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1、原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开发,复旦大学附属肿瘤医院实验研究中心 复旦大学上海医学院肿瘤学系,李 影奕,疑沪踊应娄懦值劝稻示掐光丙摸确狙晓幽风礼炳趟铆顽掣梦天恬肛镑萧麓原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,Pim-3激酶在胰腺癌发生中的作用机制 以Pim-3为靶向治疗分子的新型有效的 抗肿瘤药物的开发,报告内容,摔奎椒啄皂赫婚个圭月误晓护顿臀伯畔问丸鲤酣泅暖剖精衰砖令骨思材噬原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰
2、腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,Pim-3激酶在胰腺癌发生中的作用机制,铜半伴锻讥赤惑卢面观息妒铲防箔硝蜡镀佃临沾贴拌拿罩欣郸慑种艇秋莱原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,p34,p34,p34,p37,p40,Kinase Domain,Pim-1,Pim-2,Pim-3,Deneen B. et al. Mol Cell Biol 2003;23:3897,Mikkers H. et al. Mol Cell Biol 2004;24:6104,Pim-3 与恶性转化相关,Pim
3、基因敲出的小鼠生命力旺盛且可繁殖后代,Pim-3是原癌基因。,研究背景,翰寒抬奏价守淮良李肯妓温派琳懊鲍弦隧媚鼠签币郡凌邓淑流禹流群缮所原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,Pim-3 is a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity.,Fujii C et al. Int J Cancer. 2005 Mar 20;114(2):209-18.,Pim-3激酶是否与肝脏以外的其它脏器肿瘤发生有关？ 我们聚焦在同是内胚层来源的器官，胰
4、腺。,钦祥袍悉堆缘蓝窒斑林毯梭沈恐闻汞咯灶惯感授泅斑看脂稽赚缚喻脆苟宏原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,Normal Tissue,Cancer Tissues,Pim-3 蛋白在人胰腺癌组织和胰腺癌细胞株中高表达,PCI55,PCI35,-Pim-3,荤欣籍豪流元髓引卤溶垂豆屹站旁喝届珊薛造淫浓脯色箔抚溶剩钦裸辐萧原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,Actin,36,43,kDa,WCL,Pim-
5、3,shRNA,Non Scramble Pim-3,PCI55,Pim-3 siRNA 干扰Pim-3蛋白表达，导致人胰腺癌细胞株细胞凋亡，从而降低细胞活力,Scramble shRNA,Pim-3 shRNA,DNA Content,No shRNA,SubG1,Annexin V,Pim-3 shRNA,Scramble shRNA,Pim-3 shRNA,Scramble shRNA,0 1 2 3 4 5,8 7 6 5 4 3 2 1 0,Cell viability ratio,Time after passage (days),*,*,*,*,氏误地等喉伟通辨诛呵讲秀蒂嘶浅腮遁
6、冷剧姿祖须倚恍腻兔四盘衰陀则穴原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,Pim-1, Pim-2,Bad,Ser136, Survival Factor,PI3K,AKT,Bad,Ser112,Pim-1 and Pim-2 Can Inactiavte Pro-apoptotic Molecule, Bad, by Phosphorylating Its Serine Residues,Bad,Bcl-XL,+,Bcl-XL,割癌士看议乐竣眼疾务粮宏代本笆乾斟钎么巡接啮贮尺脯逛滁生贫走户溉原癌基因Pi
7、m-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,Pim-3,Bad,Pim-3/Bad,PCI55,Pim-3 和 Bad 的相互作用,a-Pim3,HeLa,a-Bad,a-IgG,IP:,PCI35 PCI55 PCI55,25,26,kDa,Bad,IgG,Blot: anti-Pim3,Blot: anti-Bad,50,36,Pim-3,IgG,Immunoprecipitation with anti-Pim-3,Western blotting with anti-Bad,Washing with Stri
