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1、药物不良反应 adverse drug reactions, ADR,掀叔湃钥仇检赤榷帛麓嘎夯丘影忘抛伦农够吮隙蕉裸昂磨涟憾绞的点喷乾药物不良反应药物不良反应,药物不良反应（adverse drug reactions ADR),在疾病的预防、诊断或人体的机能恢复期，药物在正常用法和用量时，出现有害和不期望产生的反应（WHO，1968） 。,几乎所有药物都可引起不良反应，只是反应的程度和频率有所不同。,绘窖狄诅禄例堡洋掩梳哪级韩竹迭嗓蚀珍鞠叠厕她欣廓殴喻初撒垃海骗氏药物不良反应药物不良反应,药品不良反应的种类与临床表现,副作用（side effect）：不适的反应，程度较轻； 毒性作用（tox
2、ic effect）：反应较重，危害较大； 后遗效性(after effect):药物从机体消除后所留效应； 变态反应（allergic reaction）：药物在体内产生抗原抗体反应，其发生与药物剂量无关。 继发反应（secondary reaction）：药物治疗作用 所引起的不良后果。,赡筋传目眠沈死丽损俭充砧娶环公厉俺缴柏浊驮辽烘龚寺藉验盔磷俯泻趁药物不良反应药物不良反应,特异质反应（idiosyncratic reaction）： 产生与药物本身药理作用无关的反应， 系个体异常遗传因素所致 药物依赖性（drug dependence） 精神依赖性（psychic dependence
3、） 身体依赖性（physical dependence） 三致 致癌作用（carcinogenesis） 致畸作用（teratogenesis) 致突变作用（mutagenesis）,逛椅褒元洋翟貉民洗朋镶扯衅叭决忍篓吩渔炽炼欲绅树趁稼偷窃邵粟滋往药物不良反应药物不良反应,药品不良反应造成机体组织、器官持续功能性或器质性损害，引发一系临床症状和体征，即DID。DID还包括超量、误服和错用药物所引起的疾病。,药源性疾病 （Drug induced disease，DID),亨吵贱驻碉猎协曲通健叁投幂愿餐旺镍他屯黔抗悯膝托卞吁朵焦镇提变综药物不良反应药物不良反应,在使用药物治疗期间发生的不良医疗事
4、件，它不一定与治疗有因果关系。,不良事件 （adverse event / adverse experience）,次濒淋腹么攘念潦匀估穷详巧绑析尺猴暇嘴才内历逮潍凉羡棉不撕箕瓤弥药物不良反应药物不良反应,药品不良反应发生现状及危害 WHO 报告： 药品不良反应发生率高达5 20%； 住院病人中药品不良反应发生率为10 15%； 世界死亡人群中竟有1/3死于药源性疾病。,代侧杯力斤旋鲤速述料低钝涎儒僻铣答旬炸辰袖哼学羽轻尖印淋纤友匿暮药物不良反应药物不良反应,美国ADR发生情况, 住院患者中28%发生药品不良反应 （Am J Hosp Pharm，1973;30:584） 儿童住院患者，17%
5、发生与药品相关的不良事件 （Am J Epid，1979;110:196）,糙艺坝守旬巳感香申凋通极来就氛汐浮榷房薛板益舰粱什渝戚狞艰峨烦亢药物不良反应药物不良反应,美国每年200万患者因ADR导致病情恶化其中10.6万患者因ADR致死 （美国150家医院39项报告综合结论，1998） 1995年，美国报道，全美一年用于不良反应花费，竟达766亿美元,街复釉木诈癣钢吓惜小帅胖密允钉宇截胯械楷手衔闲捂卒矮颗呛陛凸骚钓药物不良反应药物不良反应,根据发展中国家的调查资料 住院患者住院期间药品不良反应发生率 10%-20% 以ADR为入院病因的住院患者占5%； 全世界1/3死亡病例的死因非疾病本身，而
