婴幼儿食物过敏及牛奶蛋白过敏的诊治.ppt

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1、婴幼儿食物过敏 及牛奶蛋白过敏的诊治,过敏的流行病学趋势及婴儿期常见过敏原 过敏的发病机理 过敏预防 过敏预防总体建议 CMPA的诊断和治疗,内容,过敏 全球性的健康问题,过敏：位于全球疾病的第六位，WHO 哮喘：3亿 特应性皮炎：30%（2岁以下的儿童） 美国每年特应性皮炎医药费用：3亿6千4百万美元 食物过敏发生率:4-6%儿童 中国和发达国家一样也呈快速上升趋势,30%,20%,30%,10%,30%,15%,Lancet 1998;351:1225,5%,儿 童 哮 喘 与 过 敏-国际流行病学研究,儿童过敏人数急剧增加-1,近几十年西方工业国家儿童特应性皮炎的流行状况,Elchenf

2、ield 2003,上海市0岁14岁儿童支气管哮喘患病率10 年内上升了153%,上海医学会儿科呼吸组. 上海市0 岁14 岁儿童支气管哮喘患病情况调查. 临床儿科杂志, 2002, 20(3): 146-149,儿童过敏人数急剧增加-2,过敏性鼻结膜炎,特应性疾病的自然历程（根据Grab和Wahn1991年的研究结果）,早期阻断过敏历程非常重要！,过敏历程,食物过敏的 胃肠道症状,特应性皮炎,支气管哮喘,食物过敏的胃肠道症状和特应性皮炎是过敏历程的早期症状,易导致过敏的过敏原,5种最常见的过敏(90%),其他,牛奶 大豆 小麦 花生 / 坚果 鸡蛋,牛乳是婴儿最常接触和致敏的抗原 大多数普通

3、配方由牛乳改进而来,食物过敏交叉反应,同类食物交叉反应 对牛奶过敏, 对羊奶、马奶也可能过敏 对鸡蛋过敏，对鸭蛋、鹅蛋也可能过敏 不同类食物交叉过敏 对牛奶过敏，40%会对豆蛋白过敏（欧洲） 因此当婴儿发生食物过敏时食物替代是不安全的,IgE诱导过敏的简化机理，致敏阶段与发敏阶段（APC=抗原提呈细胞，Th2=T辅助细胞-2淋巴 B=B淋巴细胞；TCR=T细胞抗原受体；IL-4=白细胞介素-4；IgE=免疫球蛋白E）,过敏的机制:致敏阶段和发敏阶段,无临床症状,过敏发生的进展,出生时,Th2 过敏,Th1 耐受,Th 调节,大分子抗原,肠道屏障功能不成熟,婴儿免疫应答不平衡,出生后增强Th1的

4、优势和/或削弱Th2优势，有利于减低过敏的发生,过敏风险与遗传因素,婴儿发生过敏性疾病的风险与遗传史的关系,（Croner1992）,母乳喂养 低敏婴儿配方奶粉 母亲 (及婴儿) 的营养补充剂 推迟婴儿引入固体食物的时间：六个月后添 加辅食,一级预防的营养措施,母乳喂养-最佳过敏预防措施,母乳喂养可以预防过敏,Saarinen U, Breastfeeding as prophylaxis afgainst atopic disease: prospective follow up study utile 17years old. Lacet. 1995;346;1065-69,母乳喂养明显降

5、低特应性皮炎和呼吸道过敏发病率,年,母乳与过敏预防,母乳喂养需至 少4个月以上才 会对预防过敏 产生作用,“不能纯母乳喂养，怎么办？”,产房,过 敏,Host, 1988,应选择低敏水解配方，越早越好！,母乳喂养 低敏婴儿配方奶粉 母体 (及婴儿) 的营养补充剂 推迟婴儿引入固体食物的时间：六个月后添 加辅食,一级预防的营养措施,致敏潜力 Potential for Hypersensitivity,蛋白质分子大小和致敏性,免疫系统 Immune System,如何降低蛋白质的致敏性?,加热处理-打断构象性抗原决定基 Heat treatment 酶解处理-打断顺序性抗原决定基 Enzymat

6、ic hydrolysis,根据酶水解、超高温、超滤的程度，可分为： 适度水解配方 (pHF)：保留部分抗原性（致敏性） 完全水解配方 (eHF)：几乎没有抗原性（致敏性） 根据蛋白质来源，可分为： 乳清蛋白或酪蛋白水解产物,低敏蛋白水解产物,适度水解/完全水解的不同作用,完全水解 eHF,各试验组1周岁时致敏反应的发生率 (n=904),百分比,Accepted for publication , JACI,适度水解乳清蛋白配方 可诱导口服免疫耐受,适度水解乳清蛋白配方 vs 牛奶配方的预防过敏研究,特应性皮炎的累积发病率,母乳喂养 低敏婴儿配方奶粉 母体 (及婴儿) 的营养补充剂 推迟婴儿

7、引入固体食物的时间：六个月后添 加辅食,一级预防的营养措施,益生菌的特点,非致病性 不会被机械消化过程所破坏 不会被胃酸和胆汁消化 可以粘附于肠道上皮或在肠道内形成细菌集落 对宿主有一定益处,Teitelbaum JE and Walker WA. Ann Rev Nutr 2002;22:107-138.,厌氧菌，无活力，革兰氏阳性弯曲杆菌 产酸：醋酸和乳酸 pH = 5.5时生长受抑 不被肠道消化，在粪便中存在 母乳喂养的婴儿的微生物群中大部分是双歧杆菌,双歧杆菌,双歧杆菌,Nomenclature - B. lactis also: B. animalis sub-species lac

8、tis, B. bifidum, strain Bb12,益生菌预防特应性皮炎,Kalliomki M., et al. Lancet 2001; 357:1076-1079. Kalliomki M., et al. Lancet 2003; 361:1869-1871.,RR=0.51 CI (0.32-0.84),RR=0.57 CI (0.33-0.97),* P0.05,*,*,益生菌治疗特应性皮炎,* P = 0.01 compared to EHF; SCORAD range in parenthesis,Isolauri E., et al. Clin Exp Allergy

9、2000;30:1604-1610.,*,(4.5 - 18.2),(0.1 - 8.7),(0.0 - 3.8),*,双歧杆菌的安全性,含双歧杆菌B.lactis 的婴儿配方:15年，30个国家 15项临床试验，研究对象1800多名婴儿，半数接受了双歧杆菌B.lactis 从出生开始给婴儿喂养含双歧杆菌B.lactis 的配方奶被认为是安全的 (Generally Regarded as Safe，GRAS) 美国FDA，欧洲EFSSA，法国AFSSA已经批准其使用于初生婴儿配方 其用量和质量控制不同于其他添加物,母乳喂养 低敏婴儿配方奶粉 母体 (及婴儿) 的营养补充剂 推迟婴儿引入固体食

10、物的时间：六个月后添 加辅食,一级预防的营养措施,4个月前不添加固体食物 4-6个月无研究 6个月后存在争议 APP 建议（过敏高风险婴儿） 延迟添加固体食物至6个月后 延迟高致敏食物的引入至一岁以后,固体食物引入与过敏预防,有证据证明早期引入固体食物可能增加湿疹的风险,纯母乳喂养至少6个月 如不能母乳喂养或母乳不足，建议至少从出生至6个月使用适度水解配方 6个月后引入固体食物,过敏预防总体建议,牛奶蛋白过敏（CMPA）的诊断与 治疗,陈同辛 上海交通大学医学院附属新华医院 上海市儿科医学研究所,婴儿和低龄儿童CMPA/I是最常见的食物不良反应 5%-15%儿童存在着疑似CMPA/I的症状 发

11、病率实际为2%-3%（激发试验结果）,牛奶蛋白过敏或不耐受（CMPA/I）发生率,儿童牛奶蛋白过敏和不耐受（CMPA/I）与特应性疾病的临床过程,1749婴儿（1年中出生）,117（6.7%）CMPA/I疑似症状,39（2.2%）（1.5-2.9%）确诊CMPA/I,78未确诊CMPA/I,9（0.5%）（0.2-0.9%）CMPA/I母乳可抗CMP,Fig. 1. Prospective study of 1-year birth cohort from 1985 in Odense, Denmark. CMP, cows milk protein; CMPA/I, cows milk pr

12、otein allergy/intolerance. Some 117/1749 (6.7%) had symptoms suggestive of cows milk protein allergy/intolerance (CMPA/I) during the first year of life. Based on controlled milk eliminations and challenge procedure the diagnosis of CMPA/I was confirmed in 39/117, resulting in a 1-year incidence of C

13、MPA/I of 2.2% with 95% confidence interval of 1.52.9%. Nine of 39 infants with CMPA/I were confirmed to react against cows milk protein in human milk, corresponding to 0.5% of the birth cohort (95% confidence interval of 0.20.9%),Host A, et al. Clinical course of cows milk protein allergy/ intoleran

14、ce and atopic diseases in childhood. Pediatr Allergy Immunol, 2002, 13(Suppl. 15): 2328,CMPA/I的预后（1）,Host A, et al. Clinical course of cows milk protein allergy/ intolerance and atopic diseases in childhood. Pediatr Allergy Immunol, 2002, 13(Suppl. 15): 2328,CMPA/I的预后（2）,Host A, et al. Clinical cour

15、se of cows milk protein allergy/ intolerance and atopic diseases in childhood. Pediatr Allergy Immunol, 2002, 13(Suppl. 15): 2328,CMPA/I的预后（3）,Host A, et al. Clinical course of cows milk protein allergy/ intolerance and atopic diseases in childhood. Pediatr Allergy Immunol, 2002, 13(Suppl. 15): 2328

16、,Fig1 疑似食物过敏患儿的临床评估,病史,发病年龄、临床表现、喂养史、辅食添加时间、食物或其他因素所致的相关症状、家族或个体特应性疾病史,体格检查,检查食物过敏的体征、与相关疾病鉴别,筛查试验,血清总IgE、嗜酸细胞、血清特异性IgE、SPT、斑贴试验、膳食回避试验,诊断确定,对照的口服激发试验,*必要行胃肠病学试验 （内窥镜、组织学、炎性标记、胃肠动力）,Canani RB,et al. The diagnosis of food allergy in children. Curr Opin Pediatr, 20: 584-589,牛乳蛋白过敏的表现 (CMPA),大多数牛乳蛋白过敏婴

17、儿在1月龄之内出现症状,大多数婴儿有二种或更多的症状 症状: 呕吐, 胃肠道症状: 食用后最快1-2小时 腹泻: 食用后2-6 小时,Host et al., Allergy 1990,食物过敏: 症状,急性过敏综合征 !,喘息 哮喘 咳嗽 鼻炎,湿疹 搔痒 皮疹 荨麻疹 水肿 干燥,腹泻 直肠出血 呕吐 拒食 生长发育迟缓 反流 便秘 腹痛,口腔过敏综合征 咽/ 唇 /舌 水肿 / 搔痒,特应性皮炎（AD）与CMPA/I,单纯AD（平均年龄17.6m） : CMPA/I发生率37%（20/54例） 1 岁内CMPA/I儿童 : AD发生率40%-50 %,Novembre E. Allerg

18、y 2001;56(Suppl 67):105-8,吞咽困难，呕血，黑便 反刍，恶心/嗳气 弓腰，心动过缓 呃逆， SANDIFERS 综合征 吸入，喉炎/喘鸣 感染，声嘶,腹泻， 血便， 鼻炎 鼻粘膜充血， 过敏症 便秘，湿疹/皮炎 血管性水肿， 嘴唇水肿 荨麻疹/搔痒,易激惹 肠绞痛 拒食 生长发育障碍 呕吐 反流 缺铁性贫血 呼吸暂停/婴儿猝死综合 征 喘息 睡眠障碍,胃食管返流,牛奶蛋白过敏,胃食管返流和牛奶蛋白过敏,Salvatore S, Vandenplas Y. Pediatrics 2002;110:972-84,16%-42%胃食管返流性疾病患儿会出现牛奶蛋白过敏的症状,食

19、物蛋白不耐受对反流性食管炎婴儿的影响,19例CMPA/I婴儿 （平均年龄5月）：9 例食管炎、9例胃/十二指肠炎性 AAF治疗3个月，2周内症状缓解 激发试验：12/19 不耐受普通婴儿奶粉,牛奶蛋白过敏,婴儿肠痉挛,胃食管返流症,食物过敏婴儿的胃食管返流性疾病、肠痉挛和便秘,CMPA/I或食物过敏可能导致婴儿胃食管返流性疾病、肠痉挛和便秘 这些疾病的婴儿常常对低敏奶粉或母亲饮食回避有反应 需要进一步明确婴儿肠道食物过敏的机制和临床指标,最常为IgE识别: 酪蛋白和-乳球蛋白 所有牛乳蛋白都是潜在的过敏原 75% 牛乳蛋白过敏的患者对几种蛋白都致敏,牛乳,乳清蛋白 20%,酪蛋白 80%,Wa

20、l, Ann.Allergy Asthma Immunol., 2002,牛乳蛋白过敏原,体内、外过敏原检测,皮肤点刺试验（SPT）：新鲜或完整CMP提取液 血清特异性IgE水平检测：RAST 斑贴试验（APT）：非IgE介导的过敏反应 食物激发试验：金标准,皮肤点刺试验（SPT）,风团3mm，伴有皮肤潮红 风团阴性对照的风团3mm，且阳性对照风团50% 风团8mm（牛奶蛋白过敏100 %特异性）,Karila C. Arch Pediatr 2002;9(Suppl 3):338 343；Sporik R. Clin Exp Allergy 2000;30:1540-6；Sicherer S

21、H. Am Fam Physician 1999;59:415-24.,对IgE介导的过敏反应的检测 何为阳性 ?,* SPT阳性代表机体已被致敏，临床尚并不一定过敏 * 敏感性高：3mm，95%可除外IgE介导的过敏 * 特异性低：阳性反映对于激发试验的预期不确定,RAST 特异性IgE检测,特异性强，敏感性差 高阴性预测值 低阳性预测值，通常不如皮肤试验敏感 优点：,Sicherer SH. Am Fam Physician 1999;59:415-24,不受药物和过敏症状影响 可排除皮肤假阳性结果 用于严重皮炎不能做皮试者,Canani RB,et al. The diagnosis o

22、f food allergy in children. Curr Opin Pediatr, 20: 584-589,特异性IgE水平与激发试验存在相关性，可预测激发试验的结果（95%）,诊断性食物激发试验,（膳食回避和激发试验是诊断食物过敏的金标准）,激发之前首先应回避可能引起过敏的食物或根据特异性IgE预期值确定是否性激发试验 方法（CPMA）：,先滴1滴在口唇（15 min） 然后改为口服，并逐渐增加剂量： 0.51.03.0103050100ml/30 min 结束后观察2 hr 无反应后250ml/d，持续1w 以疑似症状是否再现为阳性,对于牛奶过敏的婴儿和儿童必需有一种替代配方,预

23、防牛乳过敏的最新方案,科学与消费者益处,益处,一级预防: “高风险婴儿” (长期预防) 二级预防/治疗,科学理论,适度水解蛋白配方诱导免疫口服耐受 完全水解蛋白配方避免激活肥大细胞,应用,适度水解蛋白配方 (pHF),完全水解蛋白配方 (eHF),蛋白质水解片段,完整牛奶蛋白,pHF,eHF,氨基酸,致敏性,作为婴儿的唯一食物来源不能提供足够的营养 (Vandenplas et al., Arch Dis Child, 2008) 此外, 由于存在交叉过敏的危险- 不建议用于已被证实或怀疑为牛奶过敏的婴儿,食物过敏的治疗,大豆蛋白配方:,没被改良的哺乳动物和豆与米类奶制品,可能的致敏原 牛奶过

24、敏的婴儿对大豆蛋白有过敏反应 (Klemola et al, J Pediatr, 2002) 通常不建议使用于婴儿和儿童,单纯母乳喂养 婴幼儿牛奶蛋白过敏（CMPA） 的诊断和治疗方案,适用于儿科全科医师和初级保健机构医师,Vandenplas Y, Koletzko S, Isolauri E, ed al. Guidelines for the diagnosis and management of cows milk protein allergy in infants. Arch Dis Child, 2007, 92(10): 902-908,疑似CMPA,临床评估：临床表现、家族

25、史（危险因素）,疑似轻、中度CMPA,疑似重度CMPA,表现为下述一个或多个症状： 胃肠道：频繁反流、呕吐、腹泻、便秘(伴有或不伴有肛周皮疹) 、血便、缺铁性贫血 皮肤：特应性皮炎 全身：持续性不适或腹痛（哭泣或易激惹3h/d）至少持续3d/w，连续持续3w 其他：少见,疑似CMPA,临床评估：临床表现、家族史（危险因素）,疑似轻、中度CMPA,疑似重度CMPA,继续母乳喂养： 但母亲膳食回避：不摄入CMP 2w（伴有特应性皮炎或过敏性结肠炎者应达4w），同时补充钙剂，不食用鸡蛋,症状有改善,症状无改善,母亲恢复正常膳食（可继续母乳喂养）和（或）考虑其他（过敏的）诊断,疑似轻、中度CMPA,疑

26、似重度CMPA,继续母乳喂养，但母亲膳食回避,症状有改善,症状无改善,重新摄入CMP,症状再现： 母亲继续膳食回避 补充钙剂,症状未再现： 重新摄入鸡蛋并随访观察,转奶后应食用eHF，并且固体食物中不含CMP，持续年龄到912m大小，但持续时间至少需6m,疑似CMPA,临床评估：临床表现、家族史（危险因素）,疑似轻、中度CMPA,疑似重度CMPA,表现为下述一个或多个症状： 胃肠道：由于腹泻或反流、呕吐所致的发育不良，拒奶、中到大量的便血所致血红蛋白降低，蛋白丢失性肠病 皮肤：重度特应性皮炎伴发育不良,由儿科专科医师进行诊治，同时母亲应膳食回避（无CMP）并补充钙剂,牛奶配方奶粉喂养 婴幼儿牛

27、奶蛋白过敏（CMPA） 的诊断和治疗方案,适用于儿科全科医师和初级保健机构医师,Vandenplas Y, Koletzko S, Isolauri E, ed al. Guidelines for the diagnosis and management of cows milk protein allergy in infants. Arch Dis Child, 2007, 92(10): 902-908,疑似CMPA,临床评估：临床表现、家族史（危险因素）,轻、中度CMPA（表现为下述一个或多个症状）： 胃肠道：频繁反流、呕吐、腹泻、便秘（伴有或不伴有肛周皮疹）、便血和缺铁性贫血 皮肤

28、：特应性皮炎、口唇或眼睑水肿（血管性）、非急性感染、药物或其他原因所致的荨麻疹 呼吸：非感染所致的鼻后滴流、慢性咳嗽和喘息 全身：持续性不适或腹痛（哭泣或易激惹3h/d）至少持续3d/w，连续持续3w 其他：少见,重度CMPA（表现为下述一个或几个症状）： 胃肠道：由于慢性腹泻、反流、呕吐和（或）拒奶所致的发育不良；潜血或镜下血便所致的缺铁性贫血；蛋白丢失性肠病（低白蛋白血症）；内镜或组织学检查确诊的肠病或重度溃疡性结肠炎 皮肤：渗出性或重度特应性皮炎伴低白蛋白血症-贫血、发育不良或缺铁性贫血 呼吸：急性喉水肿或支气管阻塞伴呼吸困难 全身：过敏性休克需立即抢救的,CMPA检测： 皮肤：CMP点

29、刺试验或斑贴试验 血液：总IgE、CMP特异性IgE检测（RAST）,疑似CMPA,临床评估：临床表现、家族史（危险因素）,疑似轻、中度CMPA,疑似重度CMPA,膳食回避并服用eHF24w#,症状有改善,症状无改善,膳食回避并服用AAF#，或膳食中恢复CMP,#根据信价比或患儿是否接受eHF来确定,疑似CMPA,临床评估：临床表现、家族史（危险因素）,疑似轻、中度CMPA,疑似重度CMPA,膳食回避并服用eHF24w#,症状有改善,症状无改善,开放式激发试验*（在临床观察下进行）,症状未再现： 在膳食中恢复CMP并随访观察,症状再现： 膳食中回避CMP持续年龄到912个月大小，但持续时间至少需6m,重复激发试验,*根据IgE水平进行激发试验,疑似CMPA,临床评估：临床表现、家族史（危险因素）,疑似轻、中度CMPA,疑似重度CMPA,膳食回避并服用AAF#至少24w,转儿科专科医师诊治,症状有改善,症状无改善,由儿科专科医师拟定诊断方案,儿科专科医师行激发试验,并,#根据信价比或患儿是否接受eHF来确定,Thank you!,