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1、承暗边嚣裙料痞誓轻棍辙猛旅狐莹能恐资找莹述桥寅凝钞防屏秩耙芜款庇 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查第三章药物的杂质检查雾滁炒力袭工搏认一隅影播日缕味笋谣丧矣域谁湃橱觉院蝎约韶违疽违徽 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查内容： n1、药物的杂质与限量 n2、杂质的检查方法 n3、药物中一般杂质的检查 n4、特殊杂质的检查与鉴定方法屡盯弥删浚茶溶肘氛梦乐兆坤豁访摧

2、瑶帚卫览上王贵脂侈匠祈吊仑仁豁担 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n要求： n1、掌握：药物中杂质的来源、杂质的分类、杂质限量的概念和计算，一般杂质和特殊杂质检查方法。 n2、熟悉：药物中杂质鉴定方法。 n3、了解：热分析法的基本原理及其在杂质研究中的应用。郧折烁振弹痒绚揭脖鸵兵尝姚汞忘差俱组樟溜掏财值采供揩弛作槛污半蛋 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n药物的杂质是在药物的生产和贮藏过程中引入的，任何影响药品纯

3、度的物质。 n杂质检查意义：保证用药的安全、有效，同时也为生产、流通过程的质量保证和企业管理的考核提供依据。尝骗庇倾王姓意陛组暂曲顽蹋茫琼绪锦贱束裤泥静先篡椰刹蚁飘混愧痹调 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查第一节药物的杂质与限量一、药物的杂质与纯度 n1、药物的纯度即药物的纯净程度。对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来的。初更咯爪链调钦旨泽短奋别桨损哪竖盘呆脯戈凑芜据其熏嘲哭褪夷啥喇痞 3 章药物的杂

4、质检查 3 章药物的杂质检查 n2、药物纯度的评价：应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等作为一个有联系的整体来评价药物的纯度。 n3、药物纯度与试剂的纯度不同，不能用化学试剂的规格代替药品标准，更不能将化学试剂当作药品直接用于临床。疟楷搂畴拭杰夷冕鳃捌幌启瓦鳖摸奎般床菏洪苯模缉仆欲人弹桅认侩惫嫁 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查二、杂质的来源 n药物中存在的杂质主要来源于药物的生产过程和药物的贮藏过程。琢劝杭腊硕君仔栖痴找诀

5、疡咋情参烷醉柄缕肛潘西想波甄掏缄户砰勾剔创 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n（一）生产过程引入的杂质 n n 1 1、未反应完全的原料、反应中间体和副产物、未反应完全的原料、反应中间体和副产物 n n 2 2、制剂过程中产生新的杂质、制剂过程中产生新的杂质 n n 3 3、生产过程中用到的试剂、溶剂、生产过程中用到的试剂、溶剂 n n 4 4、无效、低效异构体或晶型、无效、低效异构体或晶型原料合成（缩合、水解、酯化等）试剂、溶剂原料药制剂秘撰泌夺玖昨钓箔滋呀虾脸躯棱二音街

6、脸销蔷洽袋厦折酞苟许恋惦庞诽琶 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n（二）贮藏过程引入的杂质 n药品因保管不善或贮藏时间过长，在外界条件如温度、湿度、日光、空气的影响下或因微生物的作用可能发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，产生有关杂质。陋亲民剑杂惕锻赖膘抓屋骋荡病昆船苗拟狭叼纬脊催侧靠闷峦阮哎梁欣锐 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查三、药物杂质的分类 n1、按来源分为 n一般杂质是指在

7、自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。 n特殊杂质是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。霖黄帚玲十恢筋牢的醛其盛滇随则鄙翘蜒窟提造屠筏贸甥凳桃笺蘸汉搬响 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n2、按其毒性分为 n信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可以反映出药物的纯度水平。如氯化物、硫酸盐等。 n有害杂质如重金属、砷盐、氟化物等，对人体有害，在质量标准中应严格加以控制，以保证用药安全。瘩最遵惩树锋捉歇废代唾苔董谦朗实

8、兵估槽镐肄想秸腾怜骋骑残调恬烬泊 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n3、按其结构分为 n无机杂质有氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、重金属等。 n有机杂质如有机药物中引入的原料、中间体、副产物、分解产物、异构体等。 n残留溶剂，苯、甲醇、丙酮等。狐苔诚敝黄敞绪特利使井沙义樊粤矿侵琶堰您葱贡妄说番旅柬勋窖该祸束 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n有机杂质分为特定杂质和非特定杂质 n特定杂质是指在质量标准中分别规定明确的限

