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1、综 述 COPD 内皮细胞功能及系统性炎症对原发性高血压的影响 王晓媛孙丽蓉 doi: 103969/j issn1009 6663 2013 08 069 作者单位: 014030内蒙古 包头， 包头医学院第二附属医院呼吸科 COPD 及原发性高血压病均为生活中的常见病和多发 病， 但目前对于两者之间相关性的研究较少。COPD 患者伴 有原发性高血压病时， 不仅 COPD 难以得到有效的治疗， 而且 高血压也很难得到有效控制1 。探讨慢性阻塞性肺疾病伴 发原发性高血压病的可能发生机制， 可以为 COPD 伴有原发 性高血压病患者的防治提供理论依据。 一、 慢性阻塞性肺疾病患者内皮细胞功能受损
2、对原发性 高血压的影响 内皮细胞不仅是一种屏障结构， 与慢性阻塞性肺疾病及 心血管疾病的发生发展密切相关。该细胞不仅可以分泌缩血 管物质如内皮素、 血管紧张素、 TXA2 等多种生物活性物 质， 而且还可以分泌扩血管物质如 NO、 PGI2等。 1 COPD 患者内皮素水平的变化及对高血压病的影响 内皮素( Endothelin， ET)是一类含有 21 个氨基酸的多 肽， 是由日本学者 Yanagisawa 等人于1988 年从猪主动脉内皮 细胞中分离纯化出来的一种小分子生物活性肽2 ， 是最强而 持久的缩血管因子。有实验显示 3 ， 一方面， COPD 患者慢性 炎症状态造成血管内皮细胞受
3、损， 进而微血管内皮细胞的切 变应力发生了改变， 同时毛细血管内的高压力状态， 刺激前内 皮素原基因表达增加， 使合成和释放成熟的内皮素增加。另 一方面长期的低氧血症， 导致血管活性物质， 如血管紧张素 及 TXA2 等增加， 刺激内皮素的生物合成。同时内皮素也能 够促进平滑肌细胞、 成纤维细胞和胶原的增殖， 从而参与介导 炎症反应 4 。在血管收缩的同时， 肺循环阻力增加， 引起肺 动脉高压， 肺通气/血流比例失调， 进而造成心血管事件的发 生概率增加。COPD 患者内皮素大量释放入血后， 在血液中 长期处于高水平状态， 对体内各脏器组织血管平滑肌均有强 烈持久的收缩作用。从而打乱血管的收缩
4、平衡， 使得外周血 管阻力增加， 诱导高血压的形成， 而高血压又可加重内皮细胞 损害， 最终形成恶性循环5 。血管内皮细胞受损可导致血管 硬化和周围血管阻力增高， 是高血压发生、 发展的重要原 因 6 ， 由此可见， COPD 可以导致高血压病的形成。 2 COPD 患者 NO 水平的变化及对高血压病的影响 NO 由内皮细胞产生， 主要具有使血管扩张， 抑制血小板 聚集及粘附， 细胞保护， 抗炎、 抑制细胞凋亡等功能， 从而对血 管起保护作用 7 。当上述细胞无论何种原因受到损伤时， 均 可使 NOS 表达受到限制， 活性降低， 进而使 NO 产生减少， 导 致其舒张血管平滑肌的功能及其抗氧化
5、作用减弱。有研究表 明， COPD 患者长期处于系统性炎症及其内皮细胞受损状态， 可以导致 NO 产生减少 8 ， 同时 NO 通过对全身基础状态的 血管舒缩功能的调节， 可以阻断血管血管紧张素对近曲小 管的钠重吸收， 降低胞内 cAMP， 影响肾脏对水盐的重吸收及 滤过， 以及抑制肾小球旁器细胞分泌肾素等， 从而导致高血压 病的发生。高血压病患者血管内皮细胞受损或功能失调， 可 以导致 NO 合成障碍， 致使其降压作用得不到发挥。因此 COPD 导致的血浆 NO 水平降低可能是高血压发生发展的原 因之一。 3 COPD 患者 TXA2 水平的变化及对高血压病的影响 TXA2 是花生四烯酸经由
6、环氧酶代谢生成的一种不稳定 代谢产物， 是诱导血小板聚集及平滑肌收缩反应最强的生物 激动剂之一， COPD 患者长年处于慢性缺氧、 系统性炎症及高 碳酸血症状态， 由此可以促进缓激肽、 组织胺、 白三烯和花生 四烯酸等介质的释放增加， 进而 TXA2 生成和释放增加，强 烈的促使血管收缩， 增加外周血管阻力， 从而引起高血压， 或 加重血压的升高9 。 二、 COPD 患者系统性炎症对原发性高血压的影响 慢性炎症是 COPD 最重要的发病因素之一， 肺血管内皮 细胞、 炎症细胞、 成纤维细胞、 平滑肌细胞等多种细胞成分， 可 以通过彼此间相互协同或拮抗作用， 直接产生释放大量的细 胞生长因子，
7、 或通过产生分泌炎症前细胞因子: TNF- 、 IL- 6、 IL- 8、 MMP- 9 等来诱导细胞因子的表达10 。COPD 患者多种 炎性介质的激活使患者常年处于系统性炎性反应状态， 藉此 可知， COPD 不仅仅是影响呼吸系统的疾病， 同时它包含许多 肺外表现， 这种持续的系统性炎症状态与患者并发心血管疾 病密切相关 11 。在 ATTI- CA 大规模人群调查中发现， 32% 高 血压前期人群 TNF- 增高， 31% 血清 C 反应蛋白增高，10% 白细胞计数增高， 这些数据均表明高血压前期状态即可能开 始了炎症反应过程12 。BAUTISTA 等 13 对 IL- 6、 TNF-
