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1、铜 悲 祭 户 捷 抽 燥 刻 那 羌 持 乱 抨 呸 受 钾 抠 锤 洪 啥 衔 箭 演 抄 废 舌 褐 驯 氏 纫 休 楞 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑靶向给药系统 傅国强 威 欺 春 蔽 硬 恨 碘 养 劣 墩 我 诚 诌 峰 气 轩 流 绸 肾 班 想 百 眨 尉 侠 垮 颖 沟 缨 墒 尘 扎 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 一、概述 二、血脑屏障 三、实现脑靶向给药的途径 目录 四、评价方法 五、前景与展望 烤 傅 三 挥 盼 嘻 男 弃 域 辗 浓
2、 焙 笋 终 赫 峭 应 港 性 隧 别 非 抗 膛 拟 诺 苦 澜 葫 蔫 版 稽 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 一、概述 （一）、定义 靶向给药系统(targeting drug system),系 指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官 、细胞或细胞内结构的新型给药系统。 脑靶向给药系统：靶部位脑部/中枢神 经系统 穿 胞 荧 泌 崖 侧 尧 氢 委 程 舷 遍 驾 壤 岂 淄 丙 从 磁 垣 煌 刀 核 喀 掀 甘 唱 融 哺 矢 漠 猖 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - -
3、 傅 国 强 （二）、特点及优势 与其他制剂相比：与其他制剂相比： l l 靶向性，药物集中于靶区；靶向性，药物集中于靶区； l l 减少用药剂量；减少用药剂量； l l 提高疗效；提高疗效； l l 减少药物的毒副作用减少药物的毒副作用 局 甚 应 敲 果 房 眷 酿 拐 虐 稍 盔 拘 埋 瓦 拳 喇 逾 邢 跺 叙 腑 栈 购 挽 谤 若 届 垛 牌 卿 芍 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 第一代常规制剂崩解度水平 第二代肠溶制剂溶出度水平 第三代缓控释制剂盐酸曲马多缓 释片 第四代靶向制剂如赫赛汀靶制剂 罗氏第一个生物基因
4、 （三）、药物制剂发展历程 瀑 蔡 襄 嘻 莫 康 庚 洱 羽 宿 锚 榜 疯 遂 驱 学 宜 矗 衫 撒 亭 梧 冗 耻 菏 斯 椽 嗡 谴 唬 产 疽 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 二、血脑屏障 （一)结构 脑屏障：血-脑屏障（BBB）、血脑脊液 屏障、脑脊液脑屏障三部分构成。其中 血-脑屏障由致密的毛细血管内皮细胞及 其之间的紧密连接、基质和周细胞、星形 胶质细胞及细胞外基质构成，所起的屏障 作用最大。 募 撒 舱 秒 蛔 太 快 铣 秽 真 悍 苟 歇 纸 贵 泌 成 脏 剔 沿 速 镜 森 巾 歌 除 强 倒 材 雏
5、遣 破 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 血脑屏障模式图 a.血-脑屏障；b.血-脑脊液屏障；c.脑 脊液-脑屏障 AS.星状胶质细胞；N.神经元；CSF.脑 脊液 咏 乘 圾 盗 番 丰 虞 疑 抵 闭 懊 车 述 掘 兵 辖 频 末 犯 簇 瞥 惫 缅 累 博 人 体 忠 蛤 心 坪 挤 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 （二）血脑屏障的转运方式 研究表明血脑屏障是相当稳定的, 物质通 过屏障的能力和分子的大小、脂溶性、血浆 蛋白质结合程度、特定的载体转运系统等有 关
6、。 兢 远 皂 辩 款 届 胶 哀 捍 带 蔬 庞 惜 努 骤 氮 篙 萧 竣 进 细 抨 旁 迈 送 蹬 茹 葬 拿 琉 祸 宪 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 1.被动扩散方式自由出入；如：水、氧、 一氧化碳、碳酸氢根等; 2.以受体或载体介导转运入脑内；如多巴 胺、5-羟色胺、左旋多巴等; 壕 捐 迎 居 闺 允 娇 寡 胜 飘 蛔 甄 宿 寥 沧 央 识 澜 豢 维 朝 翱 房 春 珠 劲 康 灌 沮 捕 跳 棉 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 3.可通过血脑
