多发性骨髓瘤骨病诊疗指南.pdf

《多发性骨髓瘤骨病诊疗指南.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《多发性骨髓瘤骨病诊疗指南.pdf（7页珍藏版）》请在三一文库上搜索。

1、 1 多发性骨髓瘤骨病多发性骨髓瘤骨病诊治诊治指南指南 多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）骨病是多发性骨髓瘤的特征性临床表现之一， 约 90%的患者在疾病的进程中出现骨髓瘤骨病，包括全身性骨质疏松、溶骨性破坏以及病 理性骨折。 但多发性骨髓瘤骨病长期以来没有得到临床医师的足够重视， 同时国内也缺乏多 发性骨髓瘤骨病的诊治指南， 导致多发性骨髓瘤骨病诊治的不规范。 本指南的目的就是建立 国内相对统一和规范的多发性骨髓瘤骨病的诊断标准、 治疗原则， 提高我国多发性骨髓瘤骨 病的诊治水平。 一、多发性骨髓瘤骨病概述 多发性骨髓瘤是骨病发生最高的疾病之一，其发生率可达 7095%

2、。其发病的主要机 制是骨髓瘤细胞释放 RANKL、 TNF、 SDF-1、IL-6 破骨细胞活化因子和 Dkk-1、 IL-3、 TGF- 和肝细胞生长因子( HGF)等成骨细胞抑制因子，引起破骨细胞过度活化而成骨细胞生长受 抑，导致骨吸收和骨形成这一骨重塑过程的失衡。 多发性骨髓瘤骨病常导致骨疼痛和多种骨并发症， 其中包括骨相关事件 （skeletal related events, SREs） 。骨相关事件是指骨损害所致的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症、为缓解骨 疼痛进行放射治疗、 为预防或治疗脊髓压迫或病理性骨折而进行的骨外科手术等。 骨损害所 致的骨骼病变及骨相关事件， 不仅严重影响患

3、者自主活动能力和生活质量， 而且还威胁患者 的生存。 多发性骨髓瘤骨髓的主要临床特征为骨痛， 约一半到 2/3 的多发性骨髓瘤患者因骨 痛而就诊。 二、多发性骨髓瘤骨病临床表现 多发性骨髓瘤骨病的临床特征为骨痛，常为疾病的首发症状和患者就医的主要原因之 一，部位以腰骶部痛最为常见（70%） 。早期疼痛较轻，可为游走性或间歇性；后期疼痛较 剧烈。有些患者早期可无骨痛症状，仅在骨骼 X 线摄片时发现有骨质破坏，但骨质破坏可 发生在疾病的整个病程中。骨髓瘤骨骼浸润明显时还可致局部骨性隆起，形成肿块，引起骨 骼变形。骨质疏松、溶骨性破坏严重时可发生病理性骨折。 通信作者： 马军，Email：； 邱录贵

4、，Email： 2 三、多发性骨髓瘤骨病诊断 对诊断为活动性的多发性骨髓瘤患者，推荐选择以下检查以明确骨病的诊断： （一）影像学检查 多发性骨髓瘤骨病的影像学评价方法包括 X 光摄片、CT、放射性核素骨扫描（ECT） 、 MRI、PET-CT 骨扫描等，其中诊断评估骨病的常规标准检查是全身的 X 光摄片。这些检查 各有其优缺点： 1. X 线摄片：在普通 X 线检查中多发性骨髓瘤既可表现为局部的溶骨改变，也可为广 泛的骨质疏松。 确切的诊断依据是多发溶骨改变和/或伴有骨折的严重骨质疏松。 普 通 X 线检查难以发现早期病变，约 20%普通 X 线检查阴性的病人，通过其他检查 可发现骨髓瘤活动的

5、证据。颅骨、肋骨和四肢长骨病变通常 X 线平片即可诊断。 2. CT 扫描：CT 扫描不仅可发现早期骨质破坏，而且可发现病程中出现的溶骨病变。 但 CT 扫描不能区分陈旧骨质破坏病变部位是否存在着骨髓瘤的活动。 3. ECT 检查：ECT 能一次显示全身骨骼，较普通 X 线检查敏感。但其特异性不高， 任何原因引起的骨质代谢增高均可导致放射线浓聚征象，需注意鉴别。 4. MRI 检查：MRI 检查能发现骨髓瘤的骨髓浸润，尤其是脊椎骨部位。在可疑溶骨部 位或骨质疏松部位的骨髓浸润的判断上，MRI 具有重要的诊断意义，但 MRI 主要 反映的是骨髓瘤的骨髓浸润，并不是直接发现骨质破坏5。 5. PE

6、T 检查：PET 检查不仅可有效地检查出骨髓瘤的活动，另一优点是全身范围的扫 描 10,13。因 PET 可检测骨髓瘤的活动，CT 扫描能发现骨质破坏，PET-CT 是检测多 发性骨髓瘤伴骨骼破坏的良好手段， 如骨髓瘤骨病恢复期 PET-CT 可作为预后的指 标之一。但因价格昂贵，仅在必要时应用。 （二）骨组织计量学检查及骨密度测定 虽然骨组织计量学能够有效地评估单位点的骨丢失程度， 但由于其为侵入性操作， 且骨 受累不均一，而且需熟练的病理学家对结果进行判定，因此其应用受到了限制。双光子 X 射线吸收光度法（DEXA）进行骨密度测定能够更好地评估患者的总的骨状态。 （三）生化指标检查 骨代谢

7、生化指标是近年探索用于肿瘤骨转移诊断及病情监测的新方法。 反映溶骨性骨代 谢生化指标有：型胶原碳端肽( ICTP)，型胶原氮端肽（NTX） ，型胶原碳端肽(CTX)， 骨唾液酸糖蛋白 (BSP)等。反映成骨性骨代谢生化指标有：骨特异性碱性磷酸酶（BALP） ， 总碱性磷酸酶(ALP)， I 型前胶原氮端前肽(PINP)等。 目前这类指标尚不能作为骨转移诊断的 3 可靠方法。 四、多发性骨髓瘤骨病的治疗原则和目标 原发病即骨髓瘤本身的治疗是骨病治疗的基础和关键。 骨病治疗的主要目标是：预防 和治疗骨相关事件（SREs） ； 缓解疼痛，改善生活质量； 控制肿瘤进展，延长生存期。 五、多发性骨髓瘤骨

8、病的治疗 原发病的规范化整体治疗和双膦酸盐的应用是骨髓瘤骨病的基础和最重要的治疗。 1. 原发病多发性骨髓瘤的有效治疗（包括规范化的化疗和靶向治疗以及自体造血干细 胞移植）是治疗多发性骨髓瘤骨病的基础和最重要的部分。通过有效的化疗和靶向 治疗， 可以阻断或延缓多发性骨髓瘤疾病的病理进程， 避免骨质破坏的进一步加重， 达到治疗骨病的作用。 2. 针对骨髓瘤骨病的治疗还包括减少骨质破坏、减轻骨痛症状，和治疗骨病并发症。 2.1一般治疗： 除非脊柱骨折的急性期，一般不建议患者绝对卧床，否则更容易发生脱钙，应鼓励患者 进行适当的活动，但应避免剧烈运动或对抗性运动。 多发性骨髓瘤骨病的诊断多发性骨髓瘤骨

9、病的诊断 对怀疑有多发性骨髓瘤骨病的病人推荐进行以下的检查，以帮助明确诊断：对怀疑有多发性骨髓瘤骨病的病人推荐进行以下的检查，以帮助明确诊断： 1普通普通 X 线摄片：对颅骨、肋骨、骨盆及四肢长骨进行普通线摄片：对颅骨、肋骨、骨盆及四肢长骨进行普通 X 线摄线摄片是诊断骨病的片是诊断骨病的 常规标准检查。常规标准检查。 2. CT 扫描可以作为常规检查，可早期发现骨质破坏及病程中出现的溶骨改变。扫描可以作为常规检查，可早期发现骨质破坏及病程中出现的溶骨改变。 3放射性核素骨扫描（放射性核素骨扫描（ECT）检查：在多数病例，骨扫描没有必要作为多发性骨髓瘤）检查：在多数病例，骨扫描没有必要作为多发

10、性骨髓瘤 骨病的常规检查，但对于肋骨、椎体及胸骨的骨损害则较敏感。骨病的常规检查，但对于肋骨、椎体及胸骨的骨损害则较敏感。 418F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18-FDG PET）:比普通比普通 X 线更敏感。线更敏感。 5 （核）磁共振（ （核）磁共振（MRI） ：比普通） ：比普通 X 线更敏感，有助于病变定位、脊髓压迫的确诊线更敏感，有助于病变定位、脊髓压迫的确诊，脊，脊 柱骨病优先推荐。柱骨病优先推荐。 上述检查的上述检查的证据级别：证据级别：II 推荐级别：推荐级别：A 治疗多发性骨髓瘤骨病治疗多发性骨髓瘤骨病 对于对于多发性骨髓瘤骨病，建议使

11、用双膦酸盐，也可以和止痛药、化疗、多发性骨髓瘤骨病，建议使用双膦酸盐，也可以和止痛药、化疗、靶向治疗靶向治疗放放 射治疗合并使用。射治疗合并使用。 证据级别：证据级别：II，推荐级别：，推荐级别：A 4 2.2 双膦酸盐的应用 2.2.1 作用原理：双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物。破骨细胞聚集于矿化骨基质 后， 通过酶水解作用而导致骨重吸收， 而双膦酸盐恰恰可以抑制破骨细胞介导的骨重吸收作 用， 还可抑制破骨细胞的成熟， 并且抑制成熟破骨细胞的功能和破骨细胞在骨质吸收部位的 聚集，同时抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质。 2.2.2 适应症：按照 NCCN 专家委员会的最新推荐，对于症状

12、性多发性骨髓瘤患者，不 论是否具有骨损害，均应常规应用双磷酸盐治疗；对于孤立性浆细胞瘤、无症状性多发性骨 髓瘤及未定性单克隆丙种球蛋白血症（MGUS） ，可临床使用，尤其是进行临床试验。 2.2.3 疗程：从多发性骨髓瘤骨病确诊后就开始使用，总疗程建议持续 2 年以上，直至 出现明显副作用或患者体力状态出现明显下降。26 2.2.4 双膦酸盐的选择：由于双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同，因此 双膦酸盐类药物的临床活性和功效亦有所不同。第一代双膦酸盐以氯膦酸二钠为代表； 第二代是含氮的双膦酸盐以帕米膦酸、阿仑膦酸钠为代表； 第三代包括具有含氮 杂环结构唑来膦酸和含氮不含杂环结构的伊班

13、膦酸。目前在多发性骨髓瘤上研究较 多的双膦酸盐主要有氯屈膦酸盐、 帕米膦酸和唑来膦酸等。 唑来膦酸由于其特有的含氮杂环 结构，使得其在用药方法和疗效上均有优势。常用双膦酸盐的剂量和用法见表 1。 表表 1 常用常用双双膦酸盐的推荐用法膦酸盐的推荐用法 种类 用法 剂量 滴注时间 氯屈膦酸 口服或静脉 1600mg/日 口服,服药后2小时内 不进饮食 帕米膦酸 静脉 90mg/月 持续至少 4 小时 唑来膦酸 静脉 4mg/月 持续至少 15 分钟 临床研究证实唑来膦酸相较帕米膦酸及氯屈膦酸盐等双膦酸盐具有更强的疗效 27,28， 且使用安全便捷；近期 Morgan.GJ 报告的 MRC Mye

14、loma IX 大型、多中心临床研究观察到 唑来膦酸与化疗药物联用可显著改善无进展生存期及总生存期， 更进一步证实了唑来膦酸具 有抗肿瘤作用，且唑来膦酸安全性与氯屈瞵酸相似28，故专家委员会建议对于多发性骨髓 瘤骨病患者，包括骨量减少的患者，首选唑来膦酸; 并应尽早联合抗骨髓瘤治疗以得到最佳 疗效. 2.2.5 安全性管理：双膦酸盐类药物常见副作用包括感冒样症状、胃肠道症状（主要是 5 口服制剂） 、颌骨坏死、贫血、肾功能异常。其中肾脏损害和颌骨坏死尤其应引起临床医师 的重视。 2,2.5.1 肾功能损害： 应用双膦酸盐药物可继发肾功不全不良事件。 推荐每次使用双膦酸 盐前，以及在用药过程中需

15、要动态监测肾功能，尤其是在每次给药前要保持水化状态，建议 所有病人均应定期（36 个月）监测尿蛋白，如 24 小时尿蛋白500mg 应考虑停药直到病人 肾功能恢复正常； 在双膦酸盐使用过程中尽可能避免或减少使用可能损害肾功能的药物， 如 果不可避免，应在使用双膦酸盐 24 小时后使用；对于基线血清肌酐3mg/dL 的病人不需调 整双膦酸盐剂量； 应避免滴注时间过快； 对于存在肾功能不全的患者应根据肌苷清除率调整 药物剂量，具体剂量调整方案参见产品说明书。 2.2.5.2 颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）：所有含氮双膦酸盐都存在的 ONJ 的发生风险。文献报告

16、长期使用双膦酸盐治疗的多发性骨髓瘤患者的 ONJ 发病率为 1.812.8%，其差异较大，可能与 ONJ 概念的普及和临床医生的重视程度相关。 目前 ONJ 发病机制未完全阐明。 ONJ 的发生存在相应的危险因素包括：1）药物相关性因素主要为双膦酸盐的药效、用 量以及总疗程，静脉应用双膦酸盐的患者发生 ONJ 的风险增加；2）局部因素主要是牙槽外 科手术：如拔牙、牙周手术以及牙种植术，和口腔局部感染：如牙周脓肿，这类患者发生 ONJ 的几率亦明显增加；3）全身性因素包括高龄、伴发癌症、诊断 MM 的同时发生骨质破 坏或者骨质疏松。 ONJ 的临床症状包括下颌沉重、钝痛，下颌发麻或刺痛，口腔内疼

17、痛；体征包括颌骨 面粗糙，软组织肿胀、伴分泌物或感染，口腔内骨暴露，牙周组织健康突然改变，口腔粘膜 无法愈合，牙齿松动等。 若出现相应症状或体征并进行适当治疗后 6 周未愈，且无颌骨骨 转移或放射性骨坏死证据，应考虑诊断双膦酸盐应用相关的颌骨坏死。 ONJ预防原则：患者在接受双膦酸盐治疗前应进行口腔检查，去除化脓的不能修复的牙 齿和受损的牙周组织，检查义齿是否合适等；在治疗过程中要保持良好的口腔卫生，所有患 者均应被告知可能发生的并发症和避免有创的牙科操作， 积极处理牙齿感染等； 一旦开始了 持续的双膦酸盐治疗，患者应定期进行口腔检查。一般处理：对怀疑发生颌骨坏死的患者， 无论是否存在活动性感

18、染，抗生素治疗通常是有益的，如果佩戴了可移动的义齿，夜间应去 掉，也应随时调整义齿以减少对软组织的损伤和刺激。 6 ONJ 治疗原则：对于 ONJ 尚无统一的标准化治疗准则。抗生素、口腔清洗剂、暂时停 用双膦酸盐和去除松动的坏死骨片对一些患者有一定效果， 但广泛使用的坏死组织外科切除 或清创术到目前为止证明是无效的， 甚至是有害的。 近年来欧美国家采用臭氧治疗获得了良 好的临床疗效, Ripamonti C 等在 35 届欧洲肿瘤内科学会(ESMO)提出臭氧治疗ONJ 的有效率 可达到 79% 29 。 3. 局部放疗 对化疗和双膦酸盐治疗后仍无法缓解的顽固性疼痛、 椎体不稳、 即将发生的病理

19、性骨折 和脊髓压迫，可采用局部放疗，可以有效迅速缓解骨病和软组织病变的疼痛8,9。单次放疗 （通常是 8Gy）的作用与分次放疗作用相仿。对长骨骨折的患者来说，局部放疗可以有效控 制疼痛，并有可能促进骨折愈合10。 建议：放射可用于治疗顽固性疼痛、已发生或即将发生的病理性骨折，推荐剂量为 8 10Gy/次。 4. 手术治疗 若出现长骨骨折、脊髓压迫或椎体不稳等情况，可能需要矫形外科协助治疗。对发生长 骨病理性骨折的患者，可行内固定术。若由于脊椎压缩性骨折引起腰背部持续性疼痛，经化 疗、放疗和双膦酸盐等保守治疗后缓解不明显可考虑行椎骨成形术10或椎体后突成形术。 5. 止痛剂的使用 若患者出现严重

20、疼痛时需选择止痛药物。 止痛药的用药剂量应作为临床治疗正式记录的 一部分。 这些记录可以作为疼痛治疗评估的一个半定量指标。 止痛需求的减少往往意味着治 疗有效。处方类止痛药的应用应遵照世界卫生组织的“止痛阶梯”原则，但尽量避免使用或 要小心使用非甾体类抗炎药，因为它们有肾功能损害及胃肠道刺激等副作用11。 参加本指南讨论和制订的专家： 主审: 沈志祥 上海交通大学附属瑞金医院 王建祥 中国医学科学院血液病医院血液学研究所 主笔: 马 军 哈尔滨血液肿瘤研究所 邱录贵 中国医学科学院血液病医院血液学研究所 7 指南编撰小组成员(按姓氏拼音排序) 马 军 哈尔滨血液肿瘤研究所 邱录贵 中国医学科学院血液病医院血液学研究所 沈志祥 上海交通大学附属瑞金医院 王建祥 中国医学科学院血液病医院血液学研究所 侯 健 第二军医大学附属长征医院 李 娟 中山大学附属第一医院 蔡 真 浙江大学医学院第一附属医院 陈文明 首都医科大学附属北京朝阳医院 陈协群 第四军医大学附属西京医院 胡 豫 华中科技大学同济医学院附属协和医院 李建勇 南京医科大学附属第一医院 刘 霆 四川大学华西医院 刘卓刚 中国医科大学附属盛京医院 路 谨 北京大学人民医院 周道斌 中国医学科学院北京协和医院