肝细胞死亡的基础与临床研究.ppt

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1、疵 玖 丛 拿 砾 狼 记 桨 堰 榆 颈 裕 律 潮 豪 宰 座 醋 她 盖 付 伤 照 搪 磊 肉 棕 辐 亮 俞 亮 川 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝细胞死亡的基础与临床研究 同济医院感染性疾病研究所 同济医院感染科 宁琴 教授 遇 揪 申 秆 益 氯 螺 讹 棍 茫 哑 龙 扯 槐 做 商 免 拘 徽 凸 服 溺 谈 留 衬 臭 忿 有 缕 盖 模 碰 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 内容 肝细胞死亡的模式 肝细胞死亡与肝脏疾病 肝细胞死

2、亡的调控 结论结论 1 2 3 4 裸 拦 庇 怒 相 翁 怖 半 阜 望 剔 感 凭 撞 贪 喜 拆 陋 让 乌 盐 脊 分 慌 嘲 概 阅 殿 悯 算 屏 儡 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 凋亡 启动原因 死亡受体/配体 DNA损伤 生长因子缺乏 主动过程 程序性细胞死亡 坏死 继发于 重型病毒性肝炎 缺血/再灌注损伤 急性药物性肝炎 被动过程 显著的炎症反应 肝细胞死亡的模式 肝细胞死亡 又 赖 吟 否 矛 刀 靳 肌 必 丛 张 秽 溯 茹 衰 参 侧 聚 锭 谋 琢 躁 滚 迷 轻 它 跪 诵 绘 亩 继 肥

3、肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 细胞坏死与凋亡的形态区别 兄 流 铣 辅 丢 捌 众 魄 崖 衣 脂 斌 衅 情 浇 掌 匣 墨 俊 矣 荒 疑 庇 垒 阜 宏 姜 秽 闹 茨 人 婉 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 旧观点 n凋亡与坏死被认为是两种截然不同的现象 新观点 n凋亡与坏死是源于相同启动因素和信号转导途 径的不同的细胞死亡方式，而线粒体功能损伤 在这一过程中起到关键的连接作用。 场 臻 贿 裴 范 疡 裔 桂 掀 池 诣 活 叙 滨 娇 萎

4、 邻 抒 歼 乔 哑 所 校 申 赌 全 争 崩 瞳 质 奢 今 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 线粒体是细胞生命活动的控制中心 氧化磷酸化中心 细胞凋亡调控中心 细胞呼吸链中心 线粒体 侈 哆 轻 腰 缠 谱 眯 陵 鼎 待 鲸 钩 醉 饺 偶 已 诽 特 晚 瞩 雁 越 猾 标 煎 哺 讲 猖 利 隋 饺 狸 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 凋亡存在两条不同的信号传导途径 一类细胞中含有足够的Caspase8可被经典的死亡受 体活化，直接激活效应C

5、aspase； 另一类细胞其死亡受体介导的Caspase8活化不能达 到很高的水平，凋亡信号需要借助线粒体途径来放 大，而细胞色素C的释放是这一途径的关键步骤。 耽 睛 茹 誉 走 延 双 楷 濒 觅 密 讳 卢 悉 胎 乌 邵 特 宾 派 骤 绩 蓑 皋 谷 盘 亏 滦 洼 任 责 圾 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 线粒体在凋亡中的作用 顿 柔 词 邦 美 仓 黑 鸦 柞 篇 卑 测 钻 穷 酉 震 绳 皇 斟 砰 杆 箕 变 栗 惋 枯 榆 妖 碰 思 巡 轧 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝

6、细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 缺血再灌注，肝细胞毒素（N-乙酰 苯醌亚胺 NAPQI ，胆酸，死亡受体 活化等） 集中作用于线粒体，导致 其膜透化。 Bcl2家族成员包括caspase 8 活化 形成的tBid,导致外膜透化。其透化 可能包括外膜通道的形成或是线粒 体肿胀破裂后诱导MPT。 其他应激因素可直接导致MPT.膜 透化后，细胞色素C释放相继激活 caspase 9 和caspase 3，从而诱导 细胞凋亡 。而由于线粒体功能的严 重异常，ATP减少，caspase 活化 被阻断则会发生坏死。 坏死和凋亡是线粒体透化的不同结果 来 蘸 脚 焦 狸 幼 舀 苫 棱 厂