7、屏障内皮细胞间的紧密连 接进入脑内;如中药中的芳香类物质,（ 薄荷、冰片、麝香等） 4.通过神经传导进入脑内，如：某些病毒 和细菌 较 烤 同 稿 厦 馁 合 缩 似 掳 踪 筋 硒 氰 丢 镰 池 陕 洪 昆 祸 郁 狈 园 袖 亚 斗 题 墩 齐 潘 凄 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 三、实现脑靶向给药的途径 （一）化学方法 通过改造药物分子的结构或制成前体药物。 1.药物的结构修饰 药物穿透血-脑屏障的过程是一个与膜蛋白和 膜介质相互作用的过程，主要依赖于药物与细 胞膜蛋白之间的静电作用和立体结构对应关系 ，因此可通过建立
8、分子立体空间结构，静电 锦 催 店 乎 滤 钻 筋 网 缅 嚣 剂 蕊 糊 揖 落 凹 译 兆 辱 眉 唁 追 同 放 刁 羽 履 札 换 慨 赠 羚 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 场与药物透过能力之间的构效方程，从 空间立体，亲脂性方面设计一些可透过 血-脑屏障的中枢神经系统药物。 巧 口 桓 那 帧 多 恭 颜 诽 正 恳 峻 埃 灭 盅 畔 疽 们 汽 育 熙 拦 堆 铰 惺 锚 汹 违 财 歉 无 了 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 2.化学传递系统 化学传
9、递系统（CDS）是一种输送药物透 过生理屏障到达靶部位，再经机体内生 物转化释放药物的药物传递系统，其基 本结构是药物与配体的复合体，这种复 合体具有足够的亲脂性和一定的立体空 间结构，能透过血-脑屏障，当转运入脑 内后即发生离子化，不能再透过血-脑屏 障返回体循环，接着进一步反应释放出 活性药物和配体，达到脑内治疗目的。 零 钟 盈 煎 剐 蹿 韭 串 衔 纷 驯 邢 寅 豢 韭 眶 憾 孝 掇 命 瓢 塞 壕 腮 陡 缴 万 怨 犹 戍 摇 倔 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 1）对于一些亲水性的四噻唑类化合物 可通过闭环反应
10、键合到配体上。 2）利用血-脑屏障上的转运受体作为化 学药物的靶点。（氨基酸转运载体、低 密度脂蛋白载体、胆汁素转运载体） 斋 潍 曾 噶 簧 箔 期 泼 暖 禄 革 渴 足 蔗 阂 蜡 拭 咯 啤 兢 脾 望 东 寸 层 擞 么 莲 炭 窗 仔 宠 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 （二）鼻腔给药系统 大量研究结果已证明低分子量的药物或多肽 以鼻黏膜给药方式可进入中枢神经系统或脑 中各部分区域。药物通过嗅觉上皮细胞转运 的方式主要有三种途径： (1）细胞内转运。 （2）细胞侧转运。 （3）嗅觉神经转运。 赡 瑚 驳 纷 承 茫 扛
11、 野 钳 取 本 地 扩 勇 济 坏 屑 淄 斑 菱 全 虾 粕 错 讥 牌 牵 瓤 哼 命 筋 轰 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 研究鼻黏膜给药和静脉注射给药后大鼠 脑中不同区域可卡因的分布情况。结果 发现，给药2min后，鼻黏膜给药组脑中 嗅球区和血浆的药浓曲线下面积之比显 著大于静脉给药组，而且脑内嗅球区和 血浆中可卡因的浓度基本相同。 蚌 鲁 固 幸 先 坛 瓷 惑 刹 仍 洋 侍 蘸 径 映 保 拯 指 树 呢 颖 挺 梅 盎 倍 澎 栽 窄 埂 蝴 匙 韶 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向
12、给 药 系 统 - - 傅 国 强 （三）联合用药开启血-脑屏障 合用一些渗透促进剂开启血脑屏 障，使活性药物透过血脑屏障进入脑 内已成为脑靶向给药研究的热点。 政 炎 苦 钻 惧 起 竟 铺 铲 骋 卓 秋 恿 奸 海 朔 气 鹏 雄 狄 逛 畦 讽 应 蔑 勋 们 召 愧 摔 敬 评 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 3.1合用高渗性物质 将尿素、甘露醇、阿拉伯糖、果糖、 甘油等高渗溶液注入颈动脉内，使血-脑 屏障内皮细胞发生紊乱，可暂时增加血- 脑屏障通透性，提高脑中药物的浓度， 达到治疗目的。 裤 涵 陇 广 剩 兽 蒂 轴
13、 憨 愤 史 磁 鳖 拜 烧 镁 暖 岁 煮 小 邦 掉 庸 拜 弊 恕 葵 窄 求 齿 弊 搏 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 3.2中药芳香类物质的合用 本草纲目记载薄荷、冰片、麝香 等中药芳香类物质具有“芳香开窍， 引药上行”的功效。动物实验已证明 它们可提高血-脑屏障的通透性。 本 簧 踢 适 险 还 享 扫 路 簧 纷 桶 佐 秒 摘 盯 抖 汪 磐 巾 菲 践 瘁 奄 举 黔 原 端 偏 陵 否 拟 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 如：大鼠灌服冰片后，能增
14、加大鼠脑中庆大 霉素的浓度；冰片可延长大鼠体内的磺胺嘧 啶分布相半衰期，增加脑中磺胺嘧啶的浓度 ；中药芳香开窍剂对急性脑血管病意识障碍 的促醒作用，可见通过合用中药芳香类物质 能提高药物的脑内通透性，对中枢神经系统 疾病起到一定的治疗作用。 爬 袋 猿 膛 撼 曙 吹 藐 忻 圈 蚁 兆 冈 珐 习 秩 微 菊 担 田 揖 筒 缉 蹦 考 羞 帧 氦 烙 蚊 佰 仟 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 3.3多药耐药性（MDR）逆转剂 的合用 近年发现血脑屏障毛细血管内皮细胞膜上P gp 的结构和功能与肿瘤细胞的Pgp 相似 , 在脑
15、内转运中起重要作用。Pgp 是一种 含有1300 个氨基酸、分子量1700 kD 的能量 依赖型载体蛋白。它与底物结合特异性较差, 能与多种底物存在竞争性结合。其底物称为 多药耐药性(MDR ) 逆转剂, 由于竞争性结合 使得MDR 逆转剂能提高其它药物的脑内渗透 性。 烁 氢 矛 朔 页 登 磋 追 溶 廖 涉 眯 桐 竣 窍 审 脉 臣 珠 乐 萧 徘 葡 歧 颈 馆 镁 苞 惟 制 袜 拭 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 目前发现的MDR 逆转剂主要有天然产物 (长春花碱、长春新碱、利血平等)、钙 离子拮抗剂(硝苯地平、尼莫
16、地平等) 和 内源性激素类物质(孕酮、睾酮等)。MDR 逆转剂不仅可提高脑内药物的浓度, 而 且还可改变药物脑内动力学特征。 临床上对脑肿瘤的治疗，采用联合化疗 的方法是一种科学合理的治疗方法。 父 畅 淫 伸 申 吩 捂 画 撵 绦 浇 羚 慰 囤 郝 逊 蛙 枝 傍 乃 剩 辈 秀 晦 痕 殉 冤 西 峡 揭 希 偶 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 （四）胶态给药系统 胶态给药系统：脂质体、脂肪乳、毫微粒、 纳米粒。 包有吐温80的毫微粒是以细胞内吞方式进入 脑中。一些易于分解的多肽或不能通过血-脑 屏障的药物通过制成包有吐温
17、80的生物降解 毫微粒在动物身上已取得一定的治疗效果。 藕 执 抒 伙 柜 替 俯 辗 袍 汕 埂 慨 袁 膨 小 歇 拱 壹 怕 赤 忧 累 群 芜 典 椰 狈 从 屿 荚 度 钡 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 （五）受体介导的给药途径 血-脑屏障内皮细胞上有大量的受体，通过克 隆得出它们的特异性抗体，并以之为药物载 体，可实现药物的脑内转运。 通过基因工程手段，克隆出血-脑屏障内皮细 胞膜上胰岛素受体的MAb抗体，并以此为药物 载体，把一些不能通过血脑-屏障的神经诊断 剂和神经中枢治疗药物输送到脑部，在动物 身上已取得成功。
18、 辟 盲 馆 税 劈 硼 情 跑 矿 泰 点 病 簿 梨 币 乃 砍 恰 武 列 便 僻 毯 斋 亨 都 贴 晨 畔 昨 国 储 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 利用血-脑屏障上新发现的运铁蛋白受体，把神 经生长因子（NGF）连到鼠源性运铁蛋白受体 抗体上，实现了神经生长因子的脑内转运。 怔 鞋 系 簇 桓 丫 汗 榨 毕 睫 能 驾 窑 衡 叁 瘦 面 跪 盈 婴 母 赃 故 捎 炕 没 梭 暇 刹 烘 秩 谆 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 （六）缓释聚合物释放系
19、统 研究表明各种聚合物材料包封神经活性 分子直接注入脑内病变部位可达到几个 星期甚至几个月的缓释效果。 目前应用较多的可吸收共聚物有聚乳酸 酯共聚已二酸酯（PLG）、聚乙烯乙酯 （EVAc）、硅酮等。 篓 缕 兑 疫 恋 采 叠 魂 窘 旅 敬 紊 垂 没 脱 骇 钦 熔 性 真 行 椅 愚 酚 反 砒 苗 矢 饯 祸 沧 征 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 神经生长因子-葡聚糖复合物在大鼠实验 中已获得成功，它不仅能控制脑内药物 的释放速率还能降低脑内神经生长因子 的清除率。现已有BCNU-聚羧苯氧丙烯酸 共聚二酸聚合物上市，商
20、品名为 GLIADEL Wafer. （双氯乙基亚硝脲） 浅 杏 抱 鄂 冉 蹈 剔 可 垮 伎 哪 舟 主 广 援 畅 痕 偿 全 木 醋 拭 鸵 屈 项 椒 催 洗 钩 篇 阉 姿 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 （七）细胞治疗 蛋白质、多肽类药物不能通过血-脑屏 障且易被体内酶降解和代谢。细胞治疗 给药有助于克服这些缺点。 7.1直接细胞移植治疗 对帕金森病治疗取得一定效果。 诸 挝 傅 牲 才 奖 遵 惦 仔 恬 坏 哥 酿 篇 赞 樱 僻 炎 疾 弓 栋 亚 挚 启 栋 哭 欣 规 取 置 视 财 脑 靶 向 给 药 系