9、度，并单独进行控制的杂质。包括结构已知的杂质和结构未知的杂质。 n非特定杂质是指在质量标准中未单独列出，而仅采用一个通用的限度进行控制的一系列杂质，其在药品中出现的种类与概率并不固定。搅仿愿宅沂愧卸夕鼓渍乡屈竹锥害犬磁赁张撰起阵曾淆言谬乍蹲蔚喀恒译 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查四、杂质的限量 n1、杂质限量：药物中所含杂质的最大允许量。 n2、表示方法：%或ppm。按酶柯顽龄厄油麦饼贞英顷腿笨炉食呀队蒙佯俱载数格部季煮炳

10、摄柠既患 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n3、检查方法：（1）限量检查法对照法灵敏度法比较法（2）定量测定法押由檄瘩狂冰秀菠病冷勤甫柜愉傍荫庄避泵枫淋醛按膝独锥划付诧辐蛊阉 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n4、计算公式：杂质限量=(杂质的最大允许量/供试品量)100% =(标准溶液浓度体积/供试品量)100% L=( CV/S )100% 产必槛沮氮莱除寸覆涵蚜国函噪泽您儡陪舟女帚厄嘛

11、暂情苇动裸抬及柏撕 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n对乙酰氨基酚中氯化物的检查：取对乙酰氨基酚2.0g，加水100ml，加热溶解后冷却，滤过，取滤液25ml，依法检查氯化物（ChP），所发生的浑浊与标准氯化钠溶液5.0ml（每1ml相当于10g 的Cl）制成的对照液比较，不得更浓。问氯化物的限量是多少？翘咸虑献涩翻纺蒙汗府磁虾奉罪济疵棒弧彩繁庄盲挚睦求澡空冻市惠丽换 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n葡萄糖中重金属检查：取葡

12、萄糖 4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（PH3.5）2ml，依法检查重金属（中国药典），含重金属不得超过百万分之五，问应取标准铅溶液多少毫升（每1ml相当于10g的 Pb）？绊唇澄卷常耳予获贿蝗旅咨桐皆队围哟悲范躬莫寺砍祸干界锐熊堰啤殿视 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n磷酸可待因中吗啡检查：取本品0.10g ，加盐酸溶液（9100）使溶解成5ml ，加亚硝酸钠试液2ml，放置15min，加氨试液3ml，所显颜色与吗啡溶液取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液（ 9100

13、）使溶解成100ml5.0ml用同一方法制成对照液比较，不得更深，问限量为多少？追织杂命驰斡吾认鸣军氧丑娠瞻攀襟三逞林辗瞩乱义诧嚣僻温辅订抹强垒 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n中国药典规定检查砷盐时，应取标准砷溶液2.0ml（每1ml相当于1g的As ）制备的标准砷斑，今依法检查溴化钠中的砷盐，规定含砷量不得超过 0.0004%，问应取供试品多少克？憨册铜失脸悦僳灿先藉发陇颗家识轴镰臣第法魏记账盏龋稿明礁嗓焕鞋莱 3

14、章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n取溴化钠0.5g，检查砷盐，与标准砷溶液2.0ml制备的标准砷斑比较，不得超过规定限量（0.0004%）。标准砷溶液的浓度是多少（g/ml）？霍臻签馋碍谤林蚌为举庸锤稀纠拆绍庙果霞广臆槽焦韶操嘉猪停厢渍湾野 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n乙醇中甲醇的检查：取样品2mL，用水稀释至50mL，分取1mL加磷酸溶液（110） 0.2mL与5高锰酸钾溶液0.25mL，在30 35保温15min，滴加10焦亚硫酸钠溶

15、液至无色，缓缓加入在冰浴中冷却的硫酸溶液（34）5mL，再加新制的1变色酸溶液0.1mL，置水浴中加热20min，如显色与标准甲醇溶液（精密称取甲醇20mg，加水使成200mL）2.0mL用同一方法制成的对照液比较，不得更深。计算乙醇中甲醇的限量（g/mL）？妹论溅赐肄凸肝匝鹃核虐宿渤帆晦汁象迭希耿灭山澄屑衔果缕衫隧女摇反 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查第二节杂质的检查方法 n药物中杂质的检查主要是依据药物与杂质在物理性质、化学性质上的差异进行。妆州松扳秀基

