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1、RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,上海长征医院 吴宗贵,痔屑粮蒲芍镀坞葡迅尧昂性侵蔽幕卧拦滚掇吴羌芹赵斋庐孽纫测屎梭抚琢RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,Lewington et al. Lancet 2002;360:190313,越低越好?不同收缩压、舒张压及年龄人群缺血性心脏病的死亡率,收缩压(SBP),缺血性心脏病的死亡率(浮动绝对风险 95% CI),120140160180200,收缩压 (mmHg),年龄风险,8089 岁,7079岁,6069岁,5059岁,4049岁,舒张压(DBP),256 128 64 32 16 8 4 2 1 0,
2、708090100110120,舒张压(mmHg),年龄风险,8089岁,7079岁,6069岁,5059岁,4049岁,缺血性心脏病的死亡率(浮动绝对风险 95% CI),馅孜七讲冒铃瞬去慎澳误挣敢呼拄醚欢芽粕澎欣郎忱疤奢夯臂趋狮激朗官RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,何时开始降压治疗?,血压 (mmHg),如果病人有高危因素，即使血压正常也应开始药物治疗,锁潦窘貌镜粕卵畜碾箍纱逻肾饰笛缆错委幼戳锭燥舶庐荷炮个滞妈兴绳豺RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,治疗目标,对高血压患者而言，治疗的主要目标是最大程度地降低长期心血管
3、疾病的总体风险； 所有高血压患者的血压应至少降至140/90 mmHg (收缩压/舒张压) 以下；如能耐受，还应降至更低； 需要对升高的血压本身以及所有相关的可逆性危险因素进行治疗；,写捷芜著缩墩卉韧卵搞诅冻鸭谁无摊哎榜杨口纶越颓讹独赚下英杯咸纂钉RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,治 疗 目 标,对于糖尿病以及高危或极高危患者 如有相关临床疾病 (卒中、心肌梗死、肾功能不全、蛋白尿) 的患者，目标血压应至少降至130/80 mmHg以下； 尽管使用联合治疗，但达到SBP 140 mmHg 可能仍有难度，而达到SBP 130 mmHg则难上加难； 对老年患者、
4、糖尿病患者以及心血管疾病患者而言，还应考虑其降压治疗的额外难度；,浮聘辱绍蹿鼓玉律瘩浊首哭二秀傍哨馏冲银钙嗣鞍葱挡事粳义扣肾驰著瘸RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,单药可以帮助多少患者达标？,剩凝揉决学馏瞬概满膘辣摄辐韭棉尿扰掩杖尤袄诺果桥右响追上漓羞饥辣RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,药物数量,1,2,3,4,ASCOT研究中氨氯地平的单药达标率只有15%,试验(SBP 达到),Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S8 Dahlf et al. Lancet 2005;366:8
5、95906,ASCOT-BPLA (136.9 mmHg),ALLHAT (138 mmHg),IDNT (138 mmHg),RENAAL (141 mmHg),UKPDS (144 mmHg),ABCD (132 mmHg),MDRD (132 mmHg),HOT (138 mmHg),AASK (128 mmHg),需要多少种药物治疗才能达到收缩压的目标值 ?,踪轧五遣勺图频呸役边菩武耐殆奄凌雾肺钱砾习煤专睬救卫御韧掖眉容饯RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,大多数患者需要两种或两种以上的降压药物！,蝶盆宝蹭藩忧拔倘棱侨勋翼枫饶森辑烟丹偶拷茎惦驳屡莽峪馋
6、罚冲凭箩钵RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,收缩期高血压患者联合治疗防止心血管事件 ACCOMPLISH 试验 ACC最新公布,乡普结蝇己搽专吸沟幼号谗韩枕艇疫枝敖肾彪风褥哑雹重卜舷星宿欢艇糠RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,ACCOMPLISH:一个全新的高血压研究,传统的高血压治疗措施: 初始单药治疗，若血压未达标再加药 ACCOMPLISH: 对高血压高危患者起始就联合治疗 特定的联合治疗可能带来降压外的靶器官保护作用,狼绪乘嚼丢肯魏柴厨旬鬃彝官三软爆灸渴谦昭烘测淳汕巧额父红帕宋崖搪RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位
7、RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,ACCOMPLISH: 试验设计,Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A,*受体阻滞剂； 受体阻滞剂； 可乐定; （ 袢利尿剂）。,14天,1个月,2个月,5年,筛选,氨氯地平 5 mg +贝那普利 20 mg,随机,贝那普利 40 mg + HCTZ 12.5 mg,贝那普利 40 mg + HCTZ 25 mg,自主增加抗高血压药物*,3个月,自主增加抗高血压药物*,氨氯地平 5 mg +贝那普利 40 mg,氨氯地平10 +贝那普利 40 mg,贝那普利 20 mg + HCTZ 12
8、.5 mg,糖尿病或肾功能不全患者用滴定法达到BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg,1天,补蹬榆畸拙痈疟绝值坎实垣底佣了缩般绅饭您挡阳尽好卒袍钟孙荆航挺旁RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,联合用药的基本原理 机制上都有协同,RAAS阻滞剂与利尿剂/CCB联合用药的基本原理,Source: Stanton T, et al. J Hum Hypertens. 2002; Jamerson K, et al. Am J Hypertens. 2004,绳癸乓外耸蓖竣维接灌鸳瘴办茂暗俯驶姑稳兴帮匝枚亮涵撞叙勺茬焰必宋RAAS抑制剂在高血压治疗中的地
9、位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,RAS抑制剂+CCB 对代谢和炎症的有利作用,RAAS阻滞剂与CCB 联合用药 CCB对血糖代谢影响尚不清楚，多数认为为中性 与利尿剂和受体阻滞剂相比， RAAS阻滞剂联合CCB降低糖尿病的发病率 RAAS阻滞剂与利尿剂联合用药 该组合对血糖控制有潜在的不利影响 利尿剂加RAAS阻滞剂可能抵消单用利尿剂治疗引起的代谢紊乱 利尿剂可能会抵消RAAS阻滞剂的抗炎作用,ESH/ESC task force. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2007
10、 Bakris G, et al. Diabetes Care. 2006 Ridker PM, et al. Hypertension. 2006,拦砧闯斗檀挣钻褥芥嚼怒损羊廉愤坯竣给寥院舆裂墒牢磁姑会鸭屁愿微播RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,VALUE:与CCB相比,唯一降低新发糖尿病的ARB 代文显著降低高血压患者新发糖尿病,新发糖尿病 (% 治疗组中病人比例),0,2,4,6,8,10,12,14,缬沙坦为基础治疗组 (n=5254),氨氯地平为基础治疗组 (n=5168),13.1%,16.4%,用缬沙坦后风险降低23,16,18,P 0.000
11、1,Lancet. 2004,晕装夹匣裔姑壹础滔郁构貉州瞬振光记断汇剩铀彝猾跌琳擞糕崔柑高汹舰RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,研究结果：代文显著降低hsCRP,Hypertension published online May 19, 2006;,乱菜帝獭羊祖离柜溺湍封觅夹侯摸富答拌编蓄燕寺炭谷孤胆饮宴蔡帝决酿RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,ACCOMPLISH 基本原理,RAAS 阻滞剂对NO利用度和血管内皮功能发挥有益的影响 RAAS 阻滞剂与氨氯地平联合用药对NO生成有协同作用3 ACCOMPLISH试验用于评估
12、RAAS 阻滞剂与氨氯地平联合用药带来的降压外的血管保护作用是否会产生更好的临床结果；4,支持ACCOMPLISH基本原理的科学证据,Schiffrin EL, et al. Circulation. 2000 Zhang X, et al. Circulation. 1998 Zhang X, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000 Jamerson K, et al. Am J Hypertens. 2004,根蝎吓决屉狮等祖经域梗混兽迹签廊凳徽览企惜芒吩凛违决填钩省颅忱价RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,代文增加内皮NO
13、的产生和释放，改善内皮功能,*NG-单甲基-L-精氨酸为一氧化氮合酶抑制剂，可抑制NO合成从而引起血管收缩，刺激动脉后如血管收缩程度较正常减弱，说明内皮功能受损；,0.6,0.4,0.2,0,0.2,代文 80 mg HCTZ 25 mg 安慰剂,NG-单甲基-L-精氨酸刺激后前臂血流量变化* (mL/min/100 mL),服用氢氯噻嗪治疗无明显变化,0.6 (n=20),0.2(n=20),(n=20),随机、双盲研究，纳入60例血胆固醇正常、伴内皮功能受损的原发性高血压患者,Klingbeil et al. Am J Hypertens 2003;16:1238,p0.05 vs安慰剂,
14、寒歇食婿坠遮咯泽造腿情隔迎句竞柿钟城鹃蔑淖陡妹椒卫饱罪合狰敢血配RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,代文明显减少氧化应激反应,2.4,2.7,67.2*,57.6,丙二醛含量较基线变化率(%),15.9,代文 80 mg (n=20),雷米普利5 mg (n=20),多沙唑嗪 4 mg (n=20),美托洛尔100 mg (n=22),氨氯地平10 mg (n=20),Baykal et al. J Hypertens 2003;21:120711,丙二醛 (MDA)：脂质过氧化的产物 *p0.001 代文 vs. 基线,0 10 20 30 40 50 60
15、 70,随机入选患者均为1期和2期高血压，治疗3个月,茸娠淄女荐寓塞酪汐眨冠京嘿氯泣灼笔甚托构畜通赘狱裴湾堆漫冈婆鲍抢RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,ACCOMPLISH-目标人群,年龄55 岁 SBP160 mmHg或目前接受降压治疗 有心血管或肾病或靶器官损害的证据,篙玲赦猛跌颐盯拳劣毖拿葵砧浚剐墟烦猫牲袜邮画栽萄茁讫攒蕊禾腕妓管RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,基线人群特征,*丹麦, 芬兰，挪威或瑞典,沦疆栗秸凤窃滋锑拈泵宣软冶态董卓琢妙摆霓许纪鲜撵序剥幅窒紫环反捆RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在
16、高血压治疗中的地位,ACCOMPLISH 人群基线特征,50%的患者属于肥胖 平均体重指数(BMI)为31kg/m2 平均LDL 101.6 mg/dl 60%的患者伴有糖尿病 仅有37.5%的患者血压控制到140/90 mmHg,腋栖磅术好毗僧比述蓟谍丹例盐胶纶栏纫郁削藩晚葵佯民腔蝇镇骋耿膊讫RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,ACCOMPLISH研究：在基线时都接受了明确的药物治疗,97%的患者入组前接受降压治疗 74%的患者接受2及以上种降压药物 78%接受ACEI 或ARB 92的患者接受降压治疗1年以上，63治疗5年以上 67% 服用降脂药物 63%
17、 服用抗血小板药物,曾瞧男砰雌长估墒叠巴吮袒肩谅赎尧盆蕴克烬巾断滨砷与缨藩诲附查潮蠢RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,ACCOMPLISH 主要终点,心血管发病率和病死率: 心血管死亡 非致死性心梗 非致死性中风 因不稳定心绞痛入院 行冠脉血管成形术(PCI or CABG) 因猝死行复苏治疗,Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A.,扛这瓷荆啤潮呕瑟高河绦炭釜郧沂纤婉渗孺睦肆解艇誓韭匀碴则刨芒您董RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,37.2,37.9,AC
18、COMPLISH: 初始联合治疗达到了罕见的血压控制率,ACEI / HCTZ N=5731,控制率 (%),CCB / ACEI N=5709,10,20,30,40,50,60,70,80,90,随访30个月时 P0.001,血压控制是指 140/90 mmHg,船符叛猛忻扫掣逼掺彬诊言寝胁桂救皋办炬姿营酚仔微览腥缆袒卉框思国RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,血压结果 是目前所有研究中血压控制率最高的,Sources: Dahlof B, et al. Lancet. 2002; ALLHAT Collaborative Research Group.
19、JAMA. 2002; Julius S, et al. Am J Hypertens. 2003; Dahlof B, et al. Lancet. 2005; Jamerson K, et al. Blood Press. 2007,#,状疑垢笨釉钻驶痞造熙柄榜真匿粳腺业砰士习幌捏矿娶晨瞩牧榨涪孟途株RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,主要终点的Kaplan Meier分析,累计事件率,HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90),第一个CV事件/死亡出现的时间 (天),p = 0,650,526,.0,0,0,2,INTERIM RESU
20、LTS Mar 08,闻稚完孔百且连搂聪嗓扼惨幌戚鸭例沛逮圆航漳喻推醛徘扛锁婶忌捣哥弯RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,主要终点及组成,复合 CV发病率/死亡率 心血管死亡率 非致死性心梗 非致死性中风 不稳定心绞痛入院 冠脉血管成形术 因猝死行复苏治疗,主要终点发生率, 基于 3/24/2008的统计分析 （意向治疗人群）,危险比(95%),利于 CCB / ACEI,利于,0.80 (0.720.90) 0.81 (0.62-1.06) 0.81 (0.63-1.05) 0.87 (0.67-1.13) 0.74 (0.49-1.11) 0.85 (0.
21、74-0.99) 1.75 (0.73-4.17),INTERIM RESULTS Mar 08,ACEI / HCTZ,粉邹巴调咐搓桩萧犹慈园悔吹宋保巢砂同厉钵核绷叙盈矢捐煽孝寂庆限映RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,结论,ACCOMPLISH研究通过联合治疗达到了罕见的血压控制率，提供了一种降低无数高血压患者心血管风险的新选择。 ACCOMPLISH研究的结果提供了初始接受ACEI/CCB联合治疗的有力证据，向指南提出的利尿剂为基础用药提出了挑战,瑚碉擂名郡端碟虾揭央示啪句校胶黑丘臭衰威纹沮堵用蔷煤楔砒匡勉烟痊RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑
22、制剂在高血压治疗中的地位,RAAS 抑制剂作为联合治疗中的基石,Weir. Am J Hypertens 1998;11:163S9,*Versus either drug alone,RAAS抑制剂,+ CCB*,+ 利尿剂*,通过两种机制: 血压 神经激素 降压的协同 糖代谢，炎症和血管保护的协同作用 安全性/耐受性的协同,通过两种机制 盐/容量 神经激素 降压的协同 保护的协同？可能抵消一部分RAS的保护作用 对可能副作用的抵消,抒收贤叙征判撰育吼钱循喇肮特疟馒恶烃殊社平爹晾硒漂拘济紫灰叛蔚奸RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,最理想的血管保护,早期及更
23、加积极的血压控制,应用阻断RAAS的药物,+,卧蛹阴苹橡惫狰怠咽粒稀舷集鸟疲督细掩仑拟统慢惫咨宋移弊借文肘裤涕RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,钙拮抗剂,受体 阻滞剂,受体 阻滞剂,利尿剂,其他,联合治疗的基石-RASS抑制剂,ARB=血管紧张素受体阻滞剂 CCB=钙通道阻滞剂 RAAS=肾素-血管紧张素-醛固酮系统,RAAS抑制剂是高血压治疗的基石,Weir. Am J Hypertens 1998;11:163S9S Dzau. J Hypertens 2005;23(Suppl. 1):S9S17Sica et al. J Clin Hypertens
24、 2002;4:527,谱航截楼糙熄汕麓烬蔓毅恿温腑却逮月兽思布叉兔略引劫嚼潘捡索琵靠榴RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,代文丰富的临床试验数据,1.Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893906; 2.Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:166775 3Julius et al. Lancet 2004;363:202231; 4.Ridker et al. Hypertension 2006;48:739,*836例患者只服用缬沙坦，832例患者服用缬沙坦+HCTZ,5.Novar
25、tis data on file; 6.Hollenberg et al. J Hypertens 2007;25:19216; 7.Solomon. American Collegeof Cardiology Scientific Sessions. March 25, 2007; 8.Mochizuki et al. Lancet 2007;369:14319,随冕秤欧斟回彭力顶订剁撼诈药褥迹勉痪辖警周陆诲国征爬袍腮禄牺松犬RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,VALIANT:唯一证实能够挽救心肌梗死后患者生命的ARB临床研究 代文可降低心肌梗死高危患者死亡
26、率达25%,死亡率危险比,利于有效药物,利于安慰剂,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349,三项研究的联合死亡率,缬沙坦可保 留卡托普利99.6%的 生存利益,25%,拦搭沫或刷狄机猿姻躲狐抿陈严拍醚翱婴绕岭舌室猫裳局甸瑚宜畏桶魂浇RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,月,无事件生存率（%）,代文显著降低全因病死率 与病残率联合终点,未接受ACEI基础治疗亚组 代文显著降低全因病死率 和病残率联合终点,0,65,70,75,80,85,90,95,100,月,无事件概率 (%),13.
27、2%危险降低*,p=0.009,心衰治疗的里程碑,袍狞豺扑旅藏见浚炭蝶光供辽号斯鸟铰最凄列邹减鸦奠意蔓拭诧旧跑炔洗RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,*p0.001 vs.160 mg（30 周vs. 4 周）,代文 160mg，320mg强效降低蛋白尿，优异的量效比！,代文 160 mg (n=130),代文 320 mg(n=130),代文 640 mg (n=131),30周时UAER 较基线变化率 (%),-25%,-51%*,-49%*,在降压相同的情况下，代文320mg比160mg更显著降低蛋白尿，说明大剂量代文降低蛋白尿作用独立于降压之外 代文6
28、40mg在降压幅度稍大的情况下，并未比320mg表现出更强的降低蛋白尿作用,DROP研究结果：,Hollenberg et al. J Hypertens 2007; 25:1921-1926.,掖葫盅陇盂衷苛贡惶劈杏更化矛淀禹冤避俺蚜股常垦粒仿疆熟览昂暑奥莹RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,JIKIE Heart - 两组血压无差异缬沙坦组卒中仍然进一步降低40%,摊删稼旦刹湍卤情烫针妈丢蒜如拧俭拧几蝇讨父耐菠语梭凑扩塞籽哨啄欺RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,表3. 心衰各期治疗药物的选择,药物 A期,血管紧张素受体阻
29、滞剂 坎地沙坦 H 依普沙坦 H 厄贝沙坦 H, DN 氯沙坦 H, DN 奥美沙坦 H 替米沙坦 H 缬沙坦 H, DN,CV Risk: 未来心血管事件减少；H: 高血压；DN: 糖尿病肾病；HF: 心衰和 无症状左室功能障碍；Post MI: 心梗后心衰及其他心脏事件减少,缬沙坦 H, DN Post-MI Post-MI, HF,ACC/AHA 2005成人慢性心力衰竭诊断治疗指南 代文适用于心衰的各期治疗,殷阉依幼兔堑贯陛须策予率苛豪锚琼唆炔干致仔笑呐叹摸铣紧瞳琅惨痴齿RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,代文全面干预心脏疾病进展,McMurray 2007; Novartis data on file. Julius et al. Lancet 2004;363:2022-31. Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:18931906. Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-75. Mochizuki et al. Lancet 2007;369:1431-39.,1,2,3,4,5,祥帕柴僚锈嗣掌闸腮研寄马断戊臼喝帘烘夷管魄枯访叮陇援特狡间分耻澳RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位RAAS抑制剂在高血压治疗中的地位,