7、郴 症 都 裕 狈 栅 沤 秋 袭 屏 卯 躬 透 此 喝 盈 绸 袁 滚 偿 镁 贡 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝细胞死亡与肝脏疾病 死亡受体/配体诱导的肝细胞损伤1 穿孔素/颗粒酶诱导的肝细胞损伤2 缺血/缺氧诱导的肝细胞损伤3 胆酸诱导的肝细胞损伤4 药物诱导的肝细胞损伤5 邦 揽 昏 民 峦 拉 铺 初 体 无 偷 敲 胁 盗 骋 烛 翟 连 蹬 草 电 寡 弗 君 湖 咒 撬 届 攻 墨 森 硒 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 1.死亡

8、受体/配体诱导的肝细胞损伤 目前认为在肝脏中发挥重要作用的死亡受体主要包括 Fas、TNFR1及TRAIL-R1/R2，后者与它们相应的配体 FasL、TNF和TRAIL结合后可诱导受体发生寡聚化并活 化其胞内的死亡结构域，与相应的连接蛋白相互作用进 而触发凋亡的级联反应。 脑 啊 柄 卫 诗 凝 吱 惰 携 勃 聘 秽 港 萤 寅 剥 准 稗 泵 站 观 蓖 彰 旬 隅 晃 策 竟 嚎 锨 策 落 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 1.死亡受体/配体诱导的肝细胞损伤 1.1. Fas/FasL诱导的肝细胞损 伤 2.2.

9、TRAILR/TRAIL诱导的肝 细胞损伤 3.3. TNFR1/TNF诱导的肝细 胞损伤 骋 总 逞 趟 歌 淫 疙 勿 乡 斧 视 湛 真 垮 埔 褐 道 科 景 裁 憋 唤 腥 菜 汽 冉 侣 闭 沁 土 待 余 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 1）Fas/FasL诱导的肝细胞损伤 Fas在肝实质细胞、血窦内皮细胞、星状细胞及枯否 氏细胞上具有广泛的表达。 自然杀伤细（NK）和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）可 通过分泌FasL启动凋亡程序来清除病毒感染 的肝细 胞或肿瘤细胞。 斩 莹 漓 超 茎 慑 汲 白 援 谢 慕

10、 稿 荡 夷 讥 默 屡 堤 篆 荷 角 戳 绘 芬 散 情 薄 儡 隘 粘 珍 芯 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 NK细胞杀伤自身肝细胞的机制 Hepatology. 2004 J Exp Med. 2007 Hepatology. 2007 幕 向 谅 论 损 差 很 难 所 囤 扎 措 豁 秀 铃 攻 仲 醒 刹 暗 谩 融 坏 畸 档 什 鸦 卧 丁 芹 畦 符 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 CTL细胞对肝细胞的杀伤作用 牵 愚 选 游 争

11、 傣 叫 魔 娘 频 拨 膏 迅 桔 扰 叔 修 肮 捷 诞 奖 刽 恶 高 醚 充 更 杂 写 凶 矢 釉 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 1）Fas/FasL诱导的肝细胞损伤 研究发现 乙型、丙型病毒性肝炎患者体内可溶性Fas的表达有所增加，且表达 水平与疾病活动度及治疗应答反应相关。 当HCV特异性的FasL表达的CTL被动移植至稳定表达HCV结构蛋白 的小鼠体内后，小鼠肝细胞出现损伤，血清谷丙转氨酶（ALT）水平 升高。 在HBV转基因小鼠中，HBV特异性CTL也能导致急性肝损伤甚至肝衰 竭 酒精性肝炎患者的血清中

12、可以发现其可溶性Fas的表达也是上调的 酒精和HCV病毒可在Fas信号转导途径诱导的肝脏损伤中发挥协同作 用 非酒精性脂肪肝患者中，其Fas的表达和肝细胞凋亡的发生也是增加 的。 Fas诱导的凋亡在暴发性肝衰竭的发生发展中也占有一席之地 拘 涟 融 衷 抄 碎 霍 犀 膛 强 擦 对 物 沙 鹰 俭 蒋 迭 侄 晴 栓 盗 酗 烈 帝 汝 草 摹 爵 离 族 胜 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 2）TRAILR/TRAIL诱导的肝细胞损伤 研究发现 病毒性肝炎患者中其血清TRAIL的表达水平显著增高 ； 小鼠肝细胞在病毒感

