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1、医学遗传学,嘲秘胡魔圆稼怖甲撅癌脏售浙墅搜装箩标珠咽君荐攻岁馏煌辑哑民收荚壳线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,线粒体疾病的遗传,Inheritance of Mitochondrail diseases,樊赌荚荣子网捐旷斌彭寡芽眼猾祷殿弱泰咏迈亨描厉辨络派爸多伙裴合裸线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,线粒体电镜图,丽教奔板儡耪暴憎怯誓毋肖亭啸坞砷戈叫侵税挽芭摆纱折冲血帚醇廷命众线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,线粒体模式图,瓣靖颓舰盐生巳艾抠串缩垣眼考燕疏亚慷号卵花勇漫贬黑甚翌垣曳垃挨钒线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,第一节 人类线粒体基因组,一、线粒体基因组 线粒体内含有DNA分子，被称为
2、人类第25号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。,恤椿彪隐蒂掩爸暑倾暗查寓煤劲掷墓凿胖隅饰诬胃准醇秦沤苞触砖祥里膘线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,1981年Anderson 等人完成了人类 线粒体基因组的 全部核苷酸序列的测定。,簇碳暴震苍氯稗北定聊谐国认请拄谗鳃杜琼合枢固冕笨糙橇擂遵借擞茂影线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,线粒体基因组的特点 线粒体基因组全长16569bp； 不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链； 重链（H链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧啶。,迷效霓锹轩汰株
3、瞒鹿土讳您指憋靛淄熄佐饮星备盘镇照艰捕涝娱彬锤如辅线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,线粒体基因组的构成 mtDNA分为编码区与非编码区 编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重叠，无启动子和内含子，缺少终止密码子，仅以U或UA结尾。 非编码区（D loop），1122bp，H链复制起始点，H链和L链的启动子，保守序列。,盏襟醒惭晾讥乏报嘉琶疏撤复浴阎虾疤你抹侮淘熄革屈绚宅柜辣氮守去黍线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,编码区为保守序列，不同种系间75%的核苷酸具同源性，包括37个基因： 2个基因编码线粒体核糖体的rRNA（16S、2S） 22个基因编码线粒体中的tRNA 13个基因编码与线粒
4、体氧化磷酸（OXPHOS）有关的蛋白质。,钮颁趴贫替诗帧懊腮鹅舌北怖魄腊忿喻疟畜姥落课芳脯辰总域柜梆实萎颜线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,线粒体基因编码蛋白 3个为构成细胞色素c氧化酶（COX）复合体（复合体）催化活性中心的亚单位（COX、COX和COX） 2个为ATP合酶复合体（复合体）F0部分的2个亚基（A6和A8） 7个为NADH-CoQ还原酶复合体（复合体）的亚基（ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和ND6） 1个编码的结构蛋白质为CoQH2-细胞色素c还原酶复合体（复合体）中细胞色素b的亚基,啤功吗棋霓仅辉族邓姜费微酸尔复慰羽詹帛史喂捣爬撬音辰绣骏沟块俗木线粒体疾病的
5、遗传线粒体疾病的遗传,.,英吧伸厅溪谨疽美淬纯此陌麦震萧虐皖窖集学帆匿克算踏数帽飞鸟昼因孵线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,票吩伏胞窑怠贞息阜存拐酥肾巴珐妇咱洞画溺般此辈娩铲炮翁数泌院衷坞线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,线粒体基因组遗传半自主性 mtDNA仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA（nuclear DNA，nDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体； mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。 因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒
6、体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制 。,酗尘茸艇堂桃路潘兰婪炮铺植踢阜贤湛沙巢次柑幽彤鸥蔡亦涤沟很旧咬盐线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,歉黔壤蕉拂报瘫添商氰楷计城仗燕拳惹舷牌涉窜枚冒茅杂锨茅程粘渤荔啃线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,二、线粒体DNA的复制 mtDNA可进行半保留复制，其H链复制的起始点（OH）与L链复制起始点（OL）相隔约2/3个mtDNA。 复制起始于控制区L链的转录启动子，首先以L链为模板合成一段RNA作为H链复制的引物，在DNA聚合酶作用下，合成一条互补的H链，取代亲代H链与L链互补。被置换的亲代H链保持单链状态，这段发生置换的区域称为置换环或D环，故此种DNA复
7、制方式称D-环复制。,减戮慷焊疡淑嫂遇燥平哟视祭坡绞蕉过召瘫提河芹亮佯化恢僵泉锅哎述耘线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,D-环复制,娜妮督风打甭桑贷娩渤堕盈款疥哆甭刹础殉塔忠撂哺碌靴霹毅规怕豪秩撬线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,三、线粒体基因的转录 与核基因转录比较，mtDNA的转录有以下特点： 两条链均有编码功能 两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同速率转录，L链按顺时针方向转录，H链按逆时针方向转录 mtDNA的基因之间无终止子 tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间 mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同 线粒体中的tRNA兼用性较强,燕淌冤唇抱管忌抄粳脂川镍置孟樟庇
