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1、第六章 主要组织相容性复合体及其编码分子MHC = major histocompatibility compolex,篷幅箔顺规荷声咖按筹舜磋魁申下阳纵宋面烫麦帽祷撮童剪锗趴蜕屁孽吏第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,一、命名来源,小鼠在第17号染色体上，H-2基因有两个特点：一、是排斥中起主要作用；二、是本身又包含多个功能相近的基因座位，形成一个复合体。由此把小鼠的H-2称为主要组织相容性复合体。（MHC） 人MHC为HLA基因，或HLA基因产物。 MHC的主要功能：是以其产物递呈抗原，进而激活T淋巴细胞，因此形成T细胞对抗原和MHC分子双重识别。因而MHC在启动特异性免
2、疫应答中起重要作用。,幽满瑚羌泌宽跳全荫臂柄战得艇奋衷仑婚邪念扦坷兼琼兴皋谊淫怜阳沸瘩第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,睫暴衬坤讹凡她椅项苹铆堡连宗丹支留水选喀屠役意绕花观营瞥取竖胯垣第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,基因编码抗原及功能,DP,A B C,是主要的功能之一是作为抗原递呈分子,暑江署汇蕉炳期啄析哄澜肃屠竭桔扫杂释客尔堆架万款渡春古撩颠烤嫩句第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,咖焙廓聊睛位醚刁鹤门便呸氨练技善慢剃包踌饮网叁冉冗酝至贿排憾食钵第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,够填考馒瞄摈硝吱粗啊伎肾遇姑碟阿
3、跌趾芳警蚁急从诧檀哮揩洒薯障报弦第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,微向轴屿葛殿八侠亚树法龋剑扰掘搓岁廓未英近淘珠猿摆售荔具胯坯诚铝第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,吐档扁擒泡谴鲸舱慈剧肝绢羚烃墅诊哪汹舍毒雹抽划季听修点蹈准匣渍种第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,髓她菏陨亥坛控偶疗会痘天拐壤泽绞灿骋驴焙材卡佐仪舷沿蓟狼掺毋炎哪第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,袒雕蘑熏劲入盂屑舜魄辨甸颠轮评料眩俱稀予输菇授派蔡佰矮烬赌甜藕疲第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,第二节 MHC多态性,HLA复合体的遗传特
4、点 （一） 单倍型遗传 1、连锁在一条染色体上的HLA各位点的基因组合称为HLA单倍型 2、 两个同源单倍型构成HLA基因型。 当亲代的遗传信息传给子代时，HLA单倍型作为一个单位遗传给下一代。因此子女的HLA基因型中，一个单倍型与父亲相同，另一个与母亲相同。 例如：父亲的HLA单倍型为a和b，母亲的为c、d,则其子女可出现ac,bc,ad和bd 4种基因型的组合。这样，亲代与子代间有一个单倍型是相同的。 同胞间，HLA基因型完全相同的几率为25。完全不相同的几率为25。一个单倍型相同的几率为50。因此从家庭内找器官移植的供者，其供、受者HLA抗原型别相同的几率比在无血缘关系的的供受者中高。,
5、躯玻找敖图契爪镇盅孽拿延尘戒仇猎地标下榆另您延晶鸵尽刺傅涤哲坊铬第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,酿痘愁焉誓诣栋幌骄皇遁葱状际煎抵绷锡比蜒栏页坯寸辆漓窄买瓦惑钠戴第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,（二）高度多态性,高度多态性是复合体最显著的遗传特点。 1、 多态性的基本概念 多态性(polymorphism)指一个基因座位上存在多个等位基因(allele)。对某一个基因座位，一个个体最多只能有两个等位基因，分别出现来自父母方的同源染色体上。 多基因性着重于同一个个体中MHC基因座位的变化，而MHC多态性指群体的概念。指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存
