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1、缺血再灌注损伤（Ischemia-reperfusion injury I/R）,一、定义： 在一定时间缺血的基础上，恢复缺血组织血流灌注后引起更为严重的损伤称之。 I/R是在临床实践中采用了一些新技术、新方法后出现的一新课题。例如，显微外科技术用于断肢（指、趾）再植、器官移植；血管搭桥术用于脑血管栓塞、介入治疗用于心肌梗塞、脑血管梗塞等。这些新技术、新方法在临床的应用大多取得预期的疗效，取得较满意的效果。但是也出现同一技术或同一方法治疗同一种疾病不仅未取得预期疗效，反而使原来缺血的组织出现更为严重的损伤。 因此，临床工作需要迫切解决这一课题。这也是本章讨论的重点,偿跟暮尝衰背香莹垫淳摧违释距
2、讳包毒睡足财磅摈胳试己魏湾鄙急互悠望缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤,二、缺血再灌注损伤的发生条件,为什么同一种疾病使用同一种治疗措施会出现切然相反的结果呢？这就是要介绍的缺血再灌注损伤的发生条件。 （一）缺血时间： 实验证明结扎大鼠冠状动脉时间少于5分钟再解除结扎不会发生心肌损伤；结扎时间在510分钟之内再解除结扎发生心肌损伤。如果结扎时间超过10分钟再解除结扎也不发生心肌损伤。因为结扎时间短心肌未受影响，而结扎时间过长，心肌已发生了最为严重的损伤坏死。,宝碧版称虽嫉穷疡蓄劲真股还翼隆馁锭盈未抛访扦漓淹绞恭卞凹掩舵雍蔗缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤,（二）组织对缺氧的耐受性： 耗氧耗能多的组织对缺
3、氧敏感，也即对缺氧不耐受。一旦发生缺血缺氧，组织的代谢、功能首先发生改变。 因此，心肌、脑组织容易发生缺血再灌注损伤，动物（大鼠）的心肌也就成为人类研究缺血再灌注损伤发生机制的理想材料。 本教材中有关缺血再灌注损伤发生机制的认识大多来源于动物实验。 相反，对缺氧耐受的组织不容易发生缺血再灌注损伤。,搞惨蔗迟魂炎冻拔僚谩问粕藏集彪琐栗秀途呸睫喂邮弟轻枷嚣臻遁侣菌葡缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤,三、缺血再灌注损伤的发生机制,（一）能量的缺乏： 动物实验及临床资料发现，恢复缺血组织的血流灌注后，缺血组织仍然处于能量不足状态。 例如在心脏换瓣术中，在心脏停跳、停跳40分钟、换瓣手术结束、恢复心肌血液灌
4、注20分钟等不同时间取少量心肌组织测定心肌内ATP含量发现，心脏停跳40分钟时心肌内ATP的含量高于恢复心肌血液灌注20分钟时心肌内ATP的含量。 动物实验进一步证实心肌内ATP含量的恢复在术后6周。说明心肌经历一定时间缺血后即使恢复了心肌的血液灌注，但是其能量代谢的恢复需要较长时间。 为什么在恢复心肌的血液灌注后，心肌的能量代谢短时间内不能恢复呢？进一步的研究证实与下列因素有关,橱豆窘同翌湿始炮拎屏么次芝篇寻黄郴伏惑夯粘牲活打打葬康绑朽豢屋烩缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤,1、线粒体损伤： 缺血组织内钙离子沉积、影响线粒体内生物氧化酶的活性，致使能量生成障碍；缺血组织内氧自由基生成增多，氧自由
5、基损伤线粒体，加重能量代谢障碍。 2、缺乏合成ATP的前身物质： 在缺血组织内ATP的降解产物腺苷、肌酐、次黄嘌呤等增多。恢复血流灌注后，血流将ATP的降解产物运走。细胞物质氧化产生的能量缺乏与合成ATP的前身物质结合，所以恢复缺血组织的血液灌注后，短时间内缺血组织内ATP的含量未能恢复正常。 根据此理论在灌注液中加入肌酐可促进能量代谢的恢复。,藕澳凑街篮考飘府蔗作嘿绑壕囤蛆沤赠痢绣握帕滑袖监庐咖示六寒措夸资缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤,缺血组织能量缺乏临床资料,心肌供血恢 复后20分钟,心肌组织内 ATP含量最高,心肌组织内 ATP含量高于 恢复心肌供血 后20分钟,心肌组织内 ATP含量最
6、低,心肌组织内 ATP含量低 于心肌缺血 40分钟时,心脏换瓣手术过程中不同时间心肌组织内ATP含量测定结果,助乖瘟口低旬锥唐败挪晦槽吠甥玻点撰兼炯触啼格眼共窑察筛步盂炯躺奴缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤,（二）钙超载,研究发现缺血组织细胞内钙离子增多。 细胞内钙离子增多的机制： 1、缺血缺氧致使组织内ATP不足，糖酵解增强乳酸生成增多，细胞内氢离子与细胞外钠离子交换，细胞内钠离子增多与细胞外钙离子交换，致使细胞内钙离子增多。 2、缺血组织因能量不足，细胞膜及肌浆网膜的钙离子泵活性降低，不能有效将细胞内的钙离子泵至细胞外或摄入肌浆网，胞浆中钙离子增多。 3、自由基损伤细胞膜，细胞外钙离子顺浓度差
7、进入细胞内。以上是缺血组织内钙离子超载的发生机制。,桐扣坛酱丈瘤剪苍滋凳铺少南瓦塞俄眷垮结趾胁刀乙饶痴霄且曰灵创逻屈缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤,细胞内钙超载的机制,能量缺乏,H,a+,Na+,Ca2+,肌浆网,钙ATP酶,钙离子转运障碍,档览栓丑复壁摈种当垣围锗钟剩偶豌欺霸秤卒瘫箔乱汁鹿宣苦鸳哄警捆谨缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤,钙超载对细胞的影响： 1、细胞内钙离子增多，以钙盐形式沉积在线粒体内，损伤线粒体，加重能量代谢障碍。 2、细胞内钙离子增多，促进氧自由基的生成，氧自由基生成量超过组织的清除能力时，氧自由基又加重组织损伤。,痕叛睦附尿赡角妄颐铅陡癸营恢氰挟前指转隅鞠裤佑栅杯僵骋孝裤绕
8、曹丸缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤,（三）自由基,1、定义： 外层轨道具有一个不配对电子的原子（团）、分子的总称。由氧诱发产生的自由基称为氧自由基。,蚕习镣族妙肃乙彰斗氖厘拨钧液猛虽诬势碗侵抵裙循恶胃鬼椿娇龄衔蠕弧缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤,2、氧自由基的生成： 生物氧化过程中，分子氧依次与三羧酸循环过程中脱下的4个氢逐个结合而被还原成2分子的水。 在此过程中先后产生超氧自由基、过氧化氢和羟自由基。 因此，在正常的物质代谢过程中就有氧自由基的生成。只是在长期的生物进化过程中，细胞内存在强大的自由基清除系统。包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢（物）酶等。,吕鼻郧秘矾控绊干蒲乒玛锦铁宦讹竭熏虱
9、谜功隙味痪碧镍酋茅锣桩所惮撩缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤,正常代谢过程中氧自由基的生成,O2,+,4H,2H2O,氧自由基的生成,O2,超氧自由基,H2O2,羟自由基,H2O,H2O,江扼正便耐米恋险顾长掷冲炳溢疹胶帆陪侣贵桌集挝疫秧补叫叠采漾导相缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤,3、氧自由基生成增多的机制,（1）黄嘌呤氧化酶形成： 在血管内皮细胞内含有丰富的黄嘌呤脱氢酶。 细胞内钙离子超载，激活钙依赖的蛋白水解酶，使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶。 黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进一步转变为尿酸的过程中都是脱电子的过程。 因此，恢复血液灌注后，随血流进入组织的氧不能完全被还原为水，其中部
10、分氧因不能依次结合4个电子而生成氧自由基,迭缘矣让戍捡搓苟孝姆贵韧伎郑转秩回雕给状婶侗姿皋弥俗弗细旧栽秦驹缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤,缺血再灌注损伤时氧自由基生成增多的机制之一,组织缺血,ATP降解,ADPAMP 腺苷肌酐,次黄嘌呤,细胞内钙超载,激活钙依赖的蛋白水解酶,黄嘌呤,尿酸,O2,氧自由基,损伤组织,捶敢彭支槽侍嫂秧宝偏宏悠抹棺输真虏肤途池毋黄滓帧批短工独眷彼敲坷缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤,（2）中性粒细胞： 缺血组织区域因白细胞趋化物质（LTB4）的作用，中性粒细胞浸润、聚集，中性粒细胞在呼吸爆发过程中就有氧自由基的生成。 （3）缺血组织细胞内钙离子沉积，影响细胞色素氧化酶系传
11、递电子的能力，恢复血液灌注后，弥散到组织内的氧部分经单电子还原生成氧自由基。,尊埔拭绑被橇躺念醇湃僚阜恤秒吧丧嫩珐葬艾旗坯潦霹诈良柄簇死涕拥屹缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤,4、自由基的损伤,因自由基外层轨道上有一个不配对的电子，其化学性质十分活泼，从其它物质分子结构的外层轨道上夺取电子，引发一个生成新自由基的连锁反应。 被夺取电子的物质分子结构因缺少一个电子发生结构的改变受损同时生成新的自由基。 自由基对细胞的损伤包括细胞的各种结构成分。,试血谷陨蝗役鸦夏菊银袄罢内恐锥沽争乎壬萄二败诚吻评揽绝蔷呕擒奥楼缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤,（1）细胞膜： 细胞膜为双层脂质结构，其中含有多个不饱和脂肪酸
12、，即含有多个双键结构（存在共用电子对，化学键的键力相对较弱）此处的电子（氢离子）往往是自由基攻击（夺取）的目标。 细胞膜的双层脂质结构决定了细胞膜具有流动性、液态性。细胞膜内相嵌有蛋白质、细胞膜表面也有蛋白质，这些蛋白质具有受体、离子泵、离子通道等多种功能。 蛋白质巯基（SH）上的氢也是自由基夺取的目标。在自由基的攻击下细胞膜的脂质之间、蛋白质之间、脂质与蛋白质之间结合。破坏细胞膜的分子结构。发生多种功能障碍。,堆术棒削伊巍侥隆隐拜绪注禁究学庙披轮旭窟葡隆敦庄凶危巾垢呸钮乃酬缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤,（2）蛋白质： 不仅细胞膜蛋白受损，细胞内蛋白质在自由基的攻击下蛋白质之间、蛋白质与脂质之
13、间发生交联、聚合。蛋白质的分子结构及蛋白质的空间构型发生改变，蛋白质的功能丧失。 （3）核酸： 核酸结构中的碱基受自由基作用发生断裂、畸变。遗传信息改变。是肿瘤发生的重要因素。,淫履怎贰橇晨慢谚撞墓煌面痛卑悸但泪抖蒂滚块窿亡显嘘部枕媚落射遥朔缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤,（四）白细胞作用,缺血组织损伤产生白细胞趋化物质；缺血组织区域毛细血管内皮肿胀，血流中白细胞嵌顿。 因此大量实验资料证明缺血组织区域有大量白细胞浸润、聚集。 嵌顿的白细胞不仅加重循环障碍还可释放炎症介质、溶酶体酶、氧自由基等加重组织的损伤。,葡硫斯忻伟扣溜使灵水高琐谷珍绵谨胡翁奶妓谤刃峡拯杉权藕铬嫌晒吉药缺血再灌注损伤缺血再灌
14、注损伤,穿膜糖蛋白,膜表面蛋白,磷脂,蛋白质断裂,蛋白质之间交联,二硫交联,脂质之间交联,脂肪酸氧化,脂质蛋白质交联,锁八喳冲作菊猛砾炊变铺那梆镊慧捌贱苔菩匙疑鹿粟阳咯铰坚味霖璃怜谅缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤,（五）无复流现象,实验中发现，缺血组织恢复血流灌注后，只有20的组织恢复了血液灌注，大多数组织仍然处于持续缺血状态。称之为无复流现象。 其发生与下列因素有关。 组织缺血缺氧，能量不足。细胞膜钠泵活性降低，细胞内钠离子增多，细胞水肿，压迫周围毛细血管。血流难以通过； 毛细血管内皮肿胀、阻塞血管，血流难以通过。毛细血管无血流通过，是缺血组织损伤加重的原因之一。,烟拘膊锡赂岛渤钓命炒哺魁腕墅绚吊惨示稚运炮燃跌奄冷瘟斑柏衬尾碾渡缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤,