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1、如何抉择？,PPI 止血 凝血风险=死亡 抗凝 Clopidogrel GI出血=死亡,心内科,消化科,最近的一个热点问题,急性冠脉综合征患者在合并使用波利维和PPI的不良转归风险,在服用氯吡格雷的8205出院患者中，有63.9%(5244人)服用氯吡格雷和PPI，有36.1%（615人）单独服用氯吡格雷。单独用药的不良转归率为20.8%，合并用药的不良转归率为29.8%。,Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and PPI Following ACS JAMA 2009;301(9):
2、937-944(doi: 10,1001/JAMA2009,261),Cumulative Risk of All-Cause Mortality and Recurrent ACS Among Patients Taking Clopidogrel After Hospital Discharge for ACS and Prescribed a PPI at Hospital Discharge or During Follow-up (n=5244),POINTS,PPI 好心办坏事,变量分析显示，合并使用PPI与单独使用氯吡格雷，前者会增加ACS患者的不良转归（死亡或重新入院）【校正风
3、险1.25倍，95%可信区间：1.11-1.41】,Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and PPI Following ACS JAMA 2009;301(9):937-944(doi: 10,1001/JAMA2009,261),结论：在ACS出院患者中，合并使用PPI+氯吡格雷比不使用PPI而只用氯吡格雷会引发更高的不良转归风险，提示PPI的合并使用与减弱氯吡格雷对ACS的疗效有一定关系。,Risk of Adverse Outcomes Associated With Conc
4、omitant Use of Clopidogrel and PPI Following ACS JAMA 2009;301(9):937-944(doi: 10,1001/JAMA2009,261),POINTS,PPI与安慰剂风险对比,Gilard M et al. J Thromb Haemost 2006;4(11):25082509. Gilard M et al. JACC 2008;51:256260.,血小板再活化指数 (PRI),Placebo,奥美拉唑,100 80 60 40 20 0,Mean PRI Day 7,Regimens: OME + Clopid + ASA
5、 Placebo + Clopid + ASA,p 0.0001,Pezalla E et al. JACC 2008;52:10381039. Ho PM et al. JAMA 2009;301:937944. Juurlink DN et al. CMAJ 2009;180:713718. Aubert RE et al. Circulation 2008;118:S815.,与氯吡格雷-PPIs相关的不良反应危险性: 回顾性资料,Pezalla E et al. JACC 2008;52:10381039. Ho PM et al. JAMA 2009;301:937-944. Juu
6、rlink DN et al. CMAJ 2009;180:713718. Aubert RE et al. Circulation 2008;118:S815.,与氯吡格雷-PPIs相关的不良反应危险性: 回顾性资料,回顾性分析指出 PPIs 增加服用氯吡格雷 患者的不良反应的危险性 各种 PPIs 的影响不一致,氯吡格雷的代谢途径,机制的解释,p-糖蛋白 和 膓酯酶 限制了氯吡格雷 的吸收 氯吡格雷 转化为活性代谢产物 经 CYP2C19, CYP3A4, CYP1A2 and CYP2B6 活化 (其他) 不同活性代谢产物的产生: CYP 450 酶多态性 药物间相互作用,Adapted
7、 from Simon T et al. N Engl J Med 2009;360:36375. Hirota T et al. Clin Pharmacol Ther 1999;65:148. Plavix Package Insert October 2007. Herbert JM et al. Semin Vasc Med 2003;2:11321.,氯吡格雷 + 奥美拉唑 的可能结局,Pgawa R. et al. Clin Pharmacokinet 2010; 49 (8): 509-533,非活性代谢产物 (SR26334),氯吡格雷,不稳定的活性代谢产物,抗血小板作用,临床
8、结局,Esterase,85%,15%,“由于对氯吡格雷代谢及抗凝作用的影响，建议避免联合应用奥美拉唑 和 氯吡格雷. 对存在心脏病发作或猝中危险而服用c氯吡格雷预防血栓的患者, 如果同时服用处方的奥美拉唑或非处方的洛赛克可能不具有很好的抗血栓效果.” (FDA Nov 17, 2009) “目前除了明确建议奥美拉唑 和 埃索美拉唑 的联合应用影响外，FDA 尚没有充足的有关其他PPIs 与 氯吡格雷 药物相互作用的资料.” (FDA Nov 17, 2009) “警示指出，仅针对联合应用 氯吡格雷 和 奥美拉唑 或 埃索美拉唑 予以避免.” (EMEA March 17, 2010) “FD
9、A继续对波立维（氯吡格雷）与奥美拉唑的联合应用提出警告，因为二者联用会显著降低氯吡格雷的抗血小板活性 泮托拉唑应作为联合应用的优先选择，由于它对CYP2C19的抑制率低，对氯吡格雷的活性影响较小.” (FDA Oct 27, 2010),有关 PPI 氯吡格雷,PPIs 与 氯吡格雷 药物相互作用的依据 体外 回顾性分析 前瞻性临床试验的 Post-hoc 分析 前瞻性临床试验 所有 PPIs 都一样吗? 什么是可能的机制？,质子泵抑制剂 (PPIs),埃索美拉唑 Esomeprazol,奥美拉唑 Omeprazol,兰索拉唑Lansoprazol,泮托拉唑 Pantoprazol,雷贝拉唑R
10、abeprazol,PPIs 的代谢,所有PPI均不同程度通过细胞色素酶 P450 2C19 (CYP2C19) 和 3A4 (CYP3A) 代谢 奥美拉唑: 2C19 3A4 埃索美拉唑: 3A4 C19 兰索拉唑: 2C19 and 3A4 泮托拉唑: 2C19, 3A4, 及2相代谢，通过硫酸及葡萄糖醛酸结合形成代谢产物 雷贝拉唑: 转化为硫醚前为非酶代谢， 2C19, 3A4，雷贝拉唑硫醚通过2C19代谢 CYP2C19 呈现基因多态性 立体选择性代谢,Welage LS, Berardi RR. J Am Pharm Assoc (Wash). 2000;40:5262. Spenc
11、er CM, Faulds D. Drugs. 2000;60:321329.,PPIs的代谢途径,Ishizaki T et al. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13:27-36. Product labeling of esomeprazole (Astra Zeneca).,雷贝拉唑,2C19,3A4,Not Cytochrome Mediated,demethylated,thioether,sulfone,奥美拉唑,2C19,3A4,3A4,2C19,sulfone,5-hydroxy,3-hydroxy,5-O-desmethyl,2C19,3A4,d
12、emethylated,sulfone,兰索拉唑,2C19,3A4,sulfone,hydroxy,2C19 (Major),埃索美拉唑,3A4 (Remaining),sulfone,Hydroxy and desmethyl,85.5%,90%,50%,73%,10%,潘妥拉唑,O S,N,OCH3,H3C,H3CO,经由CYP3A4 降解/氧化,经由CYP2C19 及 CYP3A4 (极少) 羟基化,经由CYP2C19 及 CYP2D6 (极少) O-反甲基化,CH3,I 相代谢,N,N,O=S=O,OH,OH,人体内奥美拉唑的代谢,Maton PN and Burton ME. Cli
13、nicians Manual on Drug Interactions in Gastroenterology. London: Life Sciences Communications Ltd, 1996,O S,N,CH3,H3C,H3CO,CH3,N,N,I 相系统,代谢物,联合用药 (如安定),人体内奥美拉唑的代谢,Maton PN and Burton ME. Clinicians Manual on Drug Interactions in Gastroenterology. London: Life Sciences Communications Ltd, 1996,无II 相系
14、统可用,O S,N,OCH3,H3CO,HF2CO,经由CYP3A4 降解/氧化,经由CYP2C19脱烷,I 相代谢,II 相代谢,结合反应,N,N,O=S=O,OH,OSO3H,人体内泮托拉唑代谢,Maton PN and Burton ME. Clinicians Manual on Drug Interactions in Gastroenterology. London: Life Sciences Communications Ltd, 1996,II 相系统,O S,N,OCH3,H3CO,HF2CO,N,N,I 相系统,联合用药 (如安定),代谢物,人体内泮托拉唑代谢,Maton
15、 PN and Burton ME. Clinicians Manual on Drug Interactions in Gastroenterology. London: Life Sciences Communications Ltd, 1996,PPI对CYP2C19的抑制作用,Data are presented as mean Ki M (+/- STD),Ki（表观抑制常数）的倒数提示药物相互作用潜在可能 Ki值越大说明药物相互作用潜在可能性越小,Li XQ, et al. Drug Met Disp 2004;32(8):821-827,联合用药时与细胞色素 P450 系统的相互
16、作用,Adapted from Blume H, et al. Drug Safety 2006; 29(9): 769-84.; Welage LS, Berardi RR. J Am Pharm Assoc (Wash). 200C0;40:5262; Andersson T. Clin Pharmacokinet 2001;40:523537., No interaction? No data CL Clearance,5种PPI药物相互作用概要,本品可能减少生物利用度取决于胃内pH值的药物（如酮康唑）的吸收。请注意，这也适用于口服本品之前的短暂时间内所应用的药物。 泮托拉唑的活性成份在
17、肝脏内通过细胞色素P450酶系代谢，因此凡通过该酶系代谢的其它药物均不能除外与之有相互作用的可能性。然而对许多这类药物进行专门检测，如卡马西平、咖啡因、安定、双氯芬酸、地高辛、乙醇、格列本脲、美托洛尔、萘普生、硝苯地平、苯丙香豆素、苯妥英、吡罗昔康、茶碱、华法林和口服避孕药等，却未观察到泮托拉唑与之有明显临床意义的相互作用。泮托拉唑与同时使用的抗酸药也没有相互作用。对泮托拉唑与同时服用的抗生素（克拉霉素，甲硝唑，阿莫西林）进行人体动力学研究，未发现有临床意义的相互作用。,潘妥洛克说明书,Egan LJ Clinical Gastroenterol Hepatol 2004;2:725730.,讨论,2C19亚型 慢代谢PM 强代谢 EM 纯合子 EM杂合子,