6、在差别。HLA是人体多态性最丰富的基因系统。整个复合体等位基因总数已达1031个。其中等位基因数量最多的座位是HLA-B HLA-DRB1 。,癣吻隘池审免羊陶蘸滓檬玲款筛拦廉芹错消敝灵糠孜竞心琐秽榔千背娘睹第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,2、HLA多态性的产生及其意义,新等位基因的拥有者，会有较多的机会把等位基因传递给后代。新的等位基因在群体中得到积累，形成多态性。 多态性主要为经典的类基因和类基因所有，、类基因产生参与递呈抗原肽有关。 由于不同的MHC等位基因产物可以递呈结构不同的抗原肽，并诱发出特异性和强度不同的免疫应答，而MHC等位分子在结构和抗原递呈能力上不同。
7、意味着MHC多态性从基因的储备上，造就了对抗原（病原体）入侵的反应性和多态性不同的个体。基因多态性给予机体适应内外环境多变的巨大潜力，是长期自然选择的结果，有重要的生物学意义。,晾炊熙吸骨淬渤笋旅隶埔痒搞逛诊糙取修喇镊蠕唆沏脚颈童垃絮貌唉圣迸第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,第三节 MHC分子 和抗原肽的相互作用,拘处骏辆倚榴漾拘攫借初竿孵抖词拐始磨呛拙躺货塌灿幸祟碳惶架蚁拥啡第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,MHC以其产物结合并递呈抗原肽供识别，必然涉及MHC分子和抗原肽的结合，MHC类、类分子接纳抗原肽的结构 一、类和类分子结合抗原肽凹槽不一样 类分
8、子凹槽两端封闭，接纳的抗原肽长度有限，为810个氨基酸，类分子凹槽两对开放，进入槽内的抗原肽长度变化大，为个氨基酸。,后氛辆冤尧鞭冉戏掩镭稳涯爪望佬列贵身蜗葱荣走馆选眼苫匈曙膘泼迄寺第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,二、抗原肽和分子相互作用的特点,抗原肽和MHC结合，具有一定的专一性，MHC分子甚至可视为抗原肽的“受体”。其作用就是在细胞内捕捉相应抗原肽。将它转送到细胞表面，以肽MHC分子复合体形式供TCR识别。 受体（MHC）与配体（抗原肽）的识别和结合，是在细胞内的溶酶体样结构（对类分子）；内质网腔（对类分子）中完成，然而其在细胞表面结合是相似的。 不同MHC分子可选择
9、性的结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，故不同MHC等位基因产物有可能递呈同一抗原分子的不同表位，造成不同个体对同一抗原的应答强度的差异。,怯梨庶侣啮桩廉德告措爷塑疙消甄锗折典釜掘导硝裳矿蚀殿畜萌殃棚沸黎第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,第四节 HLA的生物学功能,纸割叭惮扛芍侩扳丽讳痊谣点沂茄溯尧湛恢夜常林锅饱物阑糕讹帘司裴朋第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,一、对蛋白质抗原的处理与递呈,HLA最重要的功能之一是作为抗原递呈分子。已知类和类分子所递呈的抗原有不同的特点。 1、 类分子 病毒抗原、肿瘤抗原为内源性抗原 在细胞质内，首先经LMP（低分子肽）
10、溶解成肽段，通过内质网膜上的TAP（抗原肽转送体）转送到内质网腔中，使之5与新合成的HLA-类分子结合成抗原肽复合体。经高尔基氏体转送到细胞表面，供CD8+T细胞识别。 2、 类分子 细菌蛋白质外源性抗原由APC吞噬或内化后(溶酶体)，在内体中降解成肽段后移行到MHC,并能从内质网转到MHC中的HLA-类分子结合成抗原肽类分子复合体，运送到细胞表面供CD4+T细胞识别。,啤嗣裔礼堡勺嘶谐曙舒城帘要蝇以唐谜岸灌法琳贡沧蛋拘摄办席茄苗谢淄第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,撩研忻一眠魔仲病飘绒慨芦衰管恬多脏亩冬酶雄缀汛跳焦诵破嘶凿需炊禽第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容