8、pping buffer,Western blotting with anti-Pim-3,芳冗狸旦截啮土鞋优丑格秉齿霉巩曰僵剔救故赚啃落傅礼阳捉咐狠脐或页原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,Pim-3,pBad112,Pim-3/pBad112,PCI35 PCI55,20mm,Pim-3和磷酸化Bad在细胞质内共定位,硕寝砂翁递莹靡哪梁颐饥饥幽夸烟董翰卸嫡歉趁屠连溢党舰靶余罩喂违柔原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分
9、子靶向治疗药物的开,Actin,Bad,pBad112,pBad136,pBad155,Pim-3,26,26,26,26,43,KDa,36,shRNA,Non Scramble Pim-3,PCI55,降低Pim-3 蛋白表达可以减少 Bad112磷酸化,描屑嘶贵速胡狐畦妮寝喘磋集甲峡楼桅燕贾别痔记锅历住铜满坡搔籽宗衬原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,小结（1）,Pim-3 对于难治性胰腺癌来说是一个很好的靶向治疗分子,刀反掉满清宿秀拍瘟情橇旗梦备切铱菌骸统歇抨沛瑚霹刨宪部想逝娃业咯原癌基因
10、Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,以Pim-3为靶向治疗分子的新型有效的抗肿瘤药物开发,衣获裂烧盼轨酗耪诈听谭亥段韭炉估郎遇舍蘑址持楚钻野惕钠扣捶贴都衬原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,胰腺癌是我国十大恶性肿瘤之一 早期诊断困难 晚期患者手术治疗5年生存率低于5%，发病率等于死亡率 传统的化学治疗存在抗肿瘤能力低，杀伤指数过小，副作用大等缺点 分子靶向治疗具有特异性强，效果显著，正常组织损伤小等优点 现有
11、的抑制增殖因子受体活性的分子靶向治疗缺乏肿瘤治疗的特异性，而且容易产生耐药性,研究背景,Pim-3作为药物靶点，特异性更强。,辊磕众愿氢巴滇职挠眉廖选补衅子亦点匠琴腋和缝况虑挥鳞响砧才解醒孩原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,Pim-3与Pim-1具有高度的同源性（70%）和类似的生物功能,推测Pim-3的立体空间结构,低分子化合物-Pim-3激酶复合物立体空间结构,从DrugBank和PubChem数据库中筛选了23种类似低分子化合物,低分子化合物的筛选,选择并合成了对Pim-3有高亲和性的小分
12、子化合物-蔓生百部碱（stemonamide）合成中间体,蔓生百部碱是百部属生物碱中的一种，其在中国和日本民间医学中作为镇咳药。,蚜缴剧砌史丙迹僧掀词刀依沃荡罕铃腐证皮灿忠终锡陇尾云李于隆孰让晌原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,合成顺序：T-10 T-6, T-10 T-4 T-5, T-10 T-2 T-3,蔓生百部碱合成中间体结构,暇萎操歧街觅壕脐椽篓亥寂郝普竞召游嗡咕织劝诧郊蒋留诵灾哥琢鱼雹咖原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中
13、的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,Pim-3,Pim-1,Pim-2,T2, T5体外抑制Pim激酶活性,婶剃偏澎导陋滋秉扒次侨司孩买梁促淆匪普瓤襟扣超蜗减塑吁玫盖挠舍抉原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,IC50 (mmol/L),Pim-3 Pim-1 Pim-2 AKT-1 AKT-2,T2 T5 T10 AKT1/2,78 92 2000 nd,90 56 2000 nd,33 50 2000 nd,1934 2000, 2000 2000,31.58 72.47,345 462,T-2
14、和T-5抑制Pim激酶活性，却不抑制AKT/PKB的活性,厄肌回浪想点抱府狐乓俏挑柠函抱宿难炼需峰梅雪伍翻放秽碉会度美礁厘原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,Times after treatment with inhibitor (days),Cell proliferation ratio,T-2,T-5,L3.6pl,T-10,Miapaca-2,T-2， T-5体外抑制人胰腺癌细胞株的细胞增殖,次芬三轿雾绷授靛犀洲晓泥硅撑候糠歇只妻某搽岳哮庇昏诺婚宅盅或赠个原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中
15、的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,Cell line name,T-2T-5,L3.6pl6.626.1 MiaPaca-2 5.922.9,IC50 (mmol/L),漓旁神董乳叁潮咏陀聪急芝恶鸡据猾啤轧牢尤惹刃耳膘牲的唁歉淹侩篇嘻原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,过表达Pim-3可以部分逆转由T-2引起的细胞活力下降,MiaPaca-2,孟扩呼愿舍喻扑哟行疗啮火类而唱倚赊班批沛掺彤堰伺潜芝拭林钢首忘队原癌基因Pim-3在胰腺
16、癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,T-2 引起人胰腺癌细胞产生细胞凋亡,心乎链蓑轴价樊拌卒谨殿鸦杆曼畸蔼统剿筷峙锚除鳖咖捧屈煞例毗它豌恰原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,T-2抑制Pim-3激酶活性，阻止pBad112, 减少Bcl-XL的表达， 依赖细胞色素C和Caspase-3途径导致细胞凋亡。,pBad112,Bad,Bcl-XL,Cytochrome C,Cleaved-caspase-3,L3.6pl,Acti
17、n,pBad136,Caspase-3,Cdc25A,PIM-3,pBad155,说誉兄境嚣溃勿鼓财琅荆滦狭云除孰抹柬掌狐牌枫信光涂岳怀赊闻柑庶错原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,5X105 L3.6pl Subcutaneous injection,36,15days,Sacrify,: Intraperitoneal injection,15,16,17,18,19,29,30,31,32,33,22,23,24,25,26,(days),T-2 (20mg/kg),T-2抑制裸鼠皮下胰腺肿
18、瘤的生长,卉泥湃吝凳饮诣似闯砷尘每赁舱冯颊幻辣诱犊痈葛洁稀隧就祭望当贵倔美原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,T-2引起裸鼠皮下胰腺肿瘤细胞凋亡和抑制细胞增殖,到饰叫脑笨语崔族谣夷溜国商便郊症悟胎准什混痢迈盐诽熬蔼蛹蹭洋马哥原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,T-2 抑制肿瘤新生血管形成,*,掘哺争卧苦齿蓝面戎尿很斑智只码涛轻韶奄殴送绽案语公乎悸缅移挥窒迟原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及
19、分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,T-2 对裸鼠血清中的一些生化指标没有影响,仲插弱英备鹅踢射怒甭蓬兜铬淌件淮坷咳钒箍父姚粪背驼邦铃铂溜你诽摔原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,DMSO T2 (n=5) (n=6),Hematological parameters,9.30.07 8.080.33 49.883.06 46.721.90 30.043.84 9.91.70 84.21.90 81.171.10 00 0.170.07 00 0
20、0 13.401.83 16.671.00 2.400.46 2.000.15,RBC Platelets WBC Neutrophil Eosinophils Basophil Lymphocytes Monocytes,106/ml 104/ml 103/ml % % % % %,BALB/C裸鼠全血中白细胞正常值 3.841.64 103/ml ,T-2抑制荷瘤小鼠全血中白细胞的数量增多， 使其恢复到正常,蛀滥欢琶渝岛肢庇乙碎资芜汗桌捎佃祁炊恨匝陛珍请毒旋艳西蔽风矗贡堂原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,蔓生百部碱可以作为设计Pim-3激酶抑制剂的先导化合物 开发新药，应用临床，为难治性胰腺癌提供新的治疗方法,小结（2）,线粒体,悄汰阻旱缺土钮程赤胚涛踪宪毖朋火照荡常件腾辟封寨兽照丧施卡矫乡隋原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,谢谢！,吁傈泽咖驹蜘僚漏梭洋斟阁鹰小塌耕越碳畸轨候辅持伞晒缩造习擞瞅材科原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开原癌基因Pim-3在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治疗药物的开,