《喹诺酮类抗菌药.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《喹诺酮类抗菌药.pdf（19页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、喹诺酮类抗菌药 具有1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸结构的化合物 按化学结构分类 萘啶酸类 噌啉羧酸类 吡啶并嘧啶羧酸类 喹啉羧酸类 NNH3C COOH O CH3 萘 啶 酸 类 N N O O CH3 COOH O 噌 啉 羧 酸 类 N NN COOH O N CH3 吡 啶 并 羧 酸 类 NN CH3 FCOOH O HN 喹 啉 羧 酸 类 喹诺酮类药物发展 N COOH CH3 Cl O NN O H CH3 H3C 萘 啶 酸 NN O COOH CH3 N HN 吡 哌 酸 N FCOOH O CH3 氟 甲 喹 NN O COOH CH3 N HN 诺 氟 沙 星 F
2、 NN O COOH N HN F 环 丙 沙 星 N O COOH N N F H3C O CH3 氧 氟 沙 星 第一代第二代 N O COOH N HN F OCH3 H3C 加 替 沙 星 N O F N Cl COOH H2N F S R S 西 他 沙 星 N O F N OCH3 COOH 莫 西 沙 星 HN H H S S NN O F N COOH F F H2N 托 氟 沙 星 N O FCOOH O CH3 H2N 帕 珠 沙 星 第三代第三代第三代第三代 第四代第四代第四代第四代 第一代：强抗G-活性，缺少抗绿脓杆菌和厌 氧菌等G+活性，良好口服特性。 第二代：抗G+
3、活性增强，但抗金黄色葡萄球 菌活性一般，抗厌氧菌、肺炎链球菌活性不 够强。洛美沙星、氟罗沙星有光毒性。 第三代和第四代：更新颖、更复杂的结构， 抗G+活性增强，特别是抗厌氧菌活性。注重 了药物代谢动力学、选择性和减少对人体的 毒副作用。 喹诺酮类药物的作用机制 喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌DNA螺旋酶干扰细菌DNA 的合成，导致细胞的死亡，而引起抗菌作用。 细菌DNA螺旋酶是四叠体结构的蛋白，由两个A亚基和两 个B亚基聚合组成。DNA螺旋酶在与细菌环状DNA结合过 程中，螺旋酶A亚基使DNA链的后链断裂形成缺口，产生 正超螺旋的DNA,随后在B亚基的介导下使ATP水解，前链 移至缺口之后，最终
4、在A亚基的参与下使断裂再连接并形 成负超螺旋。 喹诺酮类抗菌药以氢键和DNA螺旋酶-DNA复合物结合， 形成DNA螺旋酶-DNA-药物三重复合物，使DNA螺旋酶活 性丧失，细菌DNA 超螺旋过程受阻，造成染色体复制和 基因转录中断。 痢菌耐药性产生原因 细菌细胞壁的通透性发生了改变，而发生的 DNA 聚合酶突变则较少，通透性的改变方式 为降低亲水性小孔的通透性或改变激活的输 出泵，但至今没发现降低喹诺酮类药物细胞 内的浓度和降低喹诺酮类抗菌药的酶。 喹诺酮类药物的构效关系 喹诺酮类药物对G-菌和G+菌，包括铜绿假单胞菌、 厌氧菌和对抗生素耐药的耐药菌、淋球菌、衣厡体、 支原体等病原微生物均有作
5、用。作用强弱取决其化 学结构： Y X O N OH OR5 R7 R6 R8R1 1 2 3 45 6 7 8 AB ?A环是抗菌作用的必需基本药效基团。 ?B环可以是并合的苯 （X=CH,Y=CH）、吡啶环 （X=N,Y=CH）、嘧啶（X=N,Y=CH） 等。 1 1 1 1位位位位N上的取代基对抗菌活性贡献很大。烷基中以乙基或 与乙基体积相似的氟乙基等取代时活性最强；酯环烃取 代基中以环丙基取代为最佳，其抗菌活性大于N-乙基 物；芳烃取代基中，以2,4-二氟苯基和4-羟基苯基为最 佳，对G-作用增强；当1位和8位成环产生光学异构体 时，以S-对映体活性为最佳，氧氟沙星的S-对映体左氧 氟
6、沙星的抗菌活性为R-异构体的两倍。 Y X O N OH OR5 R7 R6 R8R1 1 2 3 45 6 7 8 AB 3位位位位COOH和4位位位位C=0与DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV结合。 3位位位位羧基被磺酰酸、乙酸、磷酸、异羟肟酸、磺酰胺、甲氧 羰基等基团替代，或4-酮基用其他基团取代，抗菌活性丧失。 2 2 2 2位位位位引入取代基，其活性减弱或丧 失；2为位为氮原子时（如西氟沙 星），药代动力学性能有改善，但其 体外活性低于相应的药物（如奥索利 酸）。 5 5 5 5位位位位取代基中以氨基取代时活性最强，其他取代基取代时 活性减小。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰 4位
7、羰基与靶位的结合，取代基作用越大这种干扰作用越 强，所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，凡 向其母核共轭键提供电子的取代基均使4位羰基氧原子 上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结 合力，使其抗菌活性增强，因此5位取代基对活性的影响 为电性和立体因素的综合表现。 Y X O N OH OR5 R7 R6 R8R1 1 2 3 45 6 7 8 AB 6 6 6 6位位位位引入氟原子使药物与细菌DNA螺旋酶的结合力 增大2-17倍，同时由于氟原子的亲酯性，药物对 细菌的穿透能力也增加了1-70倍。结果导致药物 抗菌活性戏剧地增加了约30倍。 Y X O N OH OR5 R7 R