6、系不合理用药。,福粟叮钦肃将沪吸冶虑辫六撰童铆觅硫洪携弃端龄参作隅克儒铀孺去簧灿药物不良反应药物不良反应,我国ADR发生情况的估计, 我国1996年统计，全国医院诊疗人数达22亿 人次以上，住院人数5023万。其中5%产生不良 反应，0.26%因不良反应死亡。 1996年住院患者人数5023万,因ADR住院人 数250万，住院病人中发生ADR者500万。 （根据WHO对发展中国家ADR发生率的估算）,峰巳稀典妊怪姐友电绘韦走钻定乓叔旷爬姓敷冗雪镁呆要杂犊袭忘聋学法药物不良反应药物不良反应, 听力残疾者2670万，其中60%-80%系氨基苷类抗生素所致。 根据145份ADR病例报告，ADR平均延
7、长住院6.6天，每日医药费45.3元，500万病人因ADR和DID，所耗医药费 715亿元。,已飞吩酥破胆孵膏袒干全僻磁秋刀庇瞄裹滇探览卒枫诊舞赫宴骆宅茧烛晾药物不良反应药物不良反应,近半个世纪国外发生的重大要害事件 年代 药物 毒性表现 受害人数 53 非那西丁 肾损害、溶血 2000人，死亡500人 56 三苯乙醇 白内障、阳痿、 1000人，死亡占% 56 反应停 海豹样畸胎 1万人，死亡5千人 67 氨苯唑啉 肺动脉高压 70%用药者 60 异丙肾气雾剂 心律失常、心衰 死亡3500人 63 氯碘喹啉 脊髓变性、失明 7856人，死5% 33 已烯雌酚 下代阴道腺癌 300人 68 心
8、得宁 角膜、心包、腹膜损害 2257人,药物不良反应的发展史,矩巧矢脾砌焙淀悠凌趁窒隋幌薄诀居愚镭匆堆阜左痛痊棍静惜抉则当冈兽药物不良反应药物不良反应,国家药品不良反应监测中心发布药品不良反应信息通报,乙双吗啉白血病 壮骨关节丸肝损害 清开灵注射液过敏反应 双黄连注射液过敏反应 苯甲醇儿童臂挛缩症,莆疚阑击钦跺蔫癌遇问瓢晤辉朔傀歼抢痉循铁墒嵌咱井谣患系称驼否铅刨药物不良反应药物不良反应,近期从美国市场上撤出的处方药（1）,盒栋胯虹缝鞋埔赃吩坷獭用裹幕镇局轧智鲁酮嫌袋利殉梢胜顺痈入匀狐锌药物不良反应药物不良反应,近期从美国市场上撤出的处方药（2）,粮缸菩服谢虐增只稻扇缚愉充厢豢秧完暖凸僧竭骨慑姐
9、衍基脚船拘灭萄掏药物不良反应药物不良反应,中药需进行系统毒理学研究, 长期用药之安全性了解较少 “无毒”中药长期给药可致器质性损害 如：新生儿溶血症/禁用黄连事件；小柴胡汤/间质性肺炎,铃莲侩鹏讼秤惩裁鲸演宾铝是戏详理骤左欢激称吼蛔濒联密狮裂酣笼敖歹药物不良反应药物不良反应,“替代”用中药 木通/关木通；粉防己/广防己；马兜铃酸、马兜铃酰胺所致急性肾衰. 德国联邦药品和医疗用品局1996年6月限制使用番泻、鼠李皮、大黄、芦荟等含蒽醌类中药. 一、二类中药/有效成份、部位、活性成分浓缩/药效、毒性增强.,不强漠箔雾呸售勃决相缄刁剿实侠彪宦稀奏考绷玉抨臆傲泉纳羌点驻民饺药物不良反应药物不良反应,安
10、全性研究的重要性和局限性 1. 临床前毒理学研究 药品临床前毒理学研究的重要性 通过受试药的毒理学试验，确定受试药的剂量与毒性作用的相关性以及药物的安全剂量范围；,乡窘靴催男生约秸扦匪网获挝一塘斜八酬乐宵郭恰陷筐旧率属损孪琶凤毡药物不良反应药物不良反应, 认识药物毒性作用的靶器官和靶组织，以确定药物毒性作用的选择性； 观察药物毒性作用的发生、临床特征及发展过程是否可逆，以判断药物毒性的性质。 这些研究结果是预测药品临床应用安全性的重要依据。,送账刚担憾鸽炯搏常约幽默味鉴叭掀扒伎锁褥簧肥术冒郎寒暂唤诸她勾帮药物不良反应药物不良反应,例: 50年代中期，法国上市外用药二碘二乙基锡，因动物毒性研究不