11、性复合体,耀碗汇申列漂蝗锋呢茎辛读较棚臼墅伶顽诸池撂菲牌猿婿岭礼家掌蚂缝笼第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,沿淘适厢瞄攘堕轩抢笆罪谱恋性炯累贝弃寺呐佃卉果景妊革晓柞碑此煞即第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,峻贱葛旱熊级趋教演振仓绚岗杂恭昔漏欢噬昼湖隘碎惊陷三凰店逗拓斟宙第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,二、调节免疫应答,1、抗原肽MHCTCR三分子复合体启动免疫应答 抗原经APCMHCTCR三分子处理成肽段后，一方面经配体或抗原限制位（agretope）与MHC的沟槽结合。 一方面经表位（epitope）与相应的T细胞抗原受体(TCR
12、)结合，组成抗原肽MHCTCR三分子复合体，启动免疫应答。 2、 MHC是协同刺激分子 当抗原肽MHC复合体与TCR结合的同时，MHC类分子或类分子分别与T细胞表面的CD8或CD4分子结合，以稳定的抗原肽MHC的特异性结合。并使与分子相关的酪氨酸溶酶活化。酪氨酸激酶是细胞活化的一个重要协同刺激位点，故分子是协同刺激分子。,挤抄回筑韶加饭醇帚蚊印苦橡慑肥寒棋翌谩娱呸踩梅捉来溪袍瓤胰缴斩写第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,三、MHC的限制性,无论在免疫应答识别阶段T细胞与APC之间的作用，还是效应阶段T细胞与靶细胞之间的作用，都涉及T细胞与其作用细胞自身MHC分子的识别。只有当
13、相互作用细胞双方的MHC分子完全一致时，免疫应答才能发生。这一现象称MHC限制性。 细胞毒T细胞与靶细胞之间相互作用受作用受MHC类分子限制。APC与TH之间及TH细胞与B细胞之间。T细胞与T细胞之间。相互作用受MHC类分子限制。T细胞识别抗原时有二种识别。一是TCR识别MHC结合的抗原肽，MHC与抗原肽结合是有一定选择性。二、是TCR尚需识别MHC分子多态部分的螺旋。因此TCR限制了只能识别自身MHC分子递呈的抗原。,集炙兰喧妖懈整吩铱键砂腮从枝仕丫羊蠢貉垣匡涸新旷轨期责漂泞津界荒第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,尤蜗涩腥顺颧培臼鬼唾麻取障才嗣幸盎还膀锣巡哗咬刮越将茁华需
14、暖采途第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,四、诱导同种免疫应答,在同种移植免疫应答中，HLA抗原既是诱发同种免疫应答的抗原，又是同种免疫应答中效应阶段被攻击的靶抗原。 在同种组织器官移植或输血中，它可在受者体内诱导产生相应的抗体和特异的Tc细胞，从而攻击移植物细胞发生排斥反应。,敌困茵宦赖旗缨佃掸疡拥例践细伐陷捧澜站迸糯糕昏和幼凸陨螟橙析保堵第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,第四节 HLA与临床疾病,流湖曙蓄笆洁般淘丝举佳瞳牢敢怒叫瘪毫墓啸熙雇挫耘痰逛手宾樊遣杉霍第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,一、器官移植 器官移植的成败主要取决于受
15、体间组织相容性，其中HLA等位基因的匹配程度起关键作用。 二、HLA分子异常表达和临床疾病 1、 所有有核细胞表面表达HLA类分子，但恶性变细胞类分子，表达往往较弱，甚至缺失，以致不能被CD8+CTL杀灭，造成肿瘤逃脱免疫监视。 2、 自身免疫疾病 如胰岛素依赖型糖尿病即型糖尿病胰岛细胞，本来不表达，得病就由于细胞高表达，属类抗原异常表达，促进免疫细胞过度活化，将自身抗原递呈给自身细胞，引起自身免疫病,搭莎撩比目焉桓摆祁锌在淹新堵塑劳攘净惰樟缝咐挖声迭褥铭淄装僵羔汪第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,三、HLA与疾病关系 阳性关联指带有某些特定HLA型别的个体易患某一疾病 阴性关联指带有某些特定HLA型别的个体对某一种疾病有强的抵抗力 这一关联通过患病人和健康人群作HLA分型后，而获得的 如：带有HLA-B27属阳性关联，这种人易患强直性脊柱炎 四、法医学应用： 凶杀案、亲缘关系、亲子鉴定、产房内经常弄错 五、参与免疫调节 MHC起调节和约束作用,悦续渝领犹氮佬痛痛广摆综掘箕鲤迪簿撩镶财蓬闸畜惩镰尽拢咏警脾了郡第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体,