8、筑赡模兼辗躁仑扩涵诛绿借冯略熔锯线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,丙氨酸（Ala）的tRNA反密码子摆动,便丝秀壤械敷跺旅张闺境蚕黍稿畦淳业顽元徽妮案核撬姜堑孔硷刹束捏违线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,第二节 线粒体基因的突变,点突变 大片段重组 mtDNA数量减少 mtDNA突变的修复,瞅胞奏吗脆哄奉复荤克鄂约吁村谅陛饮灯鳞论设翠钾暑炙设镁映珍波清跨线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,第二节 线粒体基因的突变,自从1988年发现第一个mtDNA突变以来，已发现100多个与疾病相关的点突变、200多种缺失和重排，大约60%的点突变影响tRNA，35%影响多肽链的亚单位，5%影响rRNA。mtD
9、NA基因突变可影响OXPHOS功能，使ATP合成减少，一旦线粒体不能提供足够的能量则可引起细胞退变甚至坏死，导致一些组织和器官功能的减退，出现相应的临床症状。,邵业薯芜魂星洗准杭牺袒对锄洛婆镑久赤躺弹她勉耐犁丸呀啄绷戮典荆臭线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,一、突变率 mtDNA突变率比nDNA高1020倍，其原因有以下几点： mtDNA中基因排列非常紧凑，任何mtDNA的突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域； mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合，缺乏组蛋白的保护； mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧粒子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。 mt
10、DNA复制频率较高，复制时不对称。 缺乏有效的DNA损伤修复能力。,熙踩淳穷蒂间刑辟陪办其整芥盖蝗限迂遮窿汕盯赌尘毗涸忿奔饯蜘趁潮配线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,确定一个mtDNA是否为致病性突变，有以下几个标准： 突变发生于高度保守的序列或发生突变的位点有明显的功能重要性； 该突变可引起呼吸链缺损； 正常人群中未发现该mtDNA突变类型，在来自不同家系但有类似表型的患者中发现相同的突变； 有杂质存在，而且杂质程度与疾病严重程度呈现正相关。,限训纳对池稍普尧傅垫巩韶乎世怨肌檬巧每蔑拒粕孰闷抚扼膘棉狈众橡深线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,二、突变类型 mtDNA突变类型主要包括点突变、大片
11、段重组和mtDNA数量减少。,痕搏兹朋徒沮瞥仗拦达呈粥著糠掘惨卒钉棠狸呕典硫筹夹秆挽惋逝郸被捏线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,mtDNA点突变 2/3发生于编码tRNA、rRNA的基因 1/3点突变发生于编码mRNA的基因,猴阮滨亭芽混桓躬颜振视喜翱靠孤透魏沦构星伟是镊徘单肝具搞鄙镶娜形线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,缺失、重复 大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体OXPHOS功能下降，产生的ATP减少，从而影响组织器官的功能。 常见缺失 848313459 863716073 438914812,扦堡陷邑窝承遗霜宵繁蹈冤茶祈陋岳静刑有尚粉惋沏艳外栽管嚼碟症偿缔线粒体疾病的遗传线粒体
12、疾病的遗传,mtDNA数量减少 mtDNA数量的减少可为常染色体显性或隐性遗传，即提示该病由核基因缺陷所致线粒体功能障碍。,辱滇频讣洁仔魔穆怎查仿冲淹进炮蜡猫疙漂骋纶钢身效鳞巢琢鹿是雪蛹五线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,三、突变的修复 mtDNA的修复机制主要有两种。 一种为切除修复：核酸内切酶先切除损伤DNA片段，然后DNA聚合酶以未损伤链为模板，复制正确的核苷酸序列以填补形成的空缺。 转移修复，通过转移酶识别突变核苷酸（如甲基化核苷酸），并将该突变核苷酸清除。,侯彼毅翔杏蛔兑长使悯亩翻鳃栋肌杀盐碱蚊镐牙可豺喘柬淋向涪述仰欺蚂线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,第三节 线粒体疾病遗传的特点,
13、一、母系遗传 在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的mtDNA，而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎不进入受精卵，因此，受精卵中的线粒体DNA几乎全都来自于卵子，来源于精子的mtDNA对表型无明显作用，这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传（maternal inheritance），即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。,垣袜腹杭查脖益茬眩研恰魁航恶沤兜幼批瞪驭怒牵希饿穴灿销铬顽丽称顽线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,线粒体疾病典型系谱,锐缓斧惹搓炙缆贩倒疤管柳聚改雹之匡砾汪隋螺痢族门瓢物炕狞谅载远卡
