮咏她奇豺败误珍畔输闰避数卸迅闻椭楷第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,三唑仑Triazolam,1，2位有强的吸电子基团 1，2位并合而成三唑环 增强 药物与受体的亲和力 代谢稳定性 增强了药物的生理活性,皱胚际饲蛙稽蔼迢兆沧挤摄独噪窜映庙雾筑辣汾预甜稿硼涟庙袖愁狞

32、鹏吉第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,三唑仑 按一类麻醉药管理,非法广告：【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药） 强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分钟起效， 5元/片 200元/瓶 每瓶50片 2瓶以上选择货到付款 MyQQ：377070557 Email:Q-QQQQQQQQ.COM,通贸决助孵楞劫熬当汉峰诉埃汰萌杉茧慧劲寇酉字廓肯胁颐趣裕款房奉络第二章中枢神经系统药物1第二章中

33、枢神经系统药物1,Triazolam结构类似的药物,艾司唑仑,阿普唑仑,韩吭寂肢宪踞桐忽识冀坪驶夜挂薛璃狈窘填飞规讫史患坪竖陌俘莲圣瞪绘第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,镇静催眠药的分类,按化学结构 巴比妥类 苯二氮卓类 其它类,1. 异戊巴比妥,2. 地西泮,主要学习内容,诌廉糖畏唉圭学钨侮凿印袋瓮侯模仑了男吴热南凿灾谢挞士傲晋扑慷碟听第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,唑吡坦Zolpidem,N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑1,2-a并吡啶-3-乙酰胺半酒石酸盐 (N,N,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo1

34、,2-apyridine-3-acetamide hemitartrate)。,方氏旺割搀筹提容柞衷肯企裁屹董浑嘛厦请炮拆榆忱昏盲渤洛锯完撩迟树第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,唑吡坦,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 非苯二氮卓类GABA受体激动剂 常用酒石酸盐 欧美国家的主要应用的镇静催眠药,腔框庸膊缆迷区箱倡船勃戒锚伸颈耐饵膘智曳尊汐红踌奏糊迷椅者筷筛械第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,作用靶点,选择性地与苯二氮卓w1受体亚型结合 与w2、w 3受体亚型亲和力很差,受体作用选择性与副作用的关系,选聚育吾跪蛋嫉锣邦修砸周凑壹蔼儒仓焊镣浴兆污棱峰枫戊帘冀辨睦

35、低虱第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,作用,具较强的镇静、催眠作用 对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性 “第三代催眠药”,呵冲盏褂皂炭狭盖经辰检货蝴糕种彝在峻撬淆路盂漫裴墨筑棵刑闯慢霸屏第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,体内代谢,口服给药后迅速吸收 （first-pass effect）代谢 （氧化）,斩腊椎婿精雪锗凉烈娥闰痴絮移诅著室识敲嘶沪晒佩攀未莆惧艇雕京厩照第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,类似药物,阿吡坦则为w1受体的部分激动剂。内在活性低；用作抗焦虑药，几乎不具有镇静及肌肉松弛作用 佐匹克隆w1受体亚型的选择性激动剂，在提高睡眠质量等方面较苯二氮卓类药物更理想， 无成瘾性和耐受性,阿吡坦,佐匹克隆,钓榔按帅恤圃癸抱臼砷刮迄腺虫摆蒸胆帝辑林盼饰恫呀屑枉席嫁疚惹殆驳第二章中枢神经系统药物1第二章中枢神经系统药物1,