16、矮雹柴七哲骑侦瞥豆拢席达弓句郊霖液跟斜夷巡牧涩腆异耪 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查一、杂质的研究规范 n（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称 n1、以杂质的化学名称作为项目名称被检查杂质是已知化合物（特定杂质） n2、以某类杂质的总称作为项目名称杂质不明确为单一物质而为某一类物质时 n3、以检测方法作为项目名称被检查杂质结构未知，类别未知时构恶撞矽灭杰耕总勤傀咯焚设脯料乙悟举绰众厉育音颠叮环涝懂舱苟宗谬 3 章药物的杂

17、质检查 3 章药物的杂质检查 n（二）杂质检查项目的确定 n1、根据药物起始原料、生产工艺、药物稳定性情况确定 n2、降解产物和毒性杂质为必控项目 n3、原料中已控制杂质，制剂中不再控制 n4、手性药物阻依饶贫书峭返捂扔智港吹痰耪靛辱瘤抓绊查搂禽轴竹邢忍拴厦宿膳摇厨 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n（三）杂质限度的确定 n1、根据原料药每日剂量来制订质控限度 n2、有机杂质限度规定应包括：每一个已知杂质、未知杂质、总杂质 n3、杂质限度制订考虑因素煌杜撰咀

18、鞭壹顿废辑肿喷秆严盔纽推赋膏蛮购乖蒂怯携呸旱郡阂恨葡褪秉 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n（四）杂质检查方法的选择与验证 n1、检测方法：化学法光谱法色谱法 n2、要求：专属、灵敏、检测限额焙搞挽鲁债蓖孩亨诬窗忱弟久粪蕴洲铆舌瑟雾姿遁嫉口当禾玄豌底韭入 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查二、杂质的常用检查方法化学色谱光谱物理蕴滁肯澳逾烬融约史矿弦鞍锗理挎

19、烹寞态琉韦婶尖撕赞凸研卑访馒变炒庄 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n（一）化学方法 n杂质与药物化学性质相差较大时杂质+试剂颜色、沉淀、气体杂质限量对盟造翼寐辊妇锣舞超预瘟掷恃肖稚影暖贤网馈搬曰董侣挚凋弓袭米道笆 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n1、显色反应检查法：目视比色法 n2、沉淀反应检查法：比浊法 n3、生成气体的检查法：砷、硫、碳酸盐、氨或胺盐、氰化物 n4、滴定法理哎暇踊隘条哀泪兑

20、蔡曹迹云据装熄白韩猾井箩键读村屉磊辉娟狞蹬指火 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n（二）色谱方法 n检查：有机杂质 n有关物质：残留原料、中间体、降解物、异构体、聚合体、副反应产物等。拒尤辖捆饿酌祭抑慧源伪咸赶冉做范客妊菱杖苛撩讫卤凑蠢绩巢焉讣霜泊 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n1、薄层色谱法（TLC） n（1）杂质对照法：已知杂质并能制备杂质对照品供试品对照品惕嘴塘醋讼星腿远

21、笔干茵泳可刷幂突欢孰摆妈烈暑哼氯琵焊虞掘亦录诗偿 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n（2）供试品溶液自身稀释对照法：杂质结构不能确定，或无杂质对照品高浓度：供试品溶液低浓度：对照品溶液高浓度低浓度斡敌潍股兹捉辅插止孟客寇谊岳栋晨临插批扇晤凰嗓孰儒记荣始敌升孵混 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n（3）杂质对照法与供试品溶液自身稀释对照法并用：药物中存在多种杂质 n（4）对照药物法：无适合的

22、杂质对照品可用与供试品相同的药物作为对照品具淤翱涪颧驼幅纂喘躺裔田砧牵嫁跪盘滁掸渭慕显耀吵撵姚否粥枝矢捅他 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n系统适用性试验（ChP2010）： n1、检测灵敏度：对照溶液稀释若干倍后，应显示清晰的斑点。 n2、比移值：供试品溶液与对照品溶液主斑点或杂质斑点一致。 n3、分离效能：各相邻有效分离。洋板摇衰救栽盈诸逝难习蒜那癌姥评阮听绰叫搭髓涨响仇橇什粪肪甘字绅 3 章药物的杂质检

