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1、 鱼腥草注射液的不良反应研究进展【摘要】鱼腥草是中国药典收载的一味传统中药,具有清热解毒,消痈排脓,利尿通淋的功效。鱼腥草化学成分种类较多,生物活性高,疗效确切,一直以来受到人们的重视。特别是在其注射液出现严重不良反应之后,吸引了众多国内外学者的注意。现对鱼腥草的化学成分、药理作用,特别是其注射液不良反应的现状、成因和应对措施等方面的研究进行综述,为鱼腥草注射液的进一步开发和改进提供参考。【关键词】鱼腥草注射液;临床表现;不良反应;合理用药;原因分析鱼腥草分布于我国中部、东南及西南部各省区。吴越春秋称其为岑草,唐本草称其为俎菜,救急易方称其为紫蕺,都记载了其清热解毒、治疗疮疡的作用。滇南本草称
2、其能“治肺痈咳嗽带脓血,痰有腥臭,大肠热毒、疗痔疮; ”医林纂要称其“行水、攻坚、去瘴,解暑。疗蛇虫毒,治脚气,溃痈疽,去瘀血”。新修本草中有“叶似乔麦,肥地亦能蔓生。茎紫赤色。多生湿地,山谷阴处。山南江左人好食之”的记载。20 世纪 40 年代初开始,我国进行了鱼腥草的人工栽培,目前在云南、贵州、四川等地栽培较多。鱼腥草注射液为鲜鱼腥草经双蒸馏精制而成的灭菌水溶液，为微黄色或几乎无色的澄明液体，主要含甲基正壬酮、葵酰乙醛、月桂醛等挥发性成分，具有抗病原微生物、调节免疫功能、抗炎、抗过敏等药理作用。常用于治疗呼吸道感染、支气管炎、肺炎等呼吸道疾病的治疗有良好的疗效,临床报道较多。另外也可用于治
3、疗小儿肺炎、外感高热、病毒性角膜炎、中耳炎、轮状病毒性肠炎、晚期肺癌、流行性腮腺炎、盆腔炎等疾病1。鱼腥草注射液临床疗效好，减少了抗生素的滥用现象，且市场价格低廉，所以经常在基础医院普及。但随着临床应用的日趋广泛,其不良反应报道也日渐增多。2006年6月1日,国家SFDA发布了停止鱼腥草注射液临床应用的公告。国家药品不良反应监测中心病例报告统计显示,使用含鱼腥草或新鱼腥草素钠的7个注射剂（包括鱼腥草注射液，复方蒲公英注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、新鱼腥草素钠注射液，新鱼腥草素钠氯化钠注射液和注射用新鱼腥草素钠）引起过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应,已明
4、确提示该类药品存在临床用药安全隐患。根据 药品管理法和 药品管理法实施条例的有关规定,国家食品药品监督管理局决定自通告之日起,在全国范围内暂停使用含鱼腥草或新鱼腥草素钠的7个注射剂,暂停受理和审批这7个注射剂的各类注册申请。将组织对该类药品进行再评价。鱼腥草注射液临床应用的安全性再次引起各方面关注,现对既往文献报道的鱼腥草注射液的不良反应(ADR)进行分析,并提出相应的对策。1鱼腥草注射液ADR临床表现其临床主要表现为:呼吸系统损害 重度全身性损害 消化系统损害 循环系统损害 皮肤及附件过敏性损害 神经系统损害 其他。1.1 呼吸困难2：文献报道ADR 177例中,明确指出是呼吸困难的有110
5、例,占62%,胸闷78例,口唇紫绀59例,指端紫绀12例,面色苍白56例,口唇紫绀、指端紫绀、面色苍白是由于供氧不足引起的,可视为呼吸困难引起缺氧的表现。在呼吸困难中,儿童患者主要表现为憋气、气促、气喘和紫绀,也有的患者有三凹征、颈静脉怒张的表现,还有2例患者呼吸暂停。1.2 过敏性休克3：过敏性休克是鱼腥草注射液所致ADR中最为严重的情况临床主要表现为寒颤、发热、面部四肢发麻、心慌、气促、意识模糊,有时伴血压下降。1.3 心率加快：大多数患者报道为心悸 、心慌 ,或测得心率超过100次/分钟,而与之相反,也有较少例心率减慢的报道。1.4 皮肤症状：鱼腥草注射液所致皮肤过敏的主要表现是用药后出
6、现皮肤瘙痒、皮疹、面部潮红,一般停药后症状即可消除。1.5 水肿：鱼腥草注射液导致肺水肿的情况并不多见。在鱼腥草注射液致ADR 63例中,肺水肿报告有3例,占5%。1.6