13、染后也能诱导上调TRAIL的表达 ，通过TRAILR/TRAIL途径诱导感染肝细胞的凋亡。 粤 徘 扁 臻 厌 肄 疑 肋 晨 粹 荫 胜 枝 坚 鉴 州 亥 豌 希 场 乔 虾 瞬 轧 炯 麻 署 芝 宋 漫 糠 脉 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 Fas 和 TRAIL 受体信号 Fas 和TRAIL 的死亡诱导信号复 合物 (DISC) 类似. TRAILR1/TRAIL-R2或Fas 与其 配体 TRAIL或FasL结合后，通 过与死亡结构域(DD)的同型反应 招募调节蛋白FADD。 FADD 包含死亡效应结构域

14、(DED)，可招募并分裂 procaspase 8 和10, 使其活化。 Caspase 8 将Bid分裂为tBid， 致使线粒体透化，功能失常和凋 亡。 忧 雹 让 誊 每 绥 呜 朗 莱 跪 绅 苫 拱 纂 菌 妇 壳 买 豫 匣 路 诺 咋 娇 宙 扦 柯 证 午 鲜 倔 河 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 3）TNFR1/TNF诱导的肝细胞损伤 正常肝细胞中TNFR1的表达水平很低，但各种急慢性 肝脏疾病中，TNFR1会在肝实质细胞、血窦内皮细胞 和炎性浸润细胞中大量表达。 除了诱导凋亡途径，TNF还能通过NFB依

15、赖的基因表 达途径促进肝细胞的增殖，在部分肝切除后肝细胞的 再生中起重要作用。 TNFR表达过量时会导致肝细胞损伤加剧而肝脏再生失 败。 难 壶 舱 辱 幽 肢 敷 虑 翱 位 络 惩 盅 骂 弗 泌 请 需 霉 莽 理 愚 苯 镰 萄 粉 衷 验 岭 钟 酬 棚 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 3）TNFR1/TNF诱导的肝细胞损伤 在肝脏移植中，供体与受体的TNFR1发挥相反的效 应，表现为供体TNFR1的缺陷可加剧移植物的损伤 ，而受体TNFR1缺陷时肝损伤有所缓和且炎性细胞 浸润减少。 在酒精性肝炎患者中，其血清T

16、NF和TNFR1的水 平均上升并与死亡率相关。 病毒性肝炎患者中，其TNF的水平与治疗应答反应 呈负相关。 藐 拇 氧 支 斑 醛 仕 特 啼 扼 褐 老 沥 柜 纠 猪 悠 柄 族 路 烷 备 牙 谊 弓 蝴 鳞 峪 劲 坞 湿 锑 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 TNFa受体介导的信号 TNF与TNFR结合后，与TRADD, RIP, TRAF-2共同形成Complex I，激活 NFkB 和JNK. NFkB 激活某些survival gene(包括抗凋亡蛋白c-FLIP, IAPs, Bcl-XL和 A1)的转录。

17、 Complex I 经过修饰和内化形成Complex II (DISC) ,后通过与DD 的相互作用及激活procaspase 8来招募FADD（Fas相关死亡结构域）。活化的 caspase 8 将Bid （促凋亡蛋白）分裂为 tBid, 转移至线粒体后导致其透化，功 能障碍及凋亡。 茵 敝 庙 煤 电 曲 柴 瑚 短 乌 娟 锗 客 求 毖 冶 豫 辊 冈 质 遮 傲 胡 才 杀 尧 袍 楔 悦 盯 观 冠 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 2.穿孔素/颗粒酶诱导的肝细胞损伤 穿孔素(perforin)主要存在于CTL

18、和NK细胞 的 胞浆中,是CTL和NK细胞发挥细胞毒效应的另一 重 要途径。 拨 竣 巷 绷 车 颠 幅 域 阎 错 观 丁 裤 逢 捣 粕 滑 狗 挞 姿 虽 冬 鼻 型 差 雨 稼 扑 优 醛 晒 格 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 2.穿孔素/颗粒酶诱导的肝细胞损伤 穿孔素可在靶细胞膜上形 成跨膜孔道 1）引起细胞渗透性改 变、钙离子内流和能 量的耗竭，导致靶细 胞融解和细胞死亡。 2）穿孔素形成的跨膜通 道可以使颗粒酶 （granzyme）进入靶 细胞，颗粒酶进一步 通过蛋白水解激活 Caspase家族的某些 成员

19、触发Caspase级 联反应，导致靶细胞 凋亡。 痰 宽 虽 缨 宫 刺 撑 捐 犊 饥 贸 浊 斥 凹 譬 壤 镇 铺 楔 嫁 琅 乓 拖 谆 滇 靴 运 烈 国 妄 素 卯 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 2.穿孔素/颗粒酶诱导的肝细胞损伤 研究发现，穿孔素在慢性乙肝肝细胞损伤中 发 挥了重要的作用，也是慢性丙肝患者肝细胞损 伤 的主要效应分子。 屉 父 黎 塞 锅 滴 虐 湿 妒 鹊 猖 亢 墨 躯 纵 栖 裁 扭 第 疚 沤 绦 闷 砍 具 傻 眯 蠕 励 途 掇 种 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研

20、 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 3.缺血/缺氧诱导的肝细胞损伤 1.缺血-再灌注损伤 2.免疫凝血途径诱导的肝细胞坏死 抒 喀 剔 淀 擒 葱 陇 铸 愉 探 介 脆 脐 嚼 旷 咽 慕 吕 辫 吻 栓 粪 氓 嘴 淋 给 坯 聂 氢 螟 柬 玲 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 1）缺血-再灌注损伤 发生于肝脏的缺血-再灌注损伤可分为两个阶段: 第一阶段 反映了直接的肝细胞损伤。 第二阶段 涉及到天然免疫系统的激活，特别是缺血后 肝 脏枯否氏细胞的活化，以及中性粒细胞、淋 巴 细胞的炎性浸润。 许

21、 连 晚 段 叙 牲 胳 枉 开 哺 烈 锈 森 颧 须 西 扩 毗 谰 峡 卢 值 霸 显 迪 矿 倘 冉 版 觅 珐 剩 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 译 弊 敖 肛 弊 搞 榔 怖 沁 端 徘 侄 劲 蚁 勒 里 恰 拯 咙 刷 梨 群 姥 遇 溢 笛 君 呈 鸯 羹 落 废 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 缺血-再灌注损伤 在肝细胞的体外热缺血-再灌注损伤模型中 ，肝细胞急剧肿胀坏死。 体内肝脏发生缺血-再灌注损伤后，其急性阶 段也主要表现为

22、肝细胞的坏死。 炽 片 绘 抹 兼 峡 瀑 拴 涧 跃 眶 庚 枚 总 巡 的 龙 稻 总 浩 捉 泣 苫 推 财 含 堵 沙 米 丧 勿 涵 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 缺血-再灌注损伤 其他观点 缺血-再灌注损伤后，肝细胞的凋亡和坏死是 并存的，损伤的强度和持续时间决定了细胞 的死亡方式，即严重的损伤会导致早期发生 的肝细胞坏死，而轻度的损伤则发生延迟的 凋亡反应。 热 淤 履 瘁 涎 绩 级 镜 秘 壬 铡 俯 践 衅 钡 十 采 镜 刊 蔗 恢 捷 闭 夜 溉 前 诡 汾 鸽 灰 沏 首 肝 细 胞 死 亡 的

23、 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 Serine 89 fgl2凝血酶原酶 属于纤维蛋白原超 家族，由活化巨噬 细胞或内皮细胞产 生，可直接催化凝 血酶原转变为有活 性的凝血酶，从而 快速启动凝血过程 ，促使纤维蛋白原 转化为纤维蛋白， 促进血栓形成。 Domain1 N-terminal Linear Procoagulant Domain 2 C-terminal Globular FRED 免疫凝血途径诱导的肝细胞坏死 慌 赤 梅 腕 巳 郁 欣 凝 贬 胆 机 娘 挝 颅 阎 猫 汇 乳 卧 犯 系 半 尝 烫 祟 劈 挫 箍 夜 轧 县

24、杯 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 免疫凝血途径诱导的肝细胞坏死 系列研究发现，活化巨噬细胞（内皮细 胞）/fgl2凝血酶原酶介导的免疫凝血途径可 通过促进肝脏纤维素沉积和微血栓形成引发 肝脏的微循环障碍，最终肝细胞 缺血缺氧， ATP合成障碍而触发肝细胞坏死的发生。 J Virol, 1997, J Immunol 1998, J Clin Invest 2003, 中华医学杂志 W J G 2006, Human Gene Therapy 2006，中化肝脏病杂志， J Biol Chem. 1999, and J B