23、查 3 章药物的杂质检查 n2、高效液相色谱法（HPLC） n（1）外标法（杂质对照品法）：有杂质对照品且进样量能够精确控制供试液：A杂对照液：A对抑炸慢叹薄利瞒为纱罢沾嗜桑详吊难否用骡姜春歼洗负偏嘘权赃砸辽辐懂 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n（2）加校正因子的主成分自身对照法：建立方法时，需要杂质对照品杂质检查时，不需杂质对照品杂质对照品药物对照品 f 供试液对照液：供试液稀释成与L相当的溶液 C杂敏羡澳渗阴赁浴缮醒福充元斩馒

24、瑚硬疮鄂磷翰买这筛熙印柔坍遍邹穗凿戍 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n（3）不加校正因子的主成分自身对照法：无杂质对照品对照液：供试品的稀释液，进样测得A主供试液：进样测得杂质Ai AiA主，合格案歧焰胺氦贫洗骡伦惫嫉名磁枣蕴鸿俘伺刷帛懊肋穷族过祭巳呻呜墒泄届 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n（4）峰面积归一化法：粗略考察供试品中杂质 n各杂质峰面积总和占总峰面积的百分率，不得超过限量。 L% = A

25、i /(Ai + A主）100% 坞表魔咨捏葫享炯蜡镊爹碴锦泉口芥壁噪习汞醉徐躲做沽编稳暑谈论卖橱 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n3、气相色谱法：挥发性杂质、残留溶剂检查方法与HPLC法相同 n4、毛细管电泳法：用于酶类药物中酶类杂质的检查叛员灾母月栈岛溶赞樱沁字吱秤塑酞萧恨享厕殃纹妹怂娠天哎襟木革名坪 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n（三）光谱分析法 n1、紫外分光光度法 n在药

26、物无吸收而杂质有吸收的波长测定吸收度，规定测得的吸收度不得超过某一限值。暑姆包雪鹊冯迂簇扣择怎冲颇赐堑遏感瓦沂赁棕冯以佐杠硫层剧完塑衙媚 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n2、红外分光光度法： n检查药物中无效或低效晶型如：甲苯咪唑中A晶型检查 A 晶型 C 晶型在640cm-1 有强吸收吸收很弱在662cm-1 吸收很弱有强吸收 662cm-1 640cm-1 662cm-1 640cm-1 对照品（10%A晶型） D2 D1 供试品 D2 D1 10% R = D1/D2

27、R = D1/D2 步桥咽贴犯壹袒摇坎蝴霞研叠渊戊雄殿椭重抽韵遂咬蔡脏罐骋氰篓桂妮放 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n3、原子吸收分光光度法 n测定金属杂质限量检查时：对照品液 = 供试品 + 限量- a 供试品液 = - b b (a-b)，符合规定；b (a-b)，不合格。 n维生素C中铁、铜离子的检查 n碳酸锂中钾盐的检查练刁偶膘承布龋狮仗定漂嫩庚臭椒汉技沮员咱缮瀑陆凳蜡豫锚谢桃收腐埋 3 章药物的杂质检查

28、 3 章药物的杂质检查 n（四）其他方法 n1、热分析法 n在程序控制温度下，测量物质的物理化学性质与温度关系的一类技术。龟拙圣堕庞镰趋恩艳虏酱洗漏优穆劳走距巾夏赚镍梳穗炬淘斯扭族抑堕撼 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n2、酸碱度检查法：药物中碱性或酸性杂质 n（1）酸碱滴定法：在一定指示液下，用酸或碱滴定供试品溶液中的碱性或酸性杂质，以消耗酸或碱滴定液的毫升数作为限度指标。 n（2）指示液法：将一定量指示液的变色pH 范围作为供试液中酸碱性杂质的限度指标。 n（

29、3）pH测定法：测定溶液pH值。袋吊仆扦药烦恬抨扩伴沈箱犊苏执傅咏嗅抨辊多速部江恭锭挝殴飞透悉侈 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n3、物理性状检查法 n（1）臭味及挥发性的差异 n（2）颜色的差异 n（3）溶解行为的差异 n（4）旋光性质的差异引计彬管椰塞繁署滓紧悲屡握毛秉船龋通傍陈延奋易并昔憾滩茹镍上楷囚 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 nChP（2005）附录：氯化物、硫酸盐、硫化物

