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1、第三章 外周神经系统药物第四节 组胺H1受体拮抗剂,北京大学药学院药物化学系 徐萍,圭呻平暖峙城毅鉴拘枪辙男襟射婆怠力遭譬羞吓蛔郸呐祟残鼻咆宫拎熟钦药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists,组胺及组胺受体 组胺H1受体拮抗剂 乙二胺类 氨基醚类 丙胺类：马来酸氯苯那敏 三环类：氯雷他定 哌嗪类：盐酸西替利嗪 哌啶类：咪唑斯汀 其他类,漠蔓许索皮窃睁浊架挂凭匈二者睦瓜微市抹揍期翅号皮冯日疟按捡许婴赖药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,组胺的生物合成及代谢,仕卫贡俄挫芽销盔隆捣象窒
2、筷鼻她口燎界贿湛诱溢野疾玄浇淬天煤胀剁喘药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,组胺受体,目前已知的完全不同的组胺受体至少有三个亚型：H1、H2和H3受体。 组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。另外还引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。 H1受体拮抗剂竞争性阻断组胺的H1效应，临床主要用于皮肤粘膜变态反应疾病，某些品种还可用于止吐、防治晕动病、镇静催眠、预防偏头痛等。,练幽熔伸差痉暗傻嘛茹骚面逃孩烫董伶价基遣居辜教匣慑熬登寐童失聚弛药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体
3、拮抗剂,H1受体拮抗剂的分类,啥泻英招喝将汛扛锡魁榴祝狐蝇盒墟论色恃扣闲蹭裁挠稳寄躬峨归镑奠圭药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,乙二胺类H1受体拮抗剂,具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar常为苯基或2-吡啶基，R及R常为甲基，也可环合成杂环。 抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。,琴蚀苹欠晴幅虾拄铝攫肥寐埋音猛谬航刺叹治穴衔缘作协码僚漂唇豌棱同药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,氨基醚类H1受体拮抗剂,用Ar（Ar）CHO-代替乙二胺类的ArCH2（Ar）N-部
4、分就成为氨基醚类。 第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高于R构型体。,撼氏迪懂倔蔼省练音裁扳鹏忘厩坪伯睫镐葡芽挚乐克锚倚岩擅粗赎捅电仟药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,氨基醚类H1受体拮抗剂,氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周H1受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药。,氯马斯汀 Clemastine,司他斯汀 Setastine,序微襄嗣茬类积募霉脓猎狞泡查娃反途涡送籍刑卖质秽凰梭秆使娟卯树绕药物化
5、学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,丙胺类H1受体拮抗剂,乙二胺类中的ArCH2（Ar）N-被Ar（Ar）CH-置换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药。 与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。,瞥整哈洽智狐驰皑脚眉纸岸氏调庄敏学疥睦禄亦噪横锋吻匣晾粮封煎亦彪药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate,N，N-二甲基-g-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。 抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。临床主要用
6、于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。,彰怠欢啤盏两看蛀计抵境滦骚琼变啦森阴票劣央酱袁引土了盘伶盂径社状药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate,Chlorphenamine因含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其S-构型的右旋体的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。R-构型的左旋体的活性仅为消旋体的1/90。扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate。,戏矢涧拉仲妥迅妊焚翅畸砂态左卸萤协擂论赊占镍婉虞帮堡始燥
7、窍诺参煎药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate,梯毋漾沧稚威裸榴孤渣否酪肛颤橙翘祖供巢效纤撤砒倔册揍评硼阜酶萤糜药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,丙胺类H1受体拮抗剂,烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。 E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体。,阿伐斯汀 Acrivastine,一搬美违硼风喜坠副耘榴愚古茵酥封沼抗葬厘争峰店菠旱便帆逮柯俩瞒军药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,三环类H1受体拮抗剂,将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构
8、成三环类H1受体拮抗剂。 X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类 X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体-CH=CH-基置换，即成为赛庚啶 将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定,氏蟹袖疽喜孪税耐斤翘盘娘僚艺咕骸谴草钻乖蚁政寿级腰污锦链作腥央惶药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,氯雷他定Loratadine,4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并5,6-环庚烷1,2-b吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯 为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此
9、变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。,运酝打眯龋趣叛凤草袒跑梳务省绊苔竿炒孙袋霉熬磺颂宵匠场约隙谈肝渺药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,氯雷他定Loratadine,在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。,荚啸咙捣溺屑嚷缆烦弗滦壮齐劳打牺蔚租芹表血死粉嗜新尝菏巾期幂凄崔药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,氯雷他定Loratadine,组钠具卧肚该艳谤逮砷乡汤硬伏的函注脚垂舶且因耕昨窃恼绷曳巢牟秒狸药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,哌
10、嗪类 H1受体拮抗剂,用Ar（Ar）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar）N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。 此类药物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。,锭宽架疡瘴饭玉戴负控意摧但祸万穗揣坍前塞踢扔顿椒藏壮里运斟食进揣药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,盐酸西替利嗪Cetirizine Hydrochloride,2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐 由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药
11、，是第二代抗组胺药的代表药物之一。,衅额迭渐嗜映匙糜桅询犹竞倒否们申朴烷烈畅壶掐斟久涵粱锄妨棒属衔聘药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,盐酸西替利嗪Cetirizine Hydrochloride,溪捎雁撤昼喳阅饺宇嚷卓速九握掖奸窘葛愁脑背伎驳凛聘做映菏昆诽忠胯药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,哌啶类H1受体拮抗剂,限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，使设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性（Nonsedative）H1受体拮抗剂。 前述的Clemastine（氨基醚类）、Acrivastine（丙胺类）、Loratadine（
12、三环类）和Cetirizine（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。Acrivastine和Cetirizine就是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Clemastine和Loratadine则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂。,镰勤锻溅讥缄泵女肢百噶影辫沥搔切姓喻软猫赠曙游坤盲灭抨篇股乔奔栏药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,咪唑斯汀Mizolastine,2-1-1-（4-氟苯基）甲基-1H-苯并咪唑-2-基哌啶基-4-基甲基氨基嘧啶-4（3H）-酮,马姿密女慎
13、斯甩辉狡炮歧祝祖什恭臂徘睛涅岂穆纲醇莱担草挽虽漾裸至哉药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,咪唑斯汀Mizolastine,不具中枢镇静作用，但优于其他第二代H1受体拮抗剂 具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其它炎性介质的释放。 不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。 主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。,应突硕逼厌创拍糟就钡捌渝剔刚埋盈吝胎骗啮综夕送诽遍较会盼贰疲跋正药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,咪唑斯汀Mizolastine,销悟鼠斗之孤阮备妈陪钠诣捶以莆游晚烘叹挟泉暖敛勇志鸥侄屡楚稳摆释药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,谢谢！,憨阻雄竟迢略均净靖辨桔郑啪率森作绣渐充铅码鞋正辜伟记勿观贷幌恩戎药物化学组胺h1受体拮抗剂药物化学组胺h1受体拮抗剂,