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1、抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 第十一章 教研室 QQ：为什么需要APC存在？ 初始T细胞的完全活化需要两种活化信号的协 同作用。“双信号” 第一节 抗原提呈细胞的种类与特点 抗原提呈细胞 (Antigen-presenting cell, APC) 能够加工抗原并以抗原肽-MHC分子复合物 的形式将抗原肽提呈给T细胞的一类细胞，在机 体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作 用。 APC MHC分子 T cellTCR Ag肽 通过MHC II类分子提 呈外源性抗原的APC APC 一、APC的 分类 通过MHC I类分子提 呈内源性抗原的APC 病毒感染的细胞 肿瘤细胞 专职性APC 特
2、点：表达MHC-类分子，共刺激 分子和AM 非专职性APC (non-professional APC) 单核/巨噬细胞 (Mo/M) 树突状细胞 (DC) B 细胞 (professional APC) 一、APC的 分类 通过 MHC II 类分子提 呈外源性 抗原的 APC 包括：内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等； 以及表达MHC类分子的靶细胞（肿瘤细 胞、病毒感染细胞等）。 非专职性APC (non-professional APC) 特点：通常情况下不表达MHC-类分子，共 刺激分子和AM，在炎症或IFN-刺激 下才表达。 二、专职性抗原提呈细胞 美国学者Steinman于1973年
3、发现 。 * 成熟时伸出许多树突状或伪足样突起而得名。 * 体内功能最强和最重要的 APC； * 能显著刺激初始T细胞增殖。 DC是机体适应性T细胞免疫应答的始动者 连接固有免疫和适应性免疫的桥梁 （一）树突状细胞(dendritic cell, DC) 经典DC (conventional DC)：来自髓样干细胞 浆细胞样DC (plasmacytoid DC)：来自淋巴样干C 1、 DC的类型 “髓系DC”，主要参与免疫应答的诱导 与启动。 通过分泌I型IFNIFN而参与抗病毒固有免疫；参 与自身免疫病的发生发展；加工提呈抗原。 Fig. 2. 经典DC的成熟过程 2. 经典DC的成熟过程
4、 未成熟DC 表达模式识别受体，识别和摄取外源性抗原 抗原加工能力强 低表达MHC II类分子、共刺激分子和AM 迁移期DC 隐蔽细胞：在输入淋巴管和淋巴液中迁移的DC 外周血DC：迁移的DC和DC前体 成熟DC：并指状DC（IDC） 间质DC：分布于非免疫器官组织间质 朗格汉斯细胞(LC)：皮肤，含Birbeck颗粒 u 成熟DC 表面有许多树突样突起 低表达模式识别受体，识别和摄取外源性抗原的 能力弱 加工抗原的能力弱 高表达表达MHC II类分子、共刺激分子和AM， 有效提呈抗原和激活T细胞，启动适应性免疫应答 2. 经典DC的成熟过程 未成熟DC成熟DC FcR及甘露糖R MHC-II
5、分子 共刺激分子 Ag摄取加工能力 Ag提呈能力 + 迁移倾向性 主要功能 + + + + + -/+-/+ + -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ 炎症组织外周淋巴组织 摄取摄取/ /加工加工/ /处理处理AgAg提呈Ag 表11-1 未成熟和成熟DC特点的比较 通过模式识别受体和FC受体识别病原微生 物或抗原-抗体复合物 通过胞饮作用、吞噬作用和受体介导的内 吞作用等摄取抗原 pDC产生I型干扰素，参与抗病毒固有免疫 3. Dc的功能 （1）识别、摄取和加工抗原，参与固有免疫 提供双信号，活化T细胞 DC -Ag肽：MHC分子复合物 TCR CD3 信号 -协同刺激分子(CM) 信号
6、 CMR T (CD80、CD86、CD40 ) (CD28、CD40L ) 3. Dc的功能 （2）抗原提呈与免疫激活作用 产生CKs诱导活化T细胞增殖和分化 高表达ICAM-1等黏附分子，有利于 细胞间的相互作用 DC是唯一能激活初始T细胞的专职性APC 促进B细胞的增殖与分化 诱导Ig类别转换/释放某些可溶性因子。 3. Dc的功能 （3）免疫调节作用：分泌CKs和趋化因子调节其他免 疫细胞的功能。 诱导中枢免疫耐受：胸腺DC 在胸腺，T细胞通过识别DC表面的自身pMHC而 发生凋亡 (阴性选择),从而排除自身应答性T 细胞克隆。 诱导外周免疫耐受：非成熟DC （4）免疫耐受的诱导与维持
7、 3. Dc的功能 Th0 Th1细胞免疫 IL-12IL-12 如 ： （二）单核/巨噬细胞 (Mo/M) 单核细胞 (Mo) 外周血 M 组织 1、组成及分布 (Mononuclear Phagocyte System, MPS) 单核吞噬细胞系统 骨 髓 血 液 组 织 多能干细胞 髓样干细胞 单核母细胞 前单核细胞 单核细胞 单核细胞 巨噬细胞 结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞 脾与淋巴结：巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细 胞 神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞 关节：滑膜A型细胞 单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布 2、 M的表面标志 （2）膜抗原：提呈Ag MHC/
8、类分子（静止时低水平） （1）膜受体：识别Ag FcR/CR(C3bR/C4bR) / PRR / CKR （3）协同刺激分子：第二信号 CD80(B7-1)、CD86(B7-2)、ICAM-1 3、 M的Ag提呈作用特点 （1）摄取和加工力强强 （2）正常情况正常情况提呈力较弱（MHCI/III/II 类分子及共刺激分子较低类分子及共刺激分子较低），活 化后明显增强； （3）仅激活已活化或记忆性T细胞。 （三）B细胞 无吞噬功能，BCR特异性识别浓集和内化抗原或 胞饮作用摄取抗原为主； 只提呈可溶性Ag； 活化和记忆性B细胞才能提呈Ag（静息 状态不表达CD80、CD86等共刺激分子）。 A
9、g浓度较低和再次应答时重要作用； 同时具有体液免疫效应细胞和APC的重功能 mIg介导的 内吞 CR介导的内 吞 FcR介导的 内吞 吞饮 吞噬 吞饮 外源性抗原的摄取方式 被动吸附 第二节 抗原的加工和提呈 APC降解Ag并加工成一定大小的多肽片段、与 MHC分子结合结合，形成pMHC再转运到APC表面 的过程。 APC与T细胞接触过程中，表达于细胞表面 的pMHC被T细胞识别，形成TCR-抗原肽- MHC三元体，从而诱导T细胞活化活化的全过 程。 AgAg加工加工/ /处理处理(antigen processing)(antigen processing) AgAg提呈提呈(antigen
10、 presentation)(antigen presentation) TCR的识别 1、内源性抗原(endogenous antigen) 根据抗原是否在APC内合成分类： 2、外源性抗原(exogenous antigen) 并非由APC合成、来源于APC外的抗原。 eg.:细菌、细胞等 在APC内新合成的抗原。 eg.：病毒感染细胞 细胞内合成的病毒蛋白 突变细胞 细胞内合成突变蛋白 一、APC提呈抗原的分类 vReview MHC类分子途径内源性Ag提呈途径 脂类抗原的CD1分子提呈途径 MHC类分子途径外源性Ag提呈途径 非经典的抗原提呈途径 vSummary 二、APC加工和提呈
11、抗原的途径 内源性Ag主要通过MHC类分子途径加 工处理与提呈。 参与细胞：所有有核细胞。 1、内源性抗原的加工与转运 2、MHC类分子的生成与组装 3、抗原肽- MHC类分子复合物的形成与Ag提呈 （一）MHC类分子途径 1、内源性抗原的加工与转运 （一）MHC类分子途径 n细胞内蛋白与泛素结合形成 泛素化蛋白，被蛋白酶体降解 n蛋白酶体（20S）：大分子蛋 n白水解酶复合体，主要负责将 溶酶体外的蛋白质降解为多肽。 n免疫蛋白酶体（26S）具有较强 的酶活性，其亚单位又称低分 子量多肽（LMP） TAP（transporter associated with antigen process
12、ing） : 抗原加工相关转运物 n位于内质网表面， nTAP1和TAP2各跨ER膜6次， 共同在ER膜上形成孔道 nTAP选择性转运适合与MHC I类分子结合的含8-16个AA 的抗原肽 （一）MHC类分子途径 2、MHC类分子的生成与组装 n伴侣蛋白 钙联蛋白、钙网蛋白和TAP相关 蛋白（tapsin） 参与链的折叠；链与2m组装 成MHC I分子；保护链不被降解 ； Tapsin介导I类分子与TAP的结合 n链、2m合成部位：ER （一）MHC类分子途径 3、抗原肽- MHC类分子复合物的形成与Ag提呈 抗原肽结合槽：1 和2功能区 内质网的氨基肽酶 （ERAP）:修剪Ag肽 羟基氧化还
13、原酶 (Erp57)：催化2功 能区二硫键断裂和 重建 （一）MHC类分子途径 内源性Ag 蛋白酶体 降解 Ag肽 (812个aa) TAP转运 内质网腔(类分子在此合成) 形成 Ag肽:MHC类分子复合物 Golgi 转运 靶细胞膜表面 提呈 CD8+ T-TCR Summary （一）MHC类分子途径 内源性抗原通过MHC 类分子途径加工处理和提呈 （一）MHC类分子途径 （二）MHC类分子途径 外源性Ag主要通过MHC类分子途径 加工处理与提呈。 1、外源性抗原的摄取与加工 2、MHC类分子的合成与转运 3、 MHC类分子的组装和抗原肽的提呈 （二）MHC II类分子途径 Ag降解场所：
14、内体/溶酶体 蛋白AgAPC摄入 初步降解 多肽 内体/吞噬溶酶体 Ag肽(1030个aa) 转运 至 酶降解 1. 外源性抗原的摄取与加工 内体 与MC (溶酶体样细胞器) 融合 内质网中新合成的MHC II分子与内质网膜上Ia相关 恒定链（Ia-associated invariant chain，Ii）结合成 ( Ii)九聚体。 Li的主要功能： u 促进MHC类分子链与链组装和折叠 及二聚体的形成； u 促进MHC类分子通过Golgi从ER转运到MC。 u 阻止MHC类分子与其他内源性多肽结合； 2. MHC 类分子合成与转运 2. MHC 类分子合成与转运 CLIPMHC类分子相关的
15、恒定链多肽 (class associated invariant chain peptide) 作用：封闭MHC类分子的抗原 肽结合槽。 MC：MHC 类分子小室 2. MHC 类分子合成与转运 3. MHC类分子的组装和抗原肽的提呈 HLA-DM分子：使CLIP与抗原肽结合槽解离 抗原肽结合槽： 1+1，结合13-18 aa 3. MHC类分子的组装和抗原肽的提呈 MHC类分子 Ii (Ii)3 Ii 降解 ( MC ) CLIP HLA-DM 与Ag肽结合槽解离 抗原肽-MHC类 分子复合物 3. MHC类分子的组装和抗原肽的提呈 外源性Ag APC摄入 蛋白酶降解 Ag 肽(13-18
16、aa) (Ii)3 CLIP 酸性环境、蛋白酶降解Ii HLA-DM降解CLIP (MC ) MHC类分子 结合 提呈 CD4+ T细胞 (内体、溶酶体和MC) Summary （二）MHC II类分子途径 外源性抗原通过MHC II类分子途径加工处理和提呈 （二）MHC II类分子途径 MHC类分子途径 MHC类分子途径 Ag来源 内源性Ag 外源性Ag Ag降解的胞内位置 蛋白酶体 内体、溶酶体和MC 处理和提呈Ag的细胞 所有有核细胞 专职性APC Ag与MHC分子结合部位 内质网 MC 提呈抗原的MHC分子 MHC类分子 MHC类分子 识别和应答细胞 CD8+T(主要为Tc) CD4+
17、T(主要为Th) 伴侣分子 TAP、钙联蛋白 Ii链、钙联蛋白 表11-2 MHC类分子和MHC II类分子途径比较 MHC类分子 内源性抗原 MHC类分子 外源性抗原 v MHC类分子能提呈外源性Ag （三）非经典的抗原提呈途径 （MHC分子对抗原的交叉提呈） vMHC类分子也能提呈内源性Ag （三）非经典的抗原提呈途径 v 外源性Ag交叉提呈的机制 外源性抗原从内体或吞噬溶酶体中溢出或直接穿 越细胞膜进入胞质 溶酶体中抗原肽通过胞吐作用排出并与细胞膜表 面空载MHC I类分子结合 细胞表面的和新合成的MHC I类分子进入内体直 接与外源性抗原肽结合 （三）非经典的抗原提呈途径 v 内源性A
18、g交叉提呈的机制 含内源性抗原的细胞或凋亡小体被APC摄取 形成内体 内源性抗原肽被释放到胞外，与细胞膜表面空 载的MHC 类分子结合为复合物 （三）非经典的抗原提呈途径 （三）非经典的抗原提呈途径 （四）脂类抗原的CD1分子提呈途径 lCD1与2m组成MHC类样分子而提 呈脂类脂类Ag； lCD1ac对脂类脂类Ag加工、提呈，活化特 异性T细胞，介导适应性免疫应答； lCD1d对脂类脂类Ag加工、提呈，活化NKT 细胞，参与固有免疫应答。 脂类抗原与APC表面的CD1分子结合而被提呈 思考题 1. APC的概念，专职性APC的种类和特点。 2.抗原加工处理、抗原提呈的含义？ 3. DC、M及B细胞摄取抗原的方式有何异同？ 4. MHC类分子途径和MHC类分子途径 的比较。