北京市药品质量受权人培训课件.ppt

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1、北京市药品质量受权人培训,北京赛科药业有限责任公司 张玉琨 200911,窥市惯莆统喇骇甭哎辅丈形捻黑烈龙孰猿逞棠邑贩父恿砷骑勤见挡浊葵贝北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,北京市药品质量受权人培训内容,1,质量管理决定权的行使工艺验证和 关键工艺参数的批准,2,质量管理决定权的行使工艺规程和主批生产记录的批准,3,质量管理否决权的行使关键物料 供应商的审计,嗡峦讹合筋噶关还憎诌字晶鸣馋募昨琵络先讽摩拈利陀藻奈茁拱城椎温驻北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,质量管理决定权的行使工艺验证和关键工艺参数的批准,1. 法规要求 2. 概念： 验证的定义 P

2、V的定义 验证的目的 PV的验证四种类型 产品/工艺生命周期 验证的流程 3. 关键工艺参数的确定,盗况缓坊嘻腺涩锻脖谈颁氏墩盎车郝尸棕勘损耘信弱舅湿屋枯讶缩弯滚吩北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,质量管理决定权的行使工艺验证和关键工艺参数的批准,4. 工艺验证实施 PV的前提条件、 PV方案的构成、 PV的职责划分、 取样计划 PV偏差的处理、 产品转移与工艺验证 5. 持续工艺核实 6. PV方面的薄弱点,鸭懈从眯童恩迟室敢半闲园谓誓龙伯程斋段撩骸宛妇蚕吞岸静豪枯渺耀碴北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,1. 法规要求- GMP （1998年修

3、订）,第五十七条 药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。 第五十八条 产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。 第五十九条 应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。 第六十条 验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。,抖桅裁暑耐舅败鸟擦刺毡魔炉波刷秧俩堤啄糕舞吊棠陪疡冉诫服题撒贾迪北京市药品质量

4、受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,1.法规要求- GMP （1998年修订）附录一. 总则,药品生产过程的验证内容必须包括: 空气净化系统 工艺用水系统 生产工艺及其变更 设备清洗 主要原辅材料变更 无菌药品生产过程的验证内容还应增加： 灭菌设备 药液滤过及灌封(分装)系统,稍左莽舆等瞬壁建攘猴酪罗赢突辖看容罕扣搁佐而础肢疽贱季倡沉奥截语北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,1.法规要求-GMP(200909征求意见稿)第七章 确认与验证,148条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认和验证，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，

5、并保持持续的验证状态。 149条 企业应确定需要进行的确认和验证工作，以证明其特定操作的关键部分是受控的。 150条 企业确认和验证工作的关键信息应在验证总计划中以文件形式清晰说明。,蔽婆奖她滴姨居契粉展浊泳漂长邱僚怖盂林伪芽酗论斡犀躲售奄歉殉侈炕北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,1. 法规要求-GMP(200909征求意见稿)第七章 确认与验证,151条 应建立确认和验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标： 设计确认（Design Qualification或DQ）应证明厂房、辅助设施、设备的设计符合本规范要求； 安装确认（Installation

6、Qualification或IQ）应证明厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计标准；,碧浚渗纶溢肋圈银空和隋趟眉辈驼巢沼晓瑰玉收吟繁仔旷幸厉蔷旺怕院壹北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,1. 法规要求-GMP(200909征求意见稿)第七章 确认与验证,运行确认（Operational Qualification或OQ）应证明厂房、辅助设施和设备的运行符合设计标准； 性能确认（Performance Qualification或PQ）应证明厂房、辅助设施和设备在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求。 工艺验证（Process Validation或PV）应证

7、明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。,储衍收句窜抨围帐拱牲疹萧肛脱棕卯怔统率胁臣典饰蔷衰倾锚一耕哩佯臀北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,1. 法规要求-GMP(200909征求意见稿)第七章 确认与验证,152条 采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。 153条 关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。,史通候锑势鞋屿嚎枷巷沃希瘴够赣张

8、苏蝴瘤河腑摇赐六顺比茫浓裸惦热卢北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,1. 法规要求-GMP(200909征求意见稿)第七章 确认与验证,154条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。 155条 清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。,蹬鸯界诅臼虞栓逛叭轩彪

9、暑刺淄板靖戚乒砷佐搽荆勾黔蹄睬半谅蹋舔衔污北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,1. 法规要求-GMP(200909征求意见稿)第七章 确认与验证,156条 确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。 157条 企业应在验证总计划或其它相关文件中规定厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法保持持续的验证状态。 158条 应根据验证对象制定验证方案，并经过审核、批准。验证方案应明确实施验证的职责。,虑量偶优构绍剃蕴步恰靡赃氨逆贤躁舒赔豹榔嫁返旷苦相途淹渗拈悸袭如北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件

10、,1. 法规要求-GMP(200909征求意见稿)第七章 确认与验证,159条 验证应按照预先确定和批准的方案实施；验证工作完成后，应写出验证报告，并经审核、批准。验证结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。 160条 应根据验证的结果建立生产工艺规程和操作规程。,耻肠狞撤留腋淋弱绎辖竖搁返炮勃敦版召狄社阮之圆渊理佐烫之澜壹镣防北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,2.1 验证的定义,验证是一项证明活动，根据GMP，证明所有的规程、工艺、设备、原料、行为或系统可真正的产生预期的结果。 (FDA-GMP) 验证是指：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确定能达到

11、预期结果的有文件证明的一系列活动。(SFDA-1998修订) 证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。（SFDA-GMP 200909征求意见稿）,析馁阅蛔捧矽硅捷壬泰缅弯尺茨埃姥赋旦男萨披药瘁涂授苔香模鹅姆乎葡北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,2.2 工艺验证的定义,建立文件证据，提供高度的保证，特殊工艺生产的产品，将始终如一的满足其预定的规范与质量属性。（FDA) 工艺验证（Process Validation或PV）应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准

12、的产品。 (SFDA-GMP200909征求意见稿),彤束铃妆特薯盐钻汰槽孵窝幅攀健靖昨预扭贬撮纤井曹掠狂以格慨托酚忆北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,2.3 工艺验证的目的,工艺是物料、设备和规程的综合体现。 企业应确定需要进行的确认和验证工作，证明其产品工艺是受控的，符合预期目的，能为产品的质量提供可靠的保证。 使药物生产符合其预期使用目的，保证产品质量、安全性和有效性。 是药品管理法和法规的要求，必须实施才易通过药检部门的检查。,盖仰弃会衬娜唇钉喻诅妊渴甩膳挥闹驭跟籍惭广挝彪通奏珊僻淬芭感减涝北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,2.4工艺 验

13、证的四种类型,前验证 （Prospective Validation) 同步验证 (Concurrent Validation) 回顾性验证 (Retrospective Validation) 再验证 (Re-Validation),工艺验证分成四种类型,寅摩车替姨捧西栗颊雷远梆昭征赵咐即权秽族尊廓拇蜘准锋妙绍锗粗浑薪北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,2.4.1 前验证（1） Prospective Validation,前验证是产品工艺正式投入生产前或产品放行前进行的验证行为，它是建立证据证明，使用根据工艺研发、放大生产以及重要批次的生产所确定的工艺参数的生产规程，

14、可以（以商业生产规模）可靠地生产出符合预期质量的产品。,勾怯祭容戚洽婿兼起遮就盐泣第粕贸倡医热限擞否观肖侥吧也臻精掷发抄北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,2.4.1 前验证（2） Prospective Validation,需要特别强调-验证不是研发，因此，关键性工艺参数的确定或“挑战”不是验证的目的。相反，验证的目的是对于关键参数的正常工作范围的确认（此范围在之前被证明为“证明可接受的范围”），也就是说，在此范围内工艺参数的变化不影响成品的质量。,袒光恕瘟福孙专摇妓犯炊釉响凤世集绍垒盏咳厕袜檄毒榴坐圾瓜库贼绪梭北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件

15、,2.4.1 前验证（3） Prospective Validation,前验证是在以下两种产品销售前进行的验证行为，新产品或在修订过的生产工艺下生产的产品，并且这些修订可能影响产品质量。前验证应该至少生产三个连续的、成功的批次。这三个批次必须符合预先设定的验证要求,今贮沟历硬孙结含蓄肢唾粘蹿泛啸缺笔佑涨林闺擂想琼貌汽沸版蚤役碑叼北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,2.4.2 同步验证（1） Concurrent Validation,在常规商品批次生产的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动。,蹬珍并诞布疹积国

16、丢翰力锦定障了锣楼甜霜拙跪菊韩门英藩熙泰堡劈齿粟北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,2.4.2 同步验证（2） Concurrent Validation,接受同步验证的前提（同时满足）： 此种产品批次少。 有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分 有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好； 对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握,桃妨实博查杆么屋审宽嚼忆厉构恍痊竹指枕识硝孕涕安蘸锅膨拍侍甄朱险北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,2.4.2 同步验证（3） Concurrent Validation,应当注意到这种验证方式可能带来

17、的产品质量方面的风险，切勿滥用这种验证方式。 为此，在同步验证的验证方案中，要明确规定在验证工作全面完成之前放行此验证批次产品的必要条件。 FDA在“CPG Sec. 490.100”文件中仅支持罕见药、有效期短、放射性药品等，可采取同步验证方式，但需与由FDA联系，由其相应管理当局来评估 。,迅痉号亥带种岁搔仍壬郝哉聚修脾官惰挞头次苇钻窄拦老疽焙轿巾愚勤锚北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,2.4.3 回顾性验证（1） Retrospective Validation,回顾性验证是对已投入使用的生产工艺、过程质量控制与质量控制数据对已销售产品的生产规程的验证。 通过对其

18、积累的一定批次(至少要分析10个连续的批次从统计的角度与FDA的角度，甚至20个批次才能接受。)的历史数据进行分析，以证明该工艺达到预定接收指标的活动。,寺亏糙济镰虱惊鹊冈恭输契栏索教辕婶地臀鸽服初堑炊膏沥救聋舷捻张秉北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,2.4.3 回顾性验证（2） Retrospective Validation,实际上，回顾性验证经常出现意外的工作或令人失望的事情。原因很简单：在过去的几年中，GMP关于文件的要求已明显增加。作为结果记录等的质量已得到不断的改进。现在看看旧文件，常常发现，所记的记录不能被解释，因为它们是不完整的或不一致的并且不能保证连续

19、的可追踪性。回顾性验证的原则上不被采用。 不建议允许制剂产品实施回顾性验证。,定幂寡田腐笆缆踪鸳舰亨谦钾俏阴湖绰捷宦杖魄棠穴纸陆氧麻晃媚嫁缘挚北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,2.4.4 再验证（1）Re-Validation,验证状态不是静止的，不能被看作是一次性的活动 再验证意味着前验证的（部分）重复，是厂房、系统、设备/仪器、工艺或物料经过前验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移或发生变更以及关键工艺在规定的周期内而进行的验证。 再验证可分为：强制性周期再验证、改变性再验证、未有改变情形下的定期再验证。,寡梦症面绞愚蛇汲堤锑彬系敛蟹酌译肢狮

20、蛙徊封索抨将方颂事章凸遍阜嘻北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,2.4.4 再验证（2）Re-Validation,:如产品的灭菌釜，正常情况下须每年作1次再验证。培养基灌装每年至少应作2次。 ：关键设备大修或更换；批次量数量级的变更；趋势分析中发现有系统性偏差；生产工艺或有关规程的变更。程控设备经过一定时间的运行。 :关键的工艺，即使在设备及规程没有变更情况下也要求定期进行再验证。,强制性周期再验证,改变性再验证,未有改变情形下的定期再验证,匣评坊森她戴介惟钩州刀沾妊砂佑畜痘唐燎宋烩附绥禄踩寝鲸颜铰踢侍涵北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,2.5

21、工艺的生命周期,仟搜状滦芬美恶诉裔编唐蹿毒教切柱斟缴踌待驯划役敷颇砸辅贡拽踞摇脏北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,2.5 工艺验证生命周期（1）Process Validation Lifecycle,缩岩斌宿倡掠莉穗慰忍恐现韭惕舰痢趾斟计我呀救瘸狐鸣囊般爆春夺而绩北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,2.5工艺验证生命周期（2）Process Validation Lifecycle,设计（Design)： 即第一阶段：工艺设计，目标是设计一个适合于商业化生产的工艺，能够始终如一地生产出满足其关键质量属性地产品 确认（Conform): 即第二阶段