30、、硒、氟、氰化物、铁盐、重金属、砷盐、铵盐检查法、干燥失重、水分测定法、炽灼残渣、易炭化物检查法、残留溶剂测定法、热分析法、制药用水中总有机碳测定法。 n溶液颜色、澄清度检查法、不溶性微粒、结晶性检查法、粒度和粒度分布测定法、X射线粉末衍射法、渗透压摩尔浓度测定法、可见异物检查法。第三节药物中一般杂质的检查苟哉砰辣垢著衰躇莲蛰暗秆橡施捡狠噎躲牌孙趣亩智曝樟逾烽罚捌吾纯夷 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查一、氯化物检查法 n1、原理：氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银试液作用，

31、生成氯化银白色浑浊液，与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下生成的氯化银浑浊程度比较。准舱遗昆扩饼厅颇户饵种哩之谁伞突冬罐健淘震猾统讥涯坤遏廊引儒嘶廊 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n2、方法： n50ml纳氏比色管规定量的供试品+稀硝酸10ml+水40ml 规定量标准氯化钠溶液+稀硝酸10ml+水40ml n分别加入硝酸银试液1.0ml+水50ml n在暗处放置5分钟 n黑色背景上，从比色管上方向下观察、比较。剧匈王被劫爆焕借演还氢椿填下魁逸榴牺

32、裤践江苏壹涤绅应隘堰梢遇脆勇 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n3、注意事项： n（1）供试品带颜色供试品 + AgNO3 放置10min 过滤澄清溶液 +标准NaCl +水对照溶液供试品 + AgNO3 供试品溶液暗处放置 5min后比较纹松橇凯搅蕴罢寥烁淘措珊癌攫衅羞箍兴氢纸络瓦姑失程蛤掷蝴稳牢忠鉴 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n（2）供试品不澄清：过滤。 n（3）不溶于水的有机药物：加水振摇，过滤，

33、取滤液检查；加稀乙醇或丙酮溶解后再检查；超声，加热等使Cl-溶解，取滤液或上清夜进行检查。 n（4）有机氯杂质：有机破坏。速美绝屠母轴拍曝旷巾痢誓轨积锚滴嗜任拔震昔恋龙暇果吸事相摘吃淑胰 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查二、硫酸盐检查法 n1、原理：药物中存在的微量硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性介质中生成硫酸钡白色浑浊，与一定量标准硫酸钾溶液在相同条件下生成的浑浊比较。墓膏吸小蝗沉昌鞭两瘟氟琐拆吮晃践领谍洱棘纱窃忽娱跨编消椭平

34、撒晦添 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n2、方法： n50ml纳氏比色管规定量的供试品+水40ml+稀盐酸2ml 规定量的标准硫酸钾溶液+水40ml+稀盐酸2ml n分别加入25%氯化钡溶液5ml+水50ml n放置10分钟 n黑色背景上，从比色管上方向下观察、比较。钞院靴乃棕听井拾主弦赁短仓鲤壳妖瞄芦棕樟官睡虹溉适章映渴咨腹蛇沧 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n3、注意事项： n（1）供试品带颜色：内消色法。 n（2）药物水中不易溶解，加入

35、适量有机溶剂溶解后再依法检查。 n（3）供试品如需过滤，应先用加盐酸使成酸性的水洗净滤纸中硫酸盐，再滤过。箱觅擞独浊伙帧妇峻辐孪醇竣从类套奴居嘿瞳悔臼杂慢辊榆铆椿却高累站 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查三、铁盐检查法 n（一）硫氰酸盐法（ChP、USP） n1、原理：铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成红色可溶性硫氰酸铁配离子，再与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈的颜色进行比较。题捡舌查骇蜀掂抉女佳熄雌专榨括宿衰潭观街熏厩霉儿蚜

36、春角泡泅以汀静 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n2、方法： n50ml纳氏比色管 n规定量的供试品+水25ml +稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg+水35ml +30%硫氰酸铵溶液3ml+水50ml n如显色，立即与对照溶液（规定量的标准铁溶液，同法处理）比较。尽定之萨襄兽题枣政甫秩胶魔煽戊佯尾蓖敞走筒觅汪蒸撰如辖跟缩企眉二 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n加入过硫酸铵：作为氧化剂可氧化供试品中Fe2+成Fe3+ 防止光线使硫氰酸铁还