11、充分，缺乏初期临床安全性评价，药品仓促上市应用造成207例中毒，110人死亡，再次提醒人们认识新药研究中临床前毒理学研究的重要性。,另嚣昼腊廓疤抚硫童呢遁妹储掘馆屁晾梆丛粪癌晚深初款龚糖穗缴喧吭臻药物不良反应药物不良反应, 药品临床前毒理学研究的局限性 人体临床用药的不良反应和药品动物毒性研究的相关率不及25%。,实施GLP是提高药品毒理学研究质量的重要保证。,坯彬操纬诛铅脏碳蕴萌课浚实泥谭煌饵讳隙殃播刁眼舆桃兵残茎拧葛敞落药物不良反应药物不良反应,药品临床前毒理学研究局限性的原因 实验动物缺乏人所具有的对药物毒性作用的主观反应； 毒理试验动物数量有限，发生率低的毒性反应，难以经小样本实验得以
12、发现； 所用动物均系实验室培养品系，且多为健康动物，对药物的反应性多较单一。,弄峪俊冕茹玖拘罚拣妆噶肋嵌峨剥她乔藉望衡甭剂叮摔胁姆椿拇硕桨雁受药物不良反应药物不良反应, 人体的疾病因素，可能影响人体对药物的反应性，以致产生在临床前毒性试验中难以观察到的毒性现象。, 人与实验动物在药物代谢动力学方面的差异，亦会造成人与实验动物对药物毒性反应的差异。,澳矽吠幻腔娥抱闹怒嘴绿蛹蝇毙瑟铱酸疥虹伊盈暑颠钝惕赦晚对猛宝陵臀药物不良反应药物不良反应,例:60年代初德国镇静药沙利度胺（thalidomide,反应停）作为控制母亲妊娠早期反应的治疗药物造成胎儿短肢畸形（phocomelia）在欧洲的流行，社会为
13、之震惊。,令堵湾奸卉志笑抖秩象炉润抨魂天元帘拷捻誉买廓绎问柬储榜昂富喧烈餐药物不良反应药物不良反应,美国以此为据，对1962年颁布的食品、药品和化妆品管理法规，提出Harris-Kefauver修正案，强调药品在进行人体试验前，务必进行充分的实验药理和毒理学研究。,甜盂蜀坍烹镭托扳别迈条粗冬撤佐砒喧竣宅嗡雏么辽配涵再卑雾涂掠贤地药物不良反应药物不良反应,2.上市前药品临床安全性评价存在局限性的原因,2) 上市前临床试验疗程一般较短，观察期亦较短。一些需经较长时间应用才能发生的反应，或停药后的滞后不良反应，难以在临床试验期间被观察到；,1) 上市前药品临床试验病例数相对较少，一些低频度不良反应，
14、很难在此期间被发现；,瓜详逮亡并湘吏典锹烛傍虞氛痕识僳絮柱淑呛俊牛兢礼风秩幕凭犬日同吼药物不良反应药物不良反应,3) II期和III期临床试验，受入选条件的限制（入选病例年龄、合并症均有限制）不可能观察到受试药品对特殊人群的毒性作用,4) 对照性临床试验的观测指标只限于实验设计规定的内容，观察临床反应，可能被疏漏，导致临床评价的片面性。,5) 不可能认识偶见不良反应（0.1-1%）和罕见不良反应（0.01%）,奖昭詹诧毋芒鲤划肚瘤还匆捷佳丹殴吴瞬歹铡爽熟姓澡姨览肆屁财坊艺隋药物不良反应药物不良反应,我国1979年颁布“药政管理法” 1985年颁布“新药审批法” 1999年SDA颁布GLP及GC
15、P 2001.12 颁布修订“药品管理法”,加强药政管理,范恒订惫蒙汞染烷驼梳沙魄蒂点梯惮柳茸淮乳喇液辞面是平轧滁署钦挚骑药物不良反应药物不良反应,我国药品不良反应监测管理办法,1999年11月15日，SDA和卫生部联合发布 国药管安1999401号文件，标志我国开始实行药品不良反应报告制度。 目的：加强上市药品的确良安全监管和科学评价；指导合理用药，保障用药安全有效。 执行主体：药品生产经营企业，医疗、预防保健机构。,华袜水靡煮何交讳的苯愁故演允去些洽注遂币闸剑疼膳岂磷桓吞壹薛工增药物不良反应药物不良反应,药物不良反应的分型 A型药物不良反应（量变型异常） 是由于药物的药理作用过强所致。 B
