NFkB与肿瘤生成.pdf

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1、堕部医学2 0 1 0 年9 月第2 2 卷第9 期M e dJW e s t C h i n a ，S e p t2 0 1 0 ，V 0 1 2 2 ，N o 9 N F - k B 与肿瘤生成 赵蔚然综述许峰审枝 ( 1 北京师范大学生命科学院，北京1 0 0 0 1 0 ；2 重庆医科大学儿童医院，重庆4 0 0 0 1 6 ) 摘要 肿瘤生成是一个多步骤、多环节的过程。细胞的遗传学改变引发正常细胞向肿瘤细胞恶性转化。生长自 给自足、逃避凋亡、对生长抑制信号的不敏感、无限增殖性、血管生成、组织侵袭和转移性是恶性转化细胞的六大标志。 核因子k B ( N u e l e a rf a c

2、 t o r - k a p p aB ，N F - k B ) 作为关键因子调控与这一过程相关的众多基因的表达和功能。N F - k B 的组 成性活化是许多肿瘤的普遍特征，炎症反应中活化的N F - k B 进一步促进了正常细胞的恶性转化。 关键词 N F - k B ；肿瘤生成；炎症；凋亡 中图分类号 R7 3 文献标识码 A 文章编号 1 6 7 2 3 5 1 1 ( 2 0 1 0 ) 0 9 1 7 2 9 0 3 近年来，N F - k B 与肿瘤的关联引起了许多研究者的广泛关 注。在各类血液肿瘤或实体肿瘤中，例如黑色素瘤 1 、乳腺 癌 2 1 、胰腺癌 “ 、结肠癌6 3

3、和胸腺癌 叼等，N F - k B 的活性组成 性高。很多基于原位癌和肿瘤细胞系的研究数据记录了N F - k B 在实体瘤中的作用。这些研究表明，N F k B 组成性活性的 抑制通过：使肿瘤细胞对药物引起的细胞凋亡敏感；抑制 肿瘤细胞的组织侵袭和转移能力降低转化细胞的恶性增殖能 力等方式阻断了肿瘤细胞的致癌性 8 】。另外，研究者普遍认 为，慢性炎症反应能引起胃癌、结肠癌和肝癌等实体肿瘤的形 成。在炎症相关的肿瘤动物模型里p J ”，依赖于I k B 激酶8 ( I k Bk i n a s eB ，I K K l 3 ) 通路的N F - k B 活化是炎症导致肿瘤的关 键。N F -

4、k B 是各式各样刺激信号汇和的关节点，能影响细胞稳 态的各个环节，从而引发肿瘤。本文将介绍N F - k B 和肿瘤生成 方面的最新进展。 1N F - k B 在肿瘤生成中的证据和作用 N F _ k B 导致细胞恶性转化的早期证据来源于N F - k B 家族 的妒他z 基因的鉴定。v - t e l 是鸟类逆转录病毒的转化基因，具 有高度的致癌性和侵袭性，能引起鸡生成肿瘤 1 “。 H a n a h a n 和W e i n b e r g 认为 1 钉肿瘤细胞在细胞生理学方 面有6 个标志性改变：生长自给自足、逃避凋亡、对生长抑制信 号的不敏感、无限增殖性、血管生成、组织侵袭性和转

5、移性。很 多介导这些效应的基因转录受N F - k B 调控 1 ”。在乳腺癌、前 列腺癌和卵巢癌等疾病中，和细胞周期相关的蛋白，如细胞周 期素D 1 ( C y c l i nD 1 ) 、细胞周期依赖性激酶( C y c l i nd e p e n d e n t k i n a s e ，C D K ) 和P m y c 表达和活性受N F - k B 调控。肿瘤细胞生 长所必需的多种细胞因子，其表达和功能也依赖于N F - k B 。这 其中有：急性髓细胞白血病( a c u t em y e l o i dl e u k e m i a ，A M L ) 中 的自介素1 p ( I

6、 n t e r l e u k i n 伊l p ，I L - I B ) ，霍奇金淋巴瘤( H o d g k i n S l y m p h o m a ，H L ) 、皮肤T 细胞淋巴瘤( C u t a n e o u sT c e l ll y m p h o m a ，C T C L ) 等。生长因子( 如E G F ) 和生长因子受体( H E R 2 ) 能激活N F - k B ，引起实体肿瘤生长。肿瘤发展过程中的两大关 键性事件，组织侵人和转移，受依赖N F - k B 的基因调控，这些基 通讯作者：许峰E m a i l ：x u f e n 9 9 8 9 9 y a

7、 h o o c o r l l c n 因包括基质金属蛋白酶( m a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e s ，M M P s ) 、尿 激酶型纤溶酶原激活物( u r o k i n a s e - t y p ep l a s m i n o g e na c t i v a t o r ， u - P A ) 、I L - 8 、血管细胞粘附分子( v a s c u l a rc e l la d h e s i o nm o l e - c u l e1 ，V C A M - 1 ) 等黏附分子和趋化因子受体( 如C X C R 4

8、) 。 N F k B 的活性与血管生成相关。肿瘤细胞促使其周围血管新 生，这一过程对肿瘤生长、侵袭至关重要。血管内皮生长因子 ( V a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o r ，V E G F ) 是血管生成因子家 族的主要成员，其转录受N F - k B 调控。癌细胞的另外一个重要 特征就是通过改变的基因表达调控细胞凋亡，这其中经常存在 N F - k B 活性的异常。编码T N A 受体相关因子( T N Fr e c e p t o r a s s o c i a t e df a c t o r ，T R A F

9、 l 2 ) 、X I A P 和c I A P l 2 等凋亡抑制蛋 白( I A P ) 、B c l - 2 蛋自家族、细胞型F a s 相关死亡区域蛋白样自 介素1 8 转换酶抑制蛋白( C e l l u l a rF A D D - l i k ei n t e r l e u k i n1 6 c o n v e r t i n ge n z y m ei n h i b i t o r yp r o t e i n ，争F L I P ) 、生长抑制与 D N A 损伤基因4 5 B ( G r o w t ha r r e s ta n dD N Ad a m a g e4

10、5 8 ， G A D D 4 5 p ) 和转铁蛋白重链( F e r r i t i nh e a v yc h a i n ，F H C ) 等因子 的基因均为抗凋亡基因 1 ”。N F - k B 通过调控这些基因的表达 来引起细胞的恶性转化。事实上，在一些N F - k B 高组成性表达 的肿瘤细胞系里，使N F - k B 失活将导致细胞丧失癌变潜力，表 现为细胞对凋亡信号的敏感度提高，或是增殖速率的下降。 究竞是什么因素导致了N F - k B 的组成性活化? 决定肿瘤 细胞中维持N F _ k B 异常活性的机制目前尚不清楚。N F - k B 信 号传导通路受到一些蛋白的严格

11、调控，实体肿瘤里一些分子事 件的异常很可能导致了N F - k B 的组成性活化，这些事件包括 N F - k B 抑制因子口活性的缺陷，I K K 的组成性活化和蛋白酶体 活性的增强，在N F - k B 相关的血液肿瘤里也能观察到这些现 象。导致N F - k B 组成性活化的另一个可能因素是，诱导N F k B 信号传导通路的一些因子通过内分泌或旁分泌途径持久的刺 激肿瘤细胞。因此，只要这一内分泌或旁分泌环路不被阻断， N F k B 的活性都将维持在一个较高的水平 3N F - k B 抑制细胞凋亡 凋亡( A p o p t o s i s ) 是程序性控制的生理性细胞死亡。细胞 凋

12、亡同细胞增殖、分化等生理过程一样，对于机体内部稳态的 维持十分重要。凋亡的缺陷从多个方顽将导致肿瘤的发生和 万方数据 西部医学2 0 1 0 年9 月第2 2 卷第9 期 M e dJW e s tC h i n a ，S e p t2 0 1 0 ，V 0 1 2 2 ，N o 9 进展。N F - k B 的重要功能之一就是对细胞凋亡的抑制。R e I A 缺失的小鼠由于大量的肝细胞凋亡，在胚胎形成初期就死 去1 5 。在I K K 8 或N E M O I K K 7 缺失的小鼠中，肝细胞的凋亡 由T N F 介导，并在T N F 或T N F R l 缺失的情况下受到抑制。 进一步的试

13、验表明，在各种不同的生理和病理条件下，N F k B 是凋亡反应关键的调控因子。外周血B 淋巴细胞对抗原的应 答后的存活依赖于B 细胞受体介导下的N F - k B 活化和一系列 抗凋亡基因的表达。初始T 淋巴细胞通过T 细胞受体而完全 活化，从而引起N F k B 的活化，继而诱导抗凋亡基因的表达而 维持细胞存活。N F - k B 和凋亡之间的关联在机体的固有免疫 应答调控中得到证实，固有免疫应答负责识别和清除病原体。 在化疗耐受的异种抑制肿瘤小鼠模型中，对N F - k B 活性的抑制 使得肿瘤细胞重新对化疗敏感 1 “。 4m ：k B 的促凋亡作用 在一定条件下，N F - k B

14、能启动并放大细胞死亡的效应。大 多依赖于编码死亡相关受体D R 4 、D R 5 和F a s 等基因的激 活 ” 。然而，用柔红霉索和多柔比星处理不同的肿瘤细胞系也 能导致I k B 的降解，N F - k B 向细胞核核转运，以及抗凋亡基因 表达的抑制。这种抑制效应似乎是由R e l A 不能被磷酸化和乙 酰化引起。这些研究表明，一些N F - k B 的活化信号能产生抑制 型的N F - k B 。遗憾的是，现阶段的研究还不清楚究竟哪些信号 传导事件最终决定了N F - k B 活化后产生的是抗凋亡还是促凋 亡效应。 5N F - k B 联系炎症和肿瘤 多年来，炎症和肿瘤之问的联系引起

15、了研究者广泛的兴 趣。最近在人群中的研究表明，当机体组织发生慢性炎症反应 时，形成肿瘤的几率增加，而长期使用非甾体抗炎药能降低癌 症发生的风险。 炎症反应是机体抵御外来病原体、促使伤口愈合的主要手 段。当炎症反应没有适时、适地发生时，慢性的炎症反应可导 致包括癌症在内的多种疾病。N F - k B 作为炎症反应中一个主 要的活化因子，通过调节炎症相关细胞中各种细胞因子和趋化 因子的表达和功能，激活上皮细胞的生长及其活性。因此，N F - k B 建立了一个能导致上皮细胞恶性转化的调控网络。例如， 引起胃癌的一个重要危险因素是幽门螺杆菌的感染。幽门螺 杆菌能潜在的激活N F - k B ：N F

16、 - k B 在胃细胞中活化后，诱导 I L - I 、I L - 6 、I L - 8 、T N F a 和一些生长因子的转录，这些生长因子 能通过内分泌或旁分泌途径启动周边炎症相关细胞不可遏止 的增殖。另外，幽门螺杆菌诱发环氧化酶2 ( C y c l o o x y g e n a s e s ， C O X 2 ) 、R O S 和诱导型一氧化氮合酶( I n d u c e dn i t r i co x i d es y n - t h a s e 。i N O S ) 依赖N F o k B 途径的生成，这就导致了D N A 损伤， 从而增加了胃细胞恶性转化的风险。为了更加深入地

17、分析这 些现象的分支机制，K a r i n 和B e n - N e r i a h 分别独立地建立了两 个炎症相关的肿瘤动物模型：相关性结肠癌模型和M D R 2 缺陷 小鼠胆管炎模型。 K a r i n 等人的研究表明，给予小鼠硫酸右旋糖苷能够导致 慢性结肠炎，再给予致癌物氯化偶氮甲烷能增加结肠癌变的机 会。慢性结肠炎由肠粘膜屏障的破坏和固有层的巨噬细胞暴 露于肠道细菌所决定。巨噬细胞暴露于细菌引起了N F - k B 在 其中的活化，从而产生和分泌一系列促炎症细胞因子，继而又 导致了肠道上皮细胞中N F - k B 的活化同时，坏死的肿瘤细胞可 能活化邻近的巨噬细胞和其它一些髓样细胞

18、，这些细胞将分泌 生长因子和炎症中介分支。A O M 刺激小鼠后，肠细胞中N F - k B 的持续活化增加了肿瘤发生的概率。如果肠细胞中缺失 I K K f ，那么肿瘤形成的机率而不是肿瘤体积将大幅度降低。这 说明依赖I K K 8 的N F - k B 活化通路在肿瘤生成的早期起到了 关键作用。在该模型中，无论是在肿瘤形成的早期还是晚期 N F - k B 还能促进恶性细胞的存活，这一过程依赖于N F k B 在 何种类型的细胞( 上皮细胞或是炎症相关细胞) 中活化。 B e n - N e r i a h 等研究者证实，在M D R 2 缺陷小鼠胆管炎模型 里，肝细胞瘤的出现源于肝细胞周

19、围的炎症相关细胞持续分泌 T N F ，引起肝细胞中依赖T N F 的N F k B 的活化，继而上调 G A D D 4 5 p 和B F L I 等抗凋亡基因，从而提高异常增生的肝细胞 的存活率。通过在肝细胞中特异性表达I k 或抑制T N F 活 性来抑制N F - k B 活性可遏制肿瘤的发展。这一效果仅仅在小 鼠出生后7 1 4 个月问的肿瘤发展晚期，N F k B 活性被抑制后 能观察到，而在最初的7 个月抑制N F - k B 活性没有明显的效 果。这说明，在小鼠模型中，N F k B 的作用表现在维持而不是 启动肝细胞的恶性转化。 在这两个肿瘤模型中得到的数据表明，N F -

20、k B 信号传导通 路没有影响到肿瘤的启始，但对肿瘤的发展有多重作用。N F - k B 或避免恶性细胞的凋亡，或刺激渗透到肿瘤间隙的炎症相 关细胞分泌细胞因子。这一模型与以往在人体和小鼠观察到 的结果相吻合，炎症相关细胞的数量、细胞因子的水平以及肿 瘤的侵袭性和预后是紧密联系的 6N F - k B 通路和肿瘤抑制因子之间的相互作用 N F _ k B 通过抑制肿瘤促进基因，抑制肿瘤生长。而一些肿 瘤抑制因子，如p 5 3 和A D P - 核糖基化因子能调节N F - k B 的活 性。P 5 3 和R e l A 相互抑制对方的转录活性，从而建立起这些 信号传导通路的功能性联系R e l

21、 A 加速p 5 3 诱导的细胞死 亡，可能由于p 5 3 将N F k B 转变为一个抗凋亡基因表达的抑制 因子，从而加速了p 5 3 诱导的细胞死亡。另外，p 5 3 调节N F - k B 的p 5 2 亚基的活性。使其由p 5 2 - B c l 3 激活复合物转变为p 5 2 一组 蛋白乙酰化酶( h i s t o n ed e a e e t y l a s e ，H D A C ) 抑制复合物，导致细 胞周期索D 1 启动子的抑制。相应地，对癌基因转化进行一线 防御的肿瘤抑制因子A R F 可以诱导R e l A 和H D A C l 相互作 用，从而使R e l A 成为基因

22、表达的抑制因子影响N F - k B 结合 D N A 的能力。通过这个方式，B e r - A b l 癌基因的转录受到抑 制。抗凋亡基因B c k X L 表达的抑制使癌细胞对药物诱导凋亡 的敏感度提高。 在正常细胞中，肿瘤抑制基因对致癌信号产生应答并调节 N F _ k B 复合物，N F - k B 复合物的活性预先就存在并由细胞恶性 转化信号所引发。结果，N F - k B 的致癌潜力受到遏制，其活性 在肿瘤抑制的条件下发生转变然而，由于肿瘤细胞累积的额 外突变，N F - k B 的肿瘤抑制活性往往缺失，而其致癌功能导致 肿瘤细胞的生长 尽管现在有很多报道提出，N F - k B

23、可能作为一个生理性的 肿瘤抑制因子( 例如，r e l a 缺陷的小鼠成纤维细胞能使裸鼠生成 万方数据 鱼部医学2 0 1 0 年9 月第2 2 卷第9 期 M e dJW e s tC h i n a ，S e p tZ 0 1 0 ，V 0 1 2 2 。N o 9 肿瘤，抑制皮肤细胞的N F - k B 可引起鳞状上皮细胞瘤，p 6 5 的 过表达能降低M C F 7 细胞在裸鼠中的致癌能力) ，但还没有基 于基因敲除小鼠或人肿瘤的实验数据证明依赖于N F k B 活化 的肿瘤抑制作用。目前而言，把N F - k B 作为一个潜在的肿瘤抑 制因子似乎是不可能的，然而对它的抑制将导致人肿瘤

24、细胞的 形成。 7 结论 近年来，大量的基础研究和临床观察都证实了N F - k B 与癌 症的关联。然而这个观点目前正受到一些质疑，至少在皮肤癌 的例子里，有学者提出N F - k B 的活化能拮抗肿瘤生成。当前研 究面临的一个主要挑战是如何从分子机制方面阐明N F - k B 的 促癌或抗癌活性。另外一个挑战是如何找出一些化合物来评 价N F - k B 在肿瘤中的作用，而不干扰其在免疫、炎症和维持细 胞稳态方面的生理功能。 【参考文献】 1 A m i r iK I ，R i c h m o n d 九R o l eo fn u c l e a rf a c t o r - k a p

25、p aBi nm e l a n o m U C a n c e rM e t a s t a s i sR e v 。2 0 0 5 ，2 4 ：3 0 1 3 1 3 2 3 K a l a l t z i d i sD ，G i l m o r eT D T r a n s c r i p t i o nf a c t o rc r o s s t a l k ：t h e e s t r o g e nr e c e p t o ra n dN F - k a p p aB 口 T r e n d sE n d o c r i n o lM e t a b ， 2 0 0 5 1 6

26、：4 6 - 5 2 C a S e l a b a sG M ，U w a g a w aT ，S c h m l d tC ，e ta 1 N u c l e a rf a c t o rk a p p aBa c t i v a t i o ni sap o t e n t i a lt a r g e tf o rp r e v e n t i n gp a n c r e a t i ce a r c i n o m ab ya s p i r i n J C a n c e r 2 0 0 5 ，1 0 3 ：2 4 8 5 2 4 9 0 4 K o j i m aM M o r

27、 i s a k iT ，S a s a k iN ，e ta 1 I n c r e a s e dn u c l e a rf a c t o r - k Ba c t i v a t i o ni nh u m a nc o l o r e c t a lc a r c i n o m aa n di t sc o r r e l a t i o n w i t ht u m o rp r o g r e s s i o n J 3 A n t i c a n c e rR e s ，2 0 0 4 ，2 4l6 7 5 6 8 1 5 P a c i f i c oF ，M a u r

28、 oC ，B a r o n eC ，e ta 1 O n e o g e n i ca n da n t i - a p o p t o t i ca c t i v i t yo fN F - k a p p aBi nh u m a nt h y r o i dc a r c i n o m a s J J B i o lC h e m ，2 0 0 4 2 7 9 ：5 4 6 1 0 - 5 4 6 0 9 6 K a r i nM ，C a oY ，G r e t e nF R e t a l N 卜k Bi nc a n c e r ：f r o mi n n o c e n t

29、b y s t a n d e rt om a j o rc u l p r l t J N a tR e vC a n c e r ，2 0 0 2 ，2 ： 3 0 1 3 1 0 7 P i k a r s k yE ，P o r a tR M tS t e i nl ，e ta 1 N F - k Bf u n c t i o n sa sa t u m o rp r o m o t e ri ni n f l a m m a t i o n - a s s o c i a t e dc a n c e r J N a t u r e ， 2 0 0 4 ，4 3 1 ；4 6 1 -

30、 4 6 6 8 G i l m o r eT D M u l t i p l em u t a t i o n sc o n t r i b u t et ot h eo n c o g e n i c i t yo f t h er e t r o v i r a lo n c o p r o t e i nv - R e l J 3 O n c o g e n e ，1 9 9 9 ，1 8 ：6 9 3 5 6 9 3 7 9 H a n a h a nD ，W e i n b e r gR A T h eh a U m a r k so fc a n c e r J C e l l

31、， 2 0 0 0 。1 0 0 ：5 7 7 0 1 0 3A g g a r w a lB B N u c l e a rf a c t o r - k B ：t h ee n e m yw i t h i n J C a n c e r C e l l 。2 0 0 4 ，6l2 0 3 2 0 8 1 1 P h a mC G ，B u b i dC ，Z a z z e r o n iF ，e t a l F e r r i t i nh e a v yc h a i nu p - r e g u l a t i o nb yN F - k a p p aBi n h i b i t

32、 sT N Fa l p h a - i n d u c e da p o p t o s i s b ys u p p r e s s i n gr e a c t i v eo x y g e ns p e c i e s J c e U ，2 0 0 4 ，1 1 9 l 5 2 9 5 4 2 1 2 L iQ V e r m aI M N F - k a p p aBr e g u l a t i o ni nt h ei m m u n es y s t e m 口 N a tR e vI m m u n o l 。2 0 0 2 ，2 ：7 2 5 - 7 3 4 。 1 3 3

33、 G r e t e nF R ，K a r i nM T h eI K K N F - k a p p aBa c t i v a t i o np a t h w a y lat a r g e tf o rp r e v e n t i o na n dt r e a t m e n to fc a n c e r J C a n c e r L e t t ，2 0 0 4 ，2 0 6l1 9 3 - 1 9 9 1 4 F a r h a n aL ，D a w s o nM ，F o n t a n aJ 丸A p o p t o s i si n d u c t i o nb

34、ya n o v e lr e t i n o i d - r e l a t e dm o l e c u l er e q u i r eN F - k Ba c t i v a t i o n J C a n c e rR e s ，2 0 0 5 ，6 5l4 9 0 9 - 4 9 1 7 1 5 3 H oW C ，D i e k s o nK M 。B a r k e rP N F k Bi n d u c e db yD o x o m b i e i n i sd e f i c i e n ti np h o s p h o f y l a t i o na n da c

35、e t y l a t i o na n dr e p r e s s e sN F - k B - d e p e n d e n tt r a n s c r i p t i o ni nc a n c e rc e l l s J C a n c e rR e s ， 2 0 0 5 ，6 5 ：4 2 7 3 4 2 8 1 1 6 3M a e d aS ，K a m a t aH ，L u oJ L ，e ta 1 I K K Bc o u p l e sh e p a t o c y t e d e a t ht oc y t o k i n e - d r i v e nc o

36、 m p e n s a t o r yp r o l i f e r a t i o nt h a tp r o - m o t e sc h e m i c a lh e p a t o c a r e i n o g e n e s i s J C e n ，2 0 0 5 ，1 2 1 ：9 7 7 - 9 9 0 1 7 3F a r h a n aL ，D a w s o nM F o n t a n aJ 九A p o p t o s i si n d u c t i o nb ya n o v e lr e t i n o i d - r e l a t e dm o l e

37、c u l er e q u i r eN F - k Ba c t i v a t i o n J C a n c e rR e s ，2 0 0 5 ，6 5 ：4 9 0 9 - 4 9 1 7 ( 收稿日期：2 0 1 0 - 0 5 - 1 2 ；编辑：母存培) 西部医学) ) 2 0 1 1 年征订启事 西部医学是经国家新闻出版总署批准在国内外公开发行的综合性医学学术期刊，国家新闻出版总署全国期刊出版形式规 范第一批合格期刊，科技部中国科技论文统计源期刊，中国科技核心期刊，C A J C D 规范执行优秀期刊。国内统一刊号：C N 5 1 1 6 5 4 R ，国际标准刊号：I S

38、 S N l 6 7 2 3 5 1 1 西部医学栏目设置主要有：述评、基础医学、临床研究与经验、影像医学、临床药学、检验 医学、综述与讲座、临床护理、调查报告、学术争鸣、作者“读者”编者、继续医学教育( 由中华医学会继教部与本刊编辑部联办) 、医院 文化与管理、临床教学与培训、短篇与个案等栏目。西部医学 可为广大医务人员医学知识的更新、临床经验的学习与医学论文的 撰写提供帮助、借鉴与指导。西部医学也是晋升高级技术职称评审论文的核心( A 类) 期刊。 西部医学为月刊，全铜版纸印刷，内文1 9 6 页册，每册单价1 5 o o 元，全年1 套1 8 0 0 0 元。订阅本刊杂志1 套，参与继教

39、学习 并解答试题，可获国家级联继教学分。订购方式：可可通过银行转账订购( 银行开户名：西部医学编辑部；开户行：中国民生银行成 都分行；账号：2 0 0 10 1 4 40 0 0 00 6 2 3 ) ；从邮局汇款到本刊编辑部直接订购。 地址：四川省成都市武侯区浆洗街8 号国嘉南苑1 0 F - 6 号 邮编：6 1 0 0 4 1电话：0 2 8 8 5 5 7 0 0 7 2 ，8 5 5 8 8 4 0 3 ( 兼传真) E m a i l tX I B U c h i n a j o u r n a l n e t c 1 1网址：西部医学；、I v w w c n x b y x c

40、 n 西部医学编辑部 2 0 1 0 年9 月 万方数据 NF-kB与肿瘤生成NF-kB与肿瘤生成 作者：赵蔚然 作者单位：北京师范大学生命科学院,北京,100010 刊名： 西部医学 英文刊名：MEDICAL JOURNAL OF WEST CHINA 年，卷(期)：2010，22(9) 被引用次数：0次 参考文献(17条)参考文献(17条) 1.Amiri KI.Richmond A Role of nuclear factor-kappa B in melanoma 2005 2.Kalaltzidis D.Gilmore TD Transcription factor cross-ta

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43、r in inflammation-associated cancer 2004 8.Gilmore TD Multiple mutations contribute to the oncogenicity of the retrovirsl oncoprotein v-Rel 1999 9.Hanahan D.Weinberg RA The hallmarks of cancer 2000 10.Aggarwal BB Nuclear faetor-kB.,the enemy within 2004 11.Pham CG.Bubici C.Zazzeroni F Ferritin heavy

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