25、iol Chem 2003 冶 棒 耶 锌 渗 德 收 茶 苍 汾 晌 苑 硅 摆 仪 底 早 像 琵 卡 雀 慕 孙 辙 脱 隆 钮 张 洪 瑟 荡 路 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 Kupffer Cells/ Macrophages Fulminant viral hepatitis apoptosis necrosis Coagulatoin activation Fgl2 prothrombinase IFN H C FasL Caspase cascade Inflammation cytokines Fas

26、 CTL Virus VAg TCR 肝内枯否氏细胞、内皮细胞fgl2高表达， 是暴发性肝炎肝细胞坏死的重要机制 针 谦 替 肝 皿 花 斟 玩 牺 痢 把 治 禄 有 刹 鲁 遏 壹 磊 望 颧 赂 谋 慨 谋 龟 顶 辞 勋 适 雁 丫 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 胆酸诱导的肝细胞损伤 体外细胞培养体系中，毒性胆盐可以通过 Fas或TRAIL依赖的途径引起肝细胞凋亡。 在急性胆汁淤积的发生中，Fas及其他信号 途径也能导致严重的线粒体功能障碍及ATP 的耗竭，促进细胞坏死的发生。 相 鞍 芹 脂 纸 裙 剖 芬 舷

27、 予 缩 迂 现 屠 伙 丑 恃 禹 鳖 喉 栓 锥 几 集 柠 淀 脏 尊 先 竣 于 勋 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 药物诱导的肝细胞损伤 在美国对乙酰氨基酚的过量使用是造成急性药物性 肝损伤的主要原因 肝细胞凋亡与坏死共存于对乙酰氨基酚诱导的肝损 伤： 1）当药物造成了ATP的完全耗竭，肝细胞坏死发 生； 2）当D-果糖与甘氨酸的运用减缓了ATP的耗竭 ，则Caspase诱导的凋亡途径占优势。 稿 圈 颇 名 恭 迟 辙 挥 鹤 丫 袒 铸 宁 佰 凉 乍 跪 敝 矢 痊 冒 丘 桥 汁 叼 谓 弦 厉 乌 耪

28、掘 狞 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝细胞死亡的调控 1. 正常肝细胞死亡的干预 2. 异常肝细胞死亡的诱导 扩 豫 宜 桨 和 窥 便 只 隅 咨 轴 爆 纤 陆 纸 歹 腐 胰 郝 户 学 裴 石 经 的 譬 膛 俱 碴 喝 祝 跟 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 正常肝细胞死亡的干预 Caspase抑制剂 抗氧化剂 凋亡坏死关键基因的RNA干扰 细胞因子 中草药 血浆置换 锨 砚 芦 辅 赤 严 抽 芹 摊 焚 求 幼 矛 加 缆 哮 佃 奠

29、 莱 凰 蛋 栏 垒 幽 蹦 呐 貌 术 母 咐 羞 虽 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 异常肝细胞死亡的诱导 选择性的增加肿瘤细胞对于TRAIL介导的凋 亡途径的敏感性，有助于清除肝脏肿瘤细胞 ，保护正常的肝细胞。 通过药物和基因干预手段靶向诱导某些非肝 实质细胞（星状细胞）进行凋亡，可能会抑 制或扭转肝纤维化的发生发展。 鞠 汪 以 耙 馒 若 读 论 晨 蹲 亭 奉 挟 疚 瞅 愁 易 桨 牢 回 兢 汝 瓮 沏 驾 竭 臆 缚 荐 充 芬 邻 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 结论 肝脏疾病中的多种因素均能导致肝细胞通过凋亡或坏死 途径发生死亡。 肝细胞的凋亡与坏死并非完全独立的两条通路，而是代表了 细胞死亡同一胞内途径尤其是线粒体途径的两种不同结果。 关于肝细胞坏死与凋亡的基础和临床研究将加深我们对于 各种肝脏疾病发病机制的了解，对于肝脏疾病的预防和 治疗将起到重要作用。 纺 慈 篓 于 之 标 镶 叙 殆 奢 留 纶 晕 遁 吴 沏 努 偿 牢 陵 已 诺 纸 森 茁 有 苍 布 孕 谬 苑 液 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究 肝 细 胞 死 亡 的 基 础 与 临 床 研 究