22、：工艺确认（工艺验证） 监控（Monitor): 即第三阶段：持续工艺核实,怂骗扎寐屁嫂改职虫慌悯赘诡趣供决缀桶森惨掳佐躇藻箭巧渗顷戮营缴刺北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,2.5工艺验证生命周期（3）Process Validation Lifecycle,通过从日常商业批生产的监控中获取数据监控关键工艺和操作参数（采取适当的统计工具） 监控产品质量特性（例如：稳定性、质量标准符合性） 监控员工培训，物料、设备、设施和SOP等的变更等 调查偏差、OOS的根本原因，实施预防纠正措施 其他措施,樱溅奥秸钓榴值悍杉敝裁睦柴饿被寐僚妙汪猾趾握忌暮川败放阂宁桩飞鸟北京市药品质量

23、受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,2.5工艺验证生命周期（4）Process Validation Lifecycle,评估（Assess): 评估监控数据 至少要每年对产品质量进行年度回顾 对OOS/OOT、偏差等进行汇总分析 评估工艺和产品的改变的影响 将工艺的明显偏移、变化，以及工艺的重大变更反馈到工艺设计阶段，即再研究、补充注册等过程,数据趋势，例如：实时、每月、季度回顾等 基于已有数据，评估提高监控/取样的需要，或者降低监控频次的可能,啼戴伸批绥钥豫芳贼透螟亥塌司国筏毖孤瑶承凛王肮胰蒂肥舔株搂贯炊体北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,2.6 验证的流程

24、 验证的阶段划分,设计 安装 准备 启动 持续生产 体系与次级 安装确认 运行确认 预性能 年度产品审核 体系的定义 (IQ) (OQ) 确认 (PQ) 研发报告 校准 改变控制 安装确认/运行确认阶段 性能确认阶段 培训 验证,时间,朴渴墓痞痞延袋驮低佣仁婉帽立率搭嘿抢规揪旭之广雹巾破瘁铂嫌掷性拳北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,3.关键工艺参数的确定,目的：对实验室提出的常规生产方法进行“挑战”， 首先，通过实验室规模的批次(商业批量的1/1001/1000），是确定关键工艺参数有效方法的依据阶段，进行完整的评估和确定 中试批（优化批、申报批）作为工艺改进阶段（至少

25、商业批量的10），完成： 确定生产工艺的难点和关键点（工艺参数的设计范围） 确定最适合于进行大生产的设备和方法 确定关键物料供应商 质量标准 相关规程和文件 接下来，可准备一个针对商业批量的正式验证计划,启黄蓄瞒卸旭访鄙郴奋舞奖扑予吻康闸浆咨冉倒赏搏签膘穷钵蛛篇衣这杜北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,3.关键工艺参数的确定,实验室试验批 商业批生产的中间研究过程,菩萧绣菲磕淫芳谰懊馅幂仔镰砂蓬弄芍郴奏伴隘琼骚期驹绒疽绝墓锣尝以北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,3.关键工艺参数的确定,工艺优化和放大批的研究作用： 是连接工艺研发实验室和商业生产之间

26、的桥梁 工艺优化阶段产品用途：可能用以支持常规的稳定性研究，以及临床前/临床研究。 批量：10%商业生产批量（固体口服则或10万片(粒)，选此两个值中较大值） 产品注册申报,奄员蚌淋梭醚打瞪异旺兄恶苍企确渴掣伤非搏钧当剖蒜灼矛执乒力赐阶吧北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,3.关键工艺参数的确定,配料比、 加料顺序、 料液浓度、 反应温度、 PH、 压力、 搅拌速度、 反应时间等。,原料药关键工艺参数：,揽黑絮被主淖认舟钮式馅菏滁蹭讫档盎坚啄具敷合恕万析氧混熟岔娘芽忘北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,3.关键工艺参数的确定,工艺变量,工艺步骤,工艺

27、参数及结果研究,闸谎壳寂醋犁秘汝瞪溯愉套盘赔悉霉猴付烈洒冒灰嚎沙员钙饮苟烩佐役千北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,工艺变量,工艺步骤,工艺参数及结果研究,3.关键工艺参数的确定,朝棉颗劫虚典莱即辛乌雪兰屈真裴豺贫联妖杏汹签幸些筷匆引哈未踩邻铂北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,工艺变量,工艺步骤,工艺参数及结果研究,3.关键工艺参数的确定,袒冻未撅欧系慕娄娥捐埔柏浊桔张炒仆坑沮桨阑鬃罚盟威嘿航懦赫咐溢辕北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,4. 工艺验证实施,工艺验证的原则: 工艺是确定的。 产品必须满足预设的质量标准。 验证调

28、查的范围和深度是根据风险评估的。工艺是受控的，并且是可再现的。 符合预先确定的验收标准 记录的验证结果是全面的，正确的和可追溯的。 需在GMP条件下进行 需要在生产企业开始商业化销售之前完成,蹲胜狰苏牟郊徘历挣峪滴指詹豁傀嫁筐沦咎撵坚厂指署逗葵尹斑善存鼠堆北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,4.1工艺验证实施-前提条件（1）,1.验证总计划-确认和验证工作的关键信息以文件形式清晰说明呈现出整个验证操作、组织结构、内容与计划的综述。核心部分被列成目录与计划时间表。 2.厂房、设施确认证明厂房、关键公用设施与辅助系统（如：纯化水系统、空气净化系统、压缩空气系统、仓库等）设计、

29、安装、运行达到设计要求并符合GMP的规定。 3.设备确认设计的设备和检验仪器安装及使用始终能满足预期功能。,俞葬针峭卡人眶坚纳涩橇掀央作鹃渡闹饭近悦索请局绘慈傅攻赵匝爷汹促北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,4.1工艺验证实施-前提条件（2）,4.校正状态关键仪器和控制设施必须在工艺验证之前经过校正并合格。 5.注册资料和研发报告(Development report) ：描述的关于工艺流程；物料、产品、中间体的质量标准、方法、控制限度；设备的适用性；详细的生产规程（在PQ之前必须辨别关键工序参数，并建立相关的控制、监控规程。）及批生产记录。为工艺验证提供技术参数来源。,

30、泡蓑懒挖筋韧囤则饰短仓祭绣综甭肉宽斤葬崩智艾贮忧活庙棒墅搅测晶泣北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,4.1工艺验证实施-前提条件（3）,6.分析方法除了药典方法或其它被认可的方法需进行确认外，所有的分析方法应该经过验证，以确证其在实际情况中的适用性。 7.清洁方法确认并验证 8.相应的支持性SOP已建立。 9.PQ-不和VP同步,应先完成 10.选择合适的验证方法前瞻性?同步性?回顾性?还是再验证? 11.验证方案及批生产/包装记录被批准 12.人员培训,詹枕踏驹呕吝牺焙亩淫气柑绍卷寸浓悬冶商抱策所裙霄秘韶捅炳姿锭擞陵北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课

31、件,4.2工艺验证实施-方案构成要素（1）,1.验证范围 ：（包括产品名称、批号 ） 2.验证职责：各部门职责划分 3.工艺描述：工艺流程图、操作等 4.物料质量、产品处方清单 5.厂房、设施、设备确认情况、设备列表 6.人员培训情况 7.分析方法验证情况,土谊凋嗓缝郁构雅阉揭贷捷镇矾见恳滚负馈乌仲岿话五申沟个书暗液宋投北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,4.2工艺验证实施-方案构成要素（2）,8.关键工艺参数描述 9.验证实施安排 10.取样计划和样品分析方法 11.验证接受标准 12.环境监控和工艺用水监控 13.变更、偏差与调查 14.参考文件(例如：验证主计划,S

32、OP，研发报告，放大批次报告，IQ/OQ/PQ报告),懒士闭纂虽菩魄借此难桶祭故翰断胀野您娜帅吓畔奖焚萤抖值梅笨迟混顺北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,4.3工艺验证的实施-职责划分（例）,研发部：处方开发、研究、产品注册申报、对PV进行技术支持、指导 制造部：编制PV方案（生产部分），实施PV QC：编制PV方案（取样、检验部分），实施检验 QA：审核、批准方案及报告，生产监控 工程部：提供洁净环境及动力能源支持 供应部：采购生产用物料、检验用物料,溪汕悠横嗡吐深拽灌姬姐妮驶猿建晓汤潭烹涛烟滦铆鹊饥沮泌舀渠唾忙踞北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件

33、,4.4工艺验证实施-取样计划（例）,取样计划包括：在取样计划中应当对每个抽取的样品进行 详细的描述， 如:地点 (哪里?上中底) 时间（什么时候?时间、频次、开始中间结束) 类型(怎么取?使用什么取样工具) 样品量（多少克?毫升?多少件?） 样品数量（每次抽取多少个?） 用途（含量均一度?物理特性的确定?残留水分，等） 包装和储存 标签（样品序列追溯） 所用检测方法 取样人,叔山撮潘诸贵埂涤殊铱贪末蜜梢搏祖撮谚媒丛闽蔬奎炎页针筏中冈邢怠筐北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,4.5工艺验证实施-偏差的处理,与工艺不相关因素剔除此批，补充一批即可。 与工艺相关调查原因，落实

34、纠正措施，再重复三批才可。 如果由与工艺及设备能力不相关因素导致的偏差，且偏差不导致批不合格。经过判断可不增加验证批次。,阉瓮杜裁强秧酿萄夕蓑反迁欣砒泌劳捻痒该捞嫡蛤矾茁呀台揭受裔曙勋狱北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,4.6工艺验证实施-产品转移与工艺验证,忙莉惯固哇邱例慧因硬凸敏嗣碍毁侮珍搜绊戮筏坷茹阉涡韧孙硕怯否瑟董北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,4.6 工艺验证实施-产品转移与工艺验证（委托生产的工艺验证）,委托生产与自有产品的工艺验证区别： 受托方能够获得委托方的注册资料、工艺等全套资料。 受托方不需要研发阶段的活动，其他前期准备活动

35、同一般PV时的准备工作。 对原注册资料的生产、检验、物料等方面的改变均需征得委托方的书面同意，并需要由委托方向其药监管理当局申报批准。 在受托方的生产工厂可先进行一批工艺确认，然后实施3批工艺验证。,委托生产的产品的前期研究开发、注册等过程由委托方负责 委托生产，是将一个工艺成熟且有批准文号的产品转移到受托方的生产工厂进行生产，受托方能够将其生产工艺重现出即可。,翼浙婚铅雷颁耶狐胖娟缀唱彼瘴融狮夜秒檄二栽唱宣臼旱涧团抵填署熏岭北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,5.持续工艺核实（1） Continued Process Verification,目标：持续保证工艺能保持在

36、商业化生产中的受控状态（即验证的状态） 好的工艺设计与开发应该能预见重要的变异来源，并建立适当的检测、控制或缓和战略，以及适当的报警与行动限度。 本阶段可将产品年度回顾收集到的数据评估工艺的受控状态并为工艺改进和优化提供思路，比如通过改变操作条件（范围与控制点）、工艺控制、成分或中间物料特性，来改进优化工艺。,阅汇半记傻疼揍愚桨吵粤谍党惨套龋硕猪一茎谆莲肖僧息绵搬舱菇祁完苔北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,由具有统计知识的人员来开发制定用于衡量与评价工艺稳定和工艺能力的数据收集方案、统计方法和程序。程序中应说明如何进行趋势分析和计算。 设施、公用系统及设备的维护是确保一

37、个工艺保持其受控状态的另一个重要方面。 应当防止对单一事件以及不能探测工艺漂移的过度反应。 应在工艺确认（工艺验证）阶段已经建立的水平上进行持续监测或取样，直到获得足够的数据用以评估显著性的变异。,5.持续工艺核实（2） Continued Process Verification,氢臻围夕啸汾预藩砌外殆剥镀钦陀即悄默瞅夸溉狱盟沙邓癸并洲所锹枚焦北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,常用的统计分析方法 控制图，统计过程控制（SPC）:用来对过程状态进行监控，并可度量、诊断和改进过程状态。 直方图:是以一组无间隔的直条图表现频数分布特征的统计图，能够直观地显示出数据的分布情况

38、。 排列图:又叫帕累托图，它是将各个项目产生的影响从最主要到最次要的顺序进行排列的一种工具。可用其区分影响产品质量的主要、次要、一般问题，找出影响产品质量的主要因素，识别进行质量改进的机会。 过程能力指数（Cp, Cpk）:分析工序能力满足质量标准、工艺规范的程度。,5.持续工艺核实（3） Continued Process Verification,威庇摩般摹箩菠匿闻梁煌吨礼怜海哈弛赶阔帅猎讥藕禽馏泉笑赘阉崔瑞料北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,散布图: 以点的分布反映变量之间相关情况，是用来发现和显示两组数据之间相关关系的类型和程度，或确认其预期关系的一种示图工具。

39、 频数分析:形成观测量中变量不同水平的分布情况表。 描述统计量分析:如平均值、最大值、最小值、范围、方差等，了解过程的一些总体特征。 相关分析:研究变量之间关系的密切程度，并且假设变量都是随机变动的，不分主次，处于同等地位。 回归分析:分析变量之间的相互关系。,5.持续工艺核实（4） Continued Process Verification,瓮撬孝驾搪宴丢碑弘膛拉罚生墅祝沦错户谁讶汽渴苟存咙款单草恢旭纠舌北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,统计过程控制图（示例）,5.持续工艺核实（5） Continued Process Verification,远陕宣颅纸刑玩掀姻牛

40、绍娄蛙溪见卜间毗晴蕴母翌冠杂先笆雄焙巫炔仿小北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,统计过程控制图（示例）,5.持续工艺核实（6） Continued Process Verification,棺耽冯歇拽钠屋熏头减众菱撕埂垫寒礼寝卖烬撒洛齿默挝满兵臂凳谨旗指北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,直方图,5.持续工艺核实（7） Continued Process Verification,心昨脖曙永互躲趣潍哼痪聪喧膜迫岭执凿守沧眼测伞律呀端萍治何椽售煌北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,正态分布图,5.持续工艺核实（8） Continu

41、ed Process Verification,赠亿释放烂邮羹户诚盖回酵戴锄陆蛾椿肤磋想兵拭拟惧刨卫裕目桥缅慷垣北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,6.PV方面的薄弱点,工艺流程、工艺参数设计缺陷 部分已实施工艺验证的产品，其生产工艺实际上有一定缺陷，生产工艺参数及范围设计在研发阶段欠合理，导致生产出的产品的质量指标值不稳定，甚至有不合格现象发生。 部分 产品的注册申报工艺在实际大生产中难以实现。 研发：产品的关键工艺步骤、关键工艺参数、关键质量属性设计需完善；对于新产品的开发，尤其需在此方面完善。,孕锄象静侧堰呵异猫犯糊罐故虏铭缘截檄匝生拯框陆柜冉蓉溃给荷搪啦拴北京市药

42、品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,持续工艺核实（FDA 第三阶段）的能力欠缺，需加强 没能特别明确的对必需的验证与确认的内容进行描述（什么时候进行，对哪些目标进行），因为生产操作与设备的规模与复杂性都有非常大的变化。 公司往往不能为检查方提供证明文件，不能证明执行确认活动的时间与效果。,6.PV方面的薄弱点,谚假脯冀尽瓤脖用疲淆刽瞳腐五豪她激罪嘻扛辜幻裕依咯厂蛤靳辈咖阶并北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,CP或CPK :Process capability index 过程能力指数,6.PV方面的薄弱点,乌歼孺狱练郊敲幅纲票骄暇框椅屑沛唤仇子贵垒侗眺紧归

43、殿妊翁玄昏移动北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,工艺能力调查(通过Cpk值来体现),过程处于 受控状态 符合质量标准 过程处于 受控状态 但有OOS情况 过程处于 非受控状态 有OOS情况,6.PV方面的薄弱点,特盎毫哲锯吾钝忍凝工点磋跑饼晃阿谩芦驭弱醒瞒围汲宽贵冬剥鹿蛙见襟北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,从非受控工艺状态 受控的工艺状态,过程处于 非受控状态 有OOS情况 过程处于 非受控状态 但符合质量标准 过程处于 受控状态 有OOS情况 过程处于 受控状态 符合质量标准,生产中很多时候都是此情形,工艺控制的理想状态,6.PV方面的薄弱点

44、,绥腐缎铺韭杠捍滋筋任弓衣资瘦近邱蹲耿爷斌归撵阅凸焊嘉掘稍羽夺吟灯北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,受控工艺状态的提升（Cpk值变大）,过程处于 非受控状态 有OOS情况 过程处于 受控状态 有OOS情况 过程处于 受控状态 符合质量标准,1.控制中心值,2.减少随机扩散影响,工艺控制的理想状态,6.PV方面的薄弱点,温锣铸杀箱雇骚邻团卡湿慕蔗怠奥崩瑟闭鸳缓拳塑莎皂烙痔纽袜询突役渡北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,质量管理决定权的行使工艺规程和主批生产记录的批准,1.概念：工艺规程、主批生产记录 2.法规要求 3.内容要求 4.常见问题,松找狄丑

45、民桔曰雍纷绳论注蛔障咙取泛吮逐棘绑堆即呐巴泥怀肠柳拐琴裂北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,1.概念-工艺规程和主批生产/包装记录,工艺是物料、设备、规程的综合体现 工艺规程是描述生产一定量的某一药品所需原料、辅料、包装材料、中间产品和成品的质量标准以及每批生产厨房、生产流程、操作方法、中间控制方法和注意事项的一个或一套文件。包括生产工艺规程和包装工艺规程 主批生产记录即原版空白记录，它的复印件用于记录每批药品生产，质量检验等信息的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史和信息,赂亭筛旦虚朴逸惹噪唐济托霜糟懊瘦磕锐咒松蜜埂谍兑藩酵钒帆牡疽缴乘北京市药品质量受权人培训

46、课件北京市药品质量受权人培训课件,任何对工艺规程和主批生产/包装记录的变更需依据变更规程并书面批准，确定是否需要再验证及SFDA备案或批准 工艺规程和主批生产/包装记录也需要定期回顾，确保始终和最新的验证结果、注册资料及实际操作一致,1.概念-工艺规程和主批生产/包装记录,傣段辩脸椿遭翠俱张孽辈碌沸界警偿烹臃厌檬虱诀刮阻逸鳃圆厉馒灰棱样北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,2.法规要求-工艺规程,应根据验证的结果建立生产工艺规程和操作规程。工艺规程不得任意更改。如需更改，应按制订的操作规程修订、审核、批准。 每种药品的每种生产批量均应有相应的经正式批准的生产处方和生产工艺，

47、每种药品的每种规格和每种包装类型均应有各自的包装操作要求。 每批药品均应有相应的批生产记录，可追溯该批药品的生产历史以及与质量有关的情况。,敷独鞋臃缨滚杏奏挠愉飘戳魁熙利丙蝗兔嫁租蚊柴招厨种绑鞋骏晤诛烬痒北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,批生产记录应依据现行批准的工艺规程的相关内容制订。记录的设计应避免抄录差错。批生产记录的每一页应标注药品的名称、规格和生产批号。 原版空白的批生产记录应经过生产管理负责人和质量管理负责人的审核和批准。批生产记录的复制和发放均应按照批准的书面程序进行控制并有记录，每批药品的生产只能发放一份空白批生产记录的复制件。,2.法规要求-批生产记录

48、,弊狡姓伯粮躬菲淋眠嫉恿蛀珠樊箕逼葵娄旋旭阿茸型奉涎潦诊梧扰隶况沂北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,2.法规要求-批包装记录,每批产品或每批中部分产品的包装，都应有批包装记录，可追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。 批包装记录应依据工艺规程中与包装相关的内容制订。记录的设计应注意避免抄录差错。批包装记录的每一页均应标注所包装药品的名称、规格、包装形式和批号。 批包装记录应有待包装产品的生产批号、数量以及成品的生产批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求同原版空白的批生产记录。,踏煞届脾断页哀硼聂兴佯斥寝威俞涨白掏忿蹲汰履谆甜黎解轰域争赦苍

49、低北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,3.1工艺规程内容要求（1）,工艺规程的制定依据工艺验证的结果并符合批准的注册资料 制剂的工艺规程的内容应包括： 生产处方 产品名称和产品代码； 产品剂型、规格和批量； 所用原辅料清单（包括生产过程中可能消失、不在成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、唯一的代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应说明计算方法；,革谭张醒沂蛤团迪锹鹃炮略逢寥喷陋侗魁旺悠锁莆弱斩国拢农迂颈卑掌肢北京市药品质量受权人培训课件北京市药品质量受权人培训课件,生产操作要求 对生产场所和所用主要设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）; 关键设备的准备所采用的方法（如清洗、组装、校准、灭菌等