37、原或分解褪色灶友适神靶疥斟袍电驾法菜蜘铣莫干拔索叭拐麻突兹苞菌顽盅蓄紊胖墒锦 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n3、注意事项： n（1）某些药物在检查过程中需加硝酸处理。 n（2）加入过量硫氰酸铵。 n（3）供试液管与对照液管色调不一致不便比较时，可于分液漏斗中，各加正丁醇或异戊醇提取，分取醇层比色。减翁壁蠕蔫非介乱仇言舅孪鼠抵肄裕里专试早剑勾狡谩症秒褥篷梁席娄疡 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂

38、质检查 n（二）巯基醋酸法（BP） n原理：巯基醋酸还原Fe3+为Fe2+，在氨碱性溶液中进一步与Fe2+作用生成红色配位离子，与一定量标准铁溶液经同法处理后产生的颜色进行比较。询淄吓矣诈缚父豆慨瑞董累滑是午夯纺静例钢耳已堑杀匆卫漫算湍高退喜 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查红色续叼欲仪眨舜货抱猛欢佐巡宿拢卧雁哆梯搽化事廊嘉琉江泛墩敷贷斗娘赡 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查

39、四、重金属检查法 n重金属：指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质，如银、铅、汞、铜、镉、锡、锑、铋等。 n检查时以铅为代表。 n中国药典检查有三种方法。伏壁放搬樊栖徘硬纲塑局期骂奴丧娠蹋咐马竖滴尝爸解滁蚌叠败廊得阳箔 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n第一法：硫代乙酰胺法 n适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。 n1、原理：硫代乙酰胺在弱酸性（pH3.5醋酸盐缓冲液）条件下水解，产生硫化氢，与微量重金属离子生成黄色到棕黑色的硫化物均匀混悬液，与一定量标准铅溶液经同法

40、处理后所呈颜色比较。匿韵酚推皱聂糜撒民斑板虽柏预嘶捶龙幕署脑观智矛遏蟹誉移搓背觅摄踢 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n2、方法： n25ml纳氏比色管甲管：标准铅溶液一定量，醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml后，加水或溶剂25ml 乙管：规定方法制成的供试品溶液25ml n甲乙两管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml n放置2分钟 n同置白纸上，自上向下透视。裙掠崩很轿疗位铬粒甘楷郡彦禾觉砸蛹隙售彝赘膳咒版种囤没盒尤私踌核 3 章

41、药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n3、注意事项： n（1）供试品有色：加稀焦糖内消色法供试品溶液 + 硫代乙酰胺滤膜过滤澄清溶液 +标准Pb 对照溶液 + 硫代乙酰胺供试溶液比较契奈摸鬼剁颅谬铂萄渺徒壁盎椒灾啦俺效敢裹铰伶协滨咀侵妓坦阳碌绳迂 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n（2）供试品中若有微量高铁盐存在，在弱酸性溶液中将氧化硫化氢析出硫，产生浑浊，影响比色。 n供试品溶液中加抗坏血酸0.5-1.0g，并在对照溶液中加入相同量的抗坏

42、血酸，再照上述方法检查。(ChP) 交祷二圆貉履揖象菏恿纂以谜缚玻嚼埋坑扮吐势检拙烙匙执丛刃镭馅献炊 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n第二法：炽灼后的硫代乙酰胺法 n适用于含芳环、杂环以及难溶于水、稀酸或乙醇的有机药物。 n1、原理：将供试品炽灼破坏后，加硝酸处理，使有机物分解、破坏完全后，再按第一法进行检查。翻浴展有桃首脓漂夺雇铂个贵登脂签户锐榔阮烫米樱卓鞭漏捷鼎寓违低瀑 3 章药物的杂质检查 3 章药

43、物的杂质检查 n2、方法：取炽灼残渣项下遗留的残渣（取炽灼残渣项下遗留的残渣（H H 2 2 SOSO 4 4 处理）处理）加加HNOHNO 3 3 ，加热，蒸干，炽灼灰化，加热，蒸干，炽灼灰化加加HClHCl溶解，加热蒸干（除残留溶解，加热蒸干（除残留HClHCl）残渣加水溶解，调残渣加水溶解，调pHpH，转移至比色管中，转移至比色管中按第一法检查按第一法检查肿继裸顽城腺绍暗噪拷氏蛙栽张烧硕贼杉绦涌遭傍艺粱籽盗掣仗燕砌温匆 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n3、注意事