8、 等炎 性指标与高血压发生的关系研究中， 通过部分交叉对照比较， 在校正年龄、 性别、 体重指数、 家族史等指标后，IL- 6、 TNF- 可能是导致高血压病发生的独立危险因素。可见， COPD 患 者的系统性炎症可能在原发性高血压病的病理生理学机制中 起着直接的作用。 1 COPD 患者超敏 C 反应蛋白水平的变化及对高血压病 的影响 超敏 C 反应蛋白是一种急性期反应蛋白， 正常人体内浓 度很低， 持续增高提示机体存在慢性炎症或自身免疫学疾病。 在感染期间和组织损伤时炎症调节物特别是 IL- 6 溢出到血 中， 并在肝脏刺激超敏 C 反应蛋白产生， 同时在炎症状态下， 单核细胞和淋巴细胞等
9、非肝细胞能产生超敏 C 反应蛋白。 Gan14 等通过荟萃分析认为， 即使在稳定期 COPD 患者， 也有 TNF- 、 超敏 C 反应蛋白、 IL- 6 水平的增加。大量前瞻性研究 表明，在高血压患者中常出现超敏 C 反应蛋白水平的升 5941临床肺科杂志2013 年 8 月第 18 卷第 8 期 高 15 。提示 COPD 患者血浆超敏 C 反应蛋白作为一种炎症 因子， 可能参与了原发性高血压病的发生发展，其变化水平 与原发性高血压病的病情程度密切相关16 ，这对于预测原 发性高血压患者不良事件的发生以及病情变化具有重要的临 床意义，并为高血压病高危人群进行早期筛选提供了一条新 思路。 2
10、 COPD 患者 IL- 6 水平的变化及对高血压病的影响 IL- 6 是一种由活化的巨噬细胞、 单核细胞、 T 和 B 淋巴细 胞等分泌具有多种生物学功能的细胞因子，直接参与炎症和 损伤。研究表明在 COPD 患者长年处于慢性炎症状态， 经过 一系列分子信号途径， 激活单核细胞使 TNF- 的产生增多， TNF- 促进炎症细胞黏附、 游走和浸润引起肺损伤， 并诱导 IL- 6 的产生 17 。有研究发现高浓度的 IL- 6 作为一种炎性因 子， 可损伤血管内皮细胞、 促进免疫黏附、 微血栓形成， 并可抑 制内皮修复、 使血管受损， 造成肺损伤， 引起肺功能的恶化。 IL- 6 也可以刺激内皮
11、释放白细胞趋化因子，促使白细胞与内 皮细胞粘附，进而引起内皮细胞损伤， Molecular 等研究发现 原发性高血压病患者血 IL- 6 水平明显高于正常对照组， 表明 其作为一种促炎症细胞因子也与原发性高血压病密切相关， 在高血压的发病机制中起关键作用。COPD 患者伴原发性高 血压病， 患者血压将不容易被控制。 3 COPD 患者 TNF- 水平的变化及对高血压病的影响 TNF- 是一种与感染密切相关的炎性因子， 其可诱导 IL- 6 的释放，IL- 6 反过来又增加组织对 TNF- 的敏感性。TNF- 具有中性粒细胞分解细胞膜外蛋白的作用， 而蛋白分解作 用的增强被认为是 COPD 的形
12、成机制之一。同时， TNF- 也 可以促进白细胞的外渗， 并向炎症部位迁移， 启动炎症反应的 发生。在对炎性指标( TNF- 、 MMP- 9、 L- 6、 IL- 8、 ) 与高血压的 部分交叉对照研究中发现， 血清 IL- 6 显著增高者， 发展成高 血压的可能性为正常对照组的 2 倍， 由此可见， IL- 6、 TNF- 可能是高血压的独立危险因素18 。赵小松等 19 研究发现， TNF- 通过多种途径促进平滑肌细胞增殖， 引起血管收缩， 导 致血压升高。而血压升高， 血流动力学障碍， 使血管内皮细胞 缺血缺氧， TNF- 释放增多， 进一步恶化了高血压的发生发 展。这些都说明 TNF
13、- 与 COPD 及原发性高血压病的发生、 发展有相关性。 关于 COPD 患者心血管疾病的发病机制目前尚未十分明 确， 系统性炎症、 血管功能障碍可能是发病机制中的重要方 面， 越来越多的证据证实高血压病是一种炎症性病理过程， 预 计抗炎抗氧化治疗， 乃至干预细胞因子的水平应该成为高血 压治疗的一个靶点， 亦是今后研究的热点。所以探讨 COPD 及高血压病的发病机制， 有利于 COPD 患者高血压病的防治。 参考文献 1王婧， 高明明， 慢性阻塞性肺疾病对原发性高血压的影响及机 制 J 山东医药， 2008， 48( 46) : 111 112 2宫丽鸿 中药对冠心病心肌缺血的内皮素(ET)
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