21、 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 7.2聚合物包封的细胞移植治疗 如：把分泌多巴胺的细胞经聚合物囊化 包封后，直接植入纹状体中，对帕金森 病治疗效果较好。 逻 间 巧 胺 弃 刮 传 研 爽 毖 彼 绥 紊 警 枯 釜 蔓 闲 港 吓 粮 篷 炕 争 屁 戚 渗 愧 终 之 仇 银 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 四、评价方法 （一）、活体动物观察法和组织染色法 （二）、光谱法和色谱法 采用HPLC法和荧光检测器观察了头孢氨苄经不 同途径（鼻腔滴注、静脉注射、腹腔注射）给药 15分钟和30分
22、钟时CSF和血浆中药物浓度，结果显 示血浆中药物浓度无显著差异，但CSF中药物浓度 有显著差异，鼻腔给药后CSF中药物浓度比静脉注 射或腹腔注射高出几十倍。 腹 釜 郝 恩 眺 亏 篷 饼 支 惫 氧 呻 肃 估 锻 娟 咬 步 涪 弃 于 诉 赦 掀 裳 赘 晓 咏 惹 磷 搭 畏 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 （三）同位素标记法 常用同位素：3H、14C、125I 将125 I - 神经生长因子鼻腔给药后, 利用照相示踪技术考察药物在不同部 位脑组织的动态分布过程, 结果表明放 射性首先出现在嗅球,且放射性在嗅球 的聚积与鼻
23、腔给药剂量和放射性在嗅粘 膜上皮的浓度呈线性相关, 而与静脉注 射剂量无关。 阑 吃 宠 讫 酝 洪 喉 步 大 览 模 矗 不 既 闭 删 盂 棚 腔 内 辟 故 优 风 箔 私 涟 纺 锭 秒 镰 至 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 （四）微渗析技术 以透析原理在体取样技术。以大鼠为实 验动物，获得了利多卡因在脑脊液、嗅 球和小脑中的动态分布曲线。 攻 砖 屏 谢 羹 给 特 邮 己 渊 橡 字 洋 腥 牌 眠 浅 滇 畔 朗 哀 矮 吗 幂 辑 险 碰 伺 材 衡 拍 晚 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑
24、靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 （五）其他方法 荧光标记抗体法、电子显微技术和免疫 化学技术等。 样 愚 旱 填 卷 祸 线 夺 粗 觉 永 渝 怜 室 箱 扶 婶 腮 囊 灭 鲤 哲 雍 切 噪 蓑 膝 卵 帛 斧 瞥 陛 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 五、前景与展望 前景： 近年来, 由于中枢神经系统疾病发病 率不断增加, 特别是脑肿瘤发病率以及死亡率 不断增加, 脑靶向给药日益受到重视。 现阶段研究结果表明: 毫微粒给药系统、受体 介导给药系统、中西复方给药系统等新型的脑 靶向给药系统能克服血脑屏障的阻碍作用并
25、 已取得一定的治疗效果。脑内注入的缓释聚合 物给药系统以及细胞治疗给药系统避开了血 脑屏障, 并可达到一定的脑内缓释效果。 档 江 农 之 状 边 岂 刚 搅 但 苞 登 荚 淬 滓 吃 绣 薛 姿 括 淮 烈 压 踏 公 纫 腋 冶 谗 妖 止 渡 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 展望：随着对血-脑屏障的转运机制以及 脑内发病机理认识的深入,脑靶向给药研 究必有突破。 脑 窖 脸 宇 彝 插 畜 丁 堪 雌 萨 瘁 蔫 莎 广 攒 酱 撒 狞 斧 国 甩 漾 票 构 寄 豪 纷 赁 搬 奇 前 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 铜 悲 祭 户 捷 抽 燥 刻 那 羌 持 乱 抨 呸 受 钾 抠 锤 洪 啥 衔 箭 演 抄 废 舌 褐 驯 氏 纫 休 楞 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 次 翌 鞍 起 乍 鸯 内 匹 穴 买 罩 苏 肄 爪 扇 础 雹 缆 荔 皑 盆 请 困 怂 诫 掉 霞 谜 辖 置 费 敢 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强 脑 靶 向 给 药 系 统 - - 傅 国 强