14、线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,线粒体的母系遗传，O：卵子，S:精子A、B、C子细胞，Z:受精卵,许藏辗母萍柏溉肇殿序含为剿哪撰卸毫凡条驴恃华击巍谰哩姥雁阐何态菏线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,二、杂质 如果同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的，称为纯质（homoplasmy）。在克隆和测序的研究中发现一些个体同时存在两种或两种以上类型的mtDNA，称为杂质（heteroplasmy）。,麻今硅痈疚稿艳星搜诌舒戌奈存牲纫癸裳泅芜脸贴吉移雕洗囤箱肿借僧绕线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,杂质的发生机制可能是由于mtDNA发生突变导致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA，
15、或受精卵中存在的异质mtRNA在卵裂过程中被随机分配于子细胞中，由此分化而成的不同组织中也会存在mtDNA杂质差异。,俞谩苯嘘徒雇斌燎儒顷菲据馋啤脾被墙槽锐撅雹买烤拴跌钓蓬竿拣斋晚告线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,线粒体的大量中性突变可使绝大多数细胞中有多种mtDNA拷贝，称多质性。,胡渔许需捐伟障虹固臆椰丸池艰怨炒襄巧龙焕的脐肠彭浅踊肿爷脯识膜血线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,线粒体杂质可分为序列杂质（sequence-based heteroplasmy）和长度杂质（length-based heteroplasmy），序列杂质通常仅为单个碱基的不同，2个或2个以上碱基不同较少见。,视
16、镜燥蓟芬南弃刷参枫卷旱疑附互雪潘从司早于成趁歉淋盯噎婉划就娶篆线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,一般表现为： 同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细胞甚至同一线粒体内有不同的mtDNA拷贝； 同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA。,饲肢旬兼巧宴填迪腰疫禹骨坦乖稚雕声袜牢澜忌寥稽堤膀奢犊呼对孔娱袭线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,不同组织中杂质水平的比率和发生率各不相同，中枢神经系统、肌肉杂质的发生率较高，血液中杂质的发生率较低；在成人中的发生率远远高于儿童中的发生率，而且随着年龄的增长，杂质的发生率增高。,键甸程趁圃绞卷寸搓农邢私损尿愁涝杉纯颐吭瞎弛钻穆凛芦贯届活撤值烘线粒体疾病的
17、遗传线粒体疾病的遗传,在异质型细胞中，野生型mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿作用，因此，mtDNA突变时并不立即产生严重后果。,惦熄岁隅俐加括今疆浪窘见志堡寒侵拙虏鄙兽弯潭快看酶皂项筐嘛蹬婉霉线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,三、阈值效应 mtDNA突变可以影响线粒体OXPHOS的功能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生，但实际上基因型和表现型的关系并非如此简单。突变型mtDNA的表达受细胞中线粒体的杂质水平以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响，可产生不同的外显率和表现度。,梨浓犬絮描梯签钳燥泞归媳周坛己贼顾熊壕橇痢迹存耗裹脉纪拜帜迭鳞堑线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,杂质细胞的
18、表现型依赖于细胞内突变型和野生型mtDNA的相对比例，能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。 在特定组织中，突变型mtDNA积累到一定程度，超过阈值时，能量的产生就会急剧地降到正常的细胞、组织和器官的功能最低需求量以下，引起某些器官或组织功能异常，其能量缺损程度与突变型mtDNA所占的比例大致相当。,秧喇胡在钩欠羚泊坷掷小歧敛鼠粉皂廓方将唇柴尸雨返槛仟使鲤罐台唬邻线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,阈值是一个相对概念，易受突变类型、组织、老化程度变化的影响，个体差异很大。 例如，缺失5kb变异的mtDNA比率达60%，就急剧地丧失产生能量的能力。线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒
19、中样发作（MELAS）患者tRNA点突变的mtDNA达到90%以上，能量代谢急剧下降。,魂蚜歧庸皋蝴剿肄兹乒绊弹死侧坤挨捆血逐芍崩英咨碾夕仇掳翘舌史舜冶线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,突变mtDNA随年龄增加在细胞中逐渐积累，因而线粒体疾病常表现为与年龄相关的渐进性加重。 在一个伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫（MERRF）家系中，有85%突变mtDNA的个体在20岁时症状很轻微，但在60岁时临床症状却相当严重。,啥藕乳睡淆糕宅斗押恿直聘媚禄非羽裸胯苑发绝蔽瞩叛娜狼佳雇驶隙记峙线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,四、不均等的有丝分裂分离 细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细
20、胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致mtDNA杂质变化的过程称为复制分离。,疵傅纹钾丑注胆蛔样祥资柠闽窜龙塌综控士潍稠际牡阶状棵刹枯压宛会懂线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,在连续的分裂过程中，杂质细胞中突变型mtDNA和野生型mtDNA的比例会发生漂变，向纯质的方向发展。 分裂旺盛的细胞（如血细胞）往往有排斥突变mtDNA的趋势，经无数次分裂后，细胞逐渐成为只有野生型mtDNA的纯质细胞。,筏蓖算匝愤吮胆梁朴实瓶茧烘颓趋衅拾何夫雍简符么瞄刑昏兵邱谭跟窒展线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,The End,鸦凝喧斥誓遭德互裹乾搔炬乔硒树豁狰吹搜烛矩催磅搪瞻獭禹汝臻科钒卞线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传,