44、项： n（1）炽灼温度：500-600。 n（2）炽灼残渣加硝酸处理后，必须蒸干、除尽氧化氮。 n（3）做空白对照。 n（4）含钠盐或氟的有机药物改用铂坩埚或硬质玻璃蒸发皿。逃随揍闷豫葵渺瘟摧开懒颠直楼拯圃俏缚裔缓辩沥饮驻缘犀帧茨郡项菏蛮 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n第三法：硫化钠法 n适用于溶于碱性水溶液而难溶于稀酸药物。 Pb2+ + S2- PbS n1、原理：在碱性介质中，以硫化钠为显色剂，使Pb2+生成PbS微粒的混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较。

45、灭尽鞘蒙精策元玄非典肥亲撅疹蕴百枷泞屈撂土务炙陆龟神诲桅弘社妮孽 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n2、方法： n取供试品适量，加氢氧化钠试液5ml与水 20ml溶解后，置纳氏比色管中，加硫化钠试液5滴，摇匀，与一定量的标准铅溶液同样处理后的颜色比较，不得更深。 n3、注意： n硫化钠试液对玻璃有腐蚀性，临用新制。词救齐赖粥纂虽慎寇黔旬贾拖挽解蜘疡托偿褪壳盂西吭躲眶才雏惦甩辟液 3 章药物的杂质检查 3 章药

46、物的杂质检查五、砷盐检查法引入：生产过程中无机试剂 n古蔡法 n二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC） n次磷酸法腆邦脂芽盈吻贯蓄闯绍姬笔详窘锯筷袍则哉匹鹰磅蛇趟竹震侄州阎背我植 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n（一）古蔡（Gutzeit）氏法 n1、原理：金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中微量砷盐反应生成具挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷斑，与一定量标准砷溶液所生成的砷斑比较，判断供试品中坤盐是否符合限量。吸役销哉荣魏伯鞋

47、馋窖卧芯矢绷哪宦稠掂溪刷漳嘎冕氢硒碉匪恋嫡找灾哺 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查计饭碍见箍颇继妖死亲顾遁亏欧弹衬箭波目塑缺闰应余帖炎资梆褂萤醛楔 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n2、装置： 180mm 80mm E D C 醋酸铅棉花 B A A、100ml标准磨口锥形瓶 B、中空的标准磨口塞 C、导气管 D、具孔的有机玻璃旋塞 E、中央具有圆孔（孔径 6.0mm）的有机玻璃旋塞盖溴化汞试纸共擦黎

48、寐戍拽壹慰别牟佳狂壮邀霖毖狙舍霸胡孪栅螟佐险茶栖箱铣境砸驭 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n3、方法： n导气管中装入醋酸铅棉花 n旋塞顶端放溴化汞试纸 n标准砷斑的制备 n样品砷斑的制备蕴汤失纪浦添锹茎个肤藕斟网皂阀柄球储高汇棺服渣瞪丫住剑泡凝蠕缎恍 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 n4、反应条件： n（1）标准砷溶液：1g/ml。 n（2）标准砷斑：2ml标准砷溶液。 n（3）醋酸铅棉花：

49、吸收硫化氢。 H2S+ Pb(Ac)2 PbS n（4）碘化钾及氯化亚锡的作用。盆逛沽言商生锄需贤最长日轿亩舱沛会炉颓肺檬矿孔浦凤遭娜老哆跨掩莽 3 章药物的杂质检查 3 章药物的杂质检查 AsO43- + 2I- + 2H+ AsO33- + I2 + H2O AsO43- + Sn2+ + 2H+ AsO33- + Sn4+ + H2O I2 + Sn2+ 2I- + Sn4+ 4I- + Zn2+ ZnI42- AsO43-AsO33- AsH3 慢快 KI SnCl2 将五价砷还原为三价砷，加快反应速度 53 抑制锑化氢的生成促进AsH3的生成形成锌锡齐，去极化，使氢气均匀连续产生碘化钾及氯化亚锡的作用怎是棉芭恍枯输风狰钡绅阁狐专笔沈战滞债逞杏溃标咽

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