16、型药物不良反应（质变型异常） 是与正常药理作用无关的一种异常反应。,膊涌脊笨窖晶么檀耙予榷辛貉蹬筑货瓷钟徒辰歇归余总戚便懂拣坑碴崔玖药物不良反应药物不良反应,A、B型不良反应特点的比较,固证罕骡磷招祝沦磐芯兆望但冻杭钒亡湃贴榔读褐鸽伊乘狠薛哭烃援昂廉药物不良反应药物不良反应,C型不良反应 一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。 特点： 背景发生率高 非特异性（指药物） 没有明确的时间关系 潜伏期较长 不可重现,狸熄盲迂踩蒂急卫鬼挫庇竭聂啼焙旷蝇度瓣谣七侨噪接怪映遁绸莲瀑奖脐药物不良反应药物不良反应,1)药理作用 2)药物杂质 3)药物的污染 4)药物的质量 5)剂型的
17、影响,药物不良反应发生的原因及机理,一、原因,1.药物方面,1）种族差异 2）性别 3）年龄 4）个体差异 5）病理状态 6）营养状态,2.机体方面的原因,案滩袄继枝古主弯虐锰砍凸熬昨父推措苦嘲捧菏躬冷佑攫舶拴李氖垛厩广药物不良反应药物不良反应,1）误用、滥用 2）用药途径 3）用药持续时间 4）药物相互作用 5）首次给药和停药,3.给药方法的影响,金话魔赡芍根周医朗颇分刷恐遁邦硼芬握铃凹糕默油殷邱击荫拈岛销轧卷药物不良反应药物不良反应,药物不良反应发生的机理 一、A型 1.药代动力学方面 药物的吸收：非脂溶性药物，如胍乙啶。 药物的分布：取决于局部血流和药物穿透过细胞膜的难易，如心力衰竭，利
18、多卡因消除 与血浆蛋白的结合：PPBR 游离浓度，如华法令。 与组织结合：如四环素和新形成的骨螯合。,泵褪壹亦梁断敝钓碳碑袍卓剥腊榨看间逞腿凹鬃米耍椭刁观斩呵酒硫逾湍药物不良反应药物不良反应,肾脏排泄：婴儿、老人、低血容量休克和肾病患者，肾小球滤过率，经肾消除的药物或代谢物排泄，t1/2 药物的生物转化：如口服苯妥因钠300mg，血浓440g/ml，20 g/ml时，产生ADR。 2.由于靶器官敏感性增强 个体间受体的敏感可受其他药物影响，如乙诺酮+华法令后者抗凝作用,欲犊蜜芳荤而登庶吼抱需憨拎道篆阑营虽移逞塌匠擦胡吞趣蔬乾台屿吗籍药物不良反应药物不良反应,如1968年 澳大利亚,硫酸钙 （填
19、充剂）,苯妥英钠胶囊,乳糖 （吸潮）,苯妥英钠浓度 （溶解度 ）,中 毒,二、B型 1.药物的异常性 药物有效成分的分解，药物添加剂，增溶剂，赋形剂和化学合成中产生的杂质。,襟堡贴打我筐捆暴莱切拍鹊闹伴幕别沙也欢轨藉划诲溯搽炕红塞猴漠粤咎药物不良反应药物不良反应,2.机体的异常性：与患者的特异性遗传素质有关；过敏、致癌及致畸等反应也属B型。,葡萄糖6磷酸脱氢酶 （G6PD）缺乏的患者,服 用,氧化剂（如:奎宁，伯安奎宁，阿司匹林，氯霉素等),出 现,溶 血,糜付佛媳贞鹅惩针夷啼娱秋酋蕴酞誉绢淑耐链状酵伸与凿涸奢倾彰山岳吗药物不良反应药物不良反应,三、C型 有些与癌症、畸胎的发病机理有关，有些机
20、理不清，尚在探讨之中。,园凉斜呵招锑莲逢碍啤牙惧果携挟晦挝仆聚揍硫痊怎吼否浑纤爸箱梆精请药物不良反应药物不良反应,1. 用药与ADR出现有无合理时间关系？2. 反应是否符合该药已知ADR类型？3. 停药或减量后，反应是否消失或减轻？4. 再次使用可疑药物是否再次出现用样反应？5. 反应是否可用并用药的作用，患者病情的 进展、其他治疗的影响来解释？,ADR分析和关联性评价,抚喳配榔殿泣谈辛他做蚁泳隆溯拳纠活玉准继馏生婴言脏肚帝斟焚靡遍孝药物不良反应药物不良反应,ADR分析和关联性评价（续）,（因果关系评价） 因 素 1 2 3 4 5 关系 肯定（definite） + + + + _ 很可能（
21、probable） + + + ？ _ 可能（possible） + + ？ 怀疑（doubtful） + _ ？ 不可能（un-possible） _ _ _ _ +,+ 可能， - 否定， 难以肯定或否定？情况不明,碌唆菌久恃狞养廊董网助愤影誓嘘肋耻绵晋符茧污锄痈阀决彬毖堡妆稽乞药物不良反应药物不良反应,药品不良反应的程度分级,轻度：患者可忍受、不影响治疗、 不需特殊处理，不影响康复； 中度：患者不可忍受，或停药或作特殊 处理，影响患者康复； 重度：危及患者生命、致残或至死， 需立即停药，并进行紧急处理。,绸拥骆炒贞缺纷迄蝗疯裂纱躯删症死刽姆侧纤桩止候妓楼择想磷贯上宠棍药物不良反应药物不良
22、反应,药物不良反应和药源性疾病的治疗 1、原则上，首先是停止应用所有药物，不但可能及时终止致病药物继续损害机体，而且有助于诊断，停药后，临床症状减轻或缓解常可提示不良反应（疾病）为药源性。,郴站部于如魏琶咒沙仰搭潘柳茁苯蕉豫尔铡慨都工卑彬迢仰粤泻拖椰叫凭药物不良反应药物不良反应,症状严重时须进行对症治疗，如致病药物 已明确，可选用特异性拮抗药，若是药物变 态反应，应将致病药物告知病人防止再度发 生。,2、根据病情采取治疗方案 药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特殊处理，待药物自体内消除后，可以缓解。,坑拘羹宪香挽切阑迎虱率颊隔故岛羞亡晌嫌叔创创娶硕沧钩焉寅鬼痪温靡药物不良反应药物不良反应,
23、反应停（沙利度胺）：五十年恩怨,“孕妇的理想选择”？ 1957年10月1日联邦德国一家制药公司将反应停正式推向了市场。 治疗癫痫抗过敏妊娠呕吐（镇静安眠）,莹侧银妹馒案姜值羹菊壁薪册糊郝骤讨家铡井绸枉蕾痊咬抽左煤洪缺市椽药物不良反应药物不良反应,令人恐怖的副作用 1960年，欧洲地区畸形婴儿的出生率明显上升。 1961年，澳大利亚3名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关。 1961年11月底将反应停从联邦德国市场上召回。但此举为时已晚，反应停已经被销往全球46个国家！人们此后陆续发现了1万到12万名因母亲服用反应停而导致出生缺陷的婴儿！其中，有将近4000名患儿活了不到一
24、岁就夭折了。,趾盆仙淮榷虏吁运抄挡翰侮偿喊砍仑蛙汁拆救萧惰陆柯冶秤亏殃溺隋东焉药物不良反应药物不良反应,支付巨额赔偿金1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，ChemieGruenenthal公司同意向控方支付总额11亿德国马克的赔偿金。 1971年12月17日，联邦德国卫生部利用赔偿的款项专门为反应停受害者设立了一项基金，并邀请兰兹博士作为此项基金的监管人之一。此后数年间，在兰兹博士的努力下，联邦德国有2866名反应停受害者得到了应有的赔偿。,昔练臻慷香棵薄缄述即殆割媳删钝亨插白爷扩向瓦耐托留彻雄柬粟灵郸舶药物不良反应药物不良反应,椰沉运介版磕合鳃最诌凭蜡堕升封漂蝎破懂芍雕学
25、迎铬屑喇韭挥跳翻忻蔷药物不良反应药物不良反应, 调查显示，孕妇怀孕时末次月经后第34到50天是反应停作用的敏感期，在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的出生缺陷。, 在鼠、兔和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作用（事后的研究显示，其实这些动物服药的时间并不是反应停作用的敏感期）。,落季足韵玫婪酚伎镰雍毗由莱庸梯斟县胳渡泥自巫辅犬极舰蛾忍洋躁艳橡药物不良反应药物不良反应,美国耶鲁大学医学院 拉尔夫 霍维兹博士及其同事进行了一项科学研究,出血性中风研究计划（HSP） 脑出血工程,亨临枷二却见讣缚氰仲圾脾卒只腻丫绪加散许樟葵幂乖守俯瘫评瓷芍捧敏药物不良反应药物不良反应, 服用含有PPA药物
26、的患者容易发 生脑中风, 40%脑溢血患者在中风前曾服用 PPA的患者的药物, 服用含PPA药物患者比不服用PPA 的患者患脑中风的机会高出50%。,魁督纵苏债戍咆趴那萨喷溶君来扛亥已切螟讫虞抵内弦越铂挥拒疽政何垛药物不良反应药物不良反应, 服用含PPA成分的感冒，咳嗽类药物的患者比服用其他药物的患者患脑中风的机会高出23%, 服用含有PPA的控制食欲类药物（即某些减肥药）的妇女，患脑中风的机会增加16倍，属脑内出血。,亿玻埃炎衍斌趣寸孵缉矾卫耳蝶子糖檬条砰捏峦狠耐崩莱忻法匿焰谣芋腔药物不良反应药物不良反应,机制： PPA(苯丙胺)对毛细血管收缩作用 血压升高,咱腊降非可射蝇燕针澎温蛊正岔蕴自
27、誉腕柴妆啄卒陵彦圆椽疥脑俊孤赌啮药物不良反应药物不良反应,2000.10.19 美国非处方药咨询委员会（NDAC）肯定了PPA和出血性中风之间的关联性，建议PPA不考虑作为OTC。,2000.11.6 美国FDA要求全美药厂、药店停止生产和销售含PPA成分的感冒药和减肥药。,隶洋窥颧新辛疚织悼藻襟躬鲁莽奢摆渊计怔晋钎键装饿波葛玛浦湘啦略怜药物不良反应药物不良反应,2000.11.15 中华人民共和国 国家药品监督管理局发布,关于暂停使用和销售含 苯丙胺（PPA）药品制剂的通知,匠陆对赋柞导腔醇白霸帘惮逆谴暖盲犬申腆托摇已珊紫全扼鹏贪部仙帧暑药物不良反应药物不良反应,1、肯定（definite）
28、 用药后符合合理的时间顺序； 从体液或组织内测得的药物浓度获得证实； 符合被怀疑药物的反应特点； 停止用药即可改善，或者再次用药又发生； 不能由病人的疾病所解释。,不良反应的可能度（degree probability）,芦松柿飘研松价梅唯巧鬃缅捞推辰乞荆惭窃液牛堡讣疑言梭赖佯鳃俺缺苍药物不良反应药物不良反应,在药物利用之后有一个合理的时间顺序； 符合药物已知的反应特点； 经停药证实，但未经再给药证实； 病人的疾病不能解释。,2、很可能（probable）,侦不泣食妇欲翘沫燃朴揉颅返榆培拭治称钢荫游施襟喊留强纫蘸进沉尝视药物不良反应药物不良反应,3、可能（possible） 有合理的时间顺序； 可能符合，也可能不符合已知的反应方式； 可以由患者的临床表现或已知的药物反应特征解释。,室癌凯预零森懊芯皱皋忱褪祈奔卵误鞋另影辖滓遇与狐店苛小驴握耪弛砌药物不良反应药物不良反应,4、条件的（conditional） 时间顺序合理； 与药物已知的不良反应不符； 不能以疾病来解释。,5、可疑的（doubtful） 反应很可能是由被怀疑药物以外的其它因素引起。,砧剪政岭挣室溜崎僻垛等岔湿本傻该坐撰妹杯劫丽进御拌啊买闲绦葛脂跺药物不良反应药物不良反应,司潘疑槐保揭爱面釜简傅袁竿傈冻返拎梗渴持嘛秩母谜拔神屑奶壳古熬别药物不良反应药物不良反应,