8、6 R8R1 1 2 3 45 6 7 8 AB 7 7 7 7位位位位取代可增强抗菌活性。以取代或无取代的哌嗪 基、吡咯基、吡咯烷基等五元、六元杂环取代为 好。哌嗪基的4位被甲基取代可提高抗革兰氏阳性 菌的活性。 8 8 8 8位位位位取代基以F 为好， 其口服吸收良好，体 内活性更强；若8位取 代基为甲基、甲氧基 和乙基时，光毒性减 小。若1位和8位间成 环，产生的光学异构 体活性有明显差异。 Y X O N OH OR5 R7 R6 R8R1 1 2 3 45 6 7 8 AB 喹诺酮类药物结构与药物代谢之间的规律 7位取代基的体积增大时，可以 使其半衰期增加； 将8位以N取代时，使生物
9、利用度 提高； 1位大的取代基存在可使分布体 积增加。 喹诺酮药物分子中存在的羧基基 团和碱性官能团使这些化合物为 两性化合物，其PKa在PH=6-8之 间，这确保了这些化合物具有足 够的穿过各种组织的脂溶性。 Y X O N OH OR5 R7 R6 R8R1 1 2 3 45 6 7 8 AB 代表药物 诺氟沙星诺氟沙星诺氟沙星诺氟沙星（氟哌酸氟哌酸氟哌酸氟哌酸） 1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-（1-哌嗪酸）-喹啉羧酸 第一个氟喹诺酮类药物 白色结晶粉末，无臭，微苦。熔点218-224。易吸潮，形 成半水化合物。遇光颜色变深。易溶于盐酸、醋酸和氢氧 化钠水溶液。略溶于二甲基
10、甲酰胺，极微溶于水和乙醇。 3、4位为羧基和酮羰基，极易与金属离子形成螯合物，降 低药物抗菌活性，同时使体内的金属离子流失易引起缺钙、 贫血、缺锌等副作用。 室温相对稳定，光照分解。 N O F N OH O CH3 HN F ClNH2 + H3C OO CH3 O CH3 O O 120-130 Cl F N H OCH3 OOH3C O (C6H5)2O 150 N H O F Cl OCH3 O N O F Cl OCH3 O CH3 (CH3CH2)2SO4 (1)NaOH (2)HCl NHHN BF3-(CH3CH2)2O N O F Cl O O CH3 B FF N O F
11、N O O CH3 B FF HN N O F N OH O CH3 HN (1)NaOH (2)HCl N O F Cl OH O CH3 环丙沙星 （环丙氟哌酸） N F N OH OO HN ?1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉 羧酸 ?游离碱为微黄色或黄色的结晶，几乎不溶于水或乙醇， 溶于冰醋乙酸或稀酸中。mp：255-257。药用本品的盐 酸盐和乳酸盐，盐酸盐的mp：308-310。 ?对大肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球 菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等抗菌活性优 于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。 ?对耐-内酰胺
12、类或庆大霉素的病原菌也显效，在临床上 被广泛使用。 F ClCl Cl O HNO CH3 O + Cl F Cl O CH3 N H OO NaOH NaH HN NH DMSO Cl F N OH OO N F N OH OO HN 左氧氟沙星 N O OH F N CH3 H OO N H3C ?（S）-（）-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪 基）-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪-6-羧酸 ?黄色或灰黄色结晶粉末，无臭，有苦味，微溶于水、乙 醇、丙酮、甲醇，极易溶于冰醋酸。 ?本品为左旋体，混旋体为氧氟沙星，左氧氟沙星的抗菌 活性大于其右旋
13、异构体8-128倍。 ?左氧氟沙星较氧氟沙星相比的优点为： 1. 活性为氧氟沙星的2倍； 2. 水溶性好，是氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂； 3. 毒副作用小，为喹诺酮类抗菌药已上市中最小者； NO2 F F F NO2 OH F F DMSO NaOH/H2O K2CO3 ClCH2COCH3 N COO OO NaBH 3 O NH F F CH3 H O N F F CH3 H3CO O OCH3 OCH3 O N O OCH3 F F CH3 H OO N O OH F F CH3 H OO N O O F F CH3 H OO F2 B N O OH F N CH3 H OO N H3C H2/Ni (2)HCl (1) HCl CH3COOH BF3 (1)NNHH3C (2)水 解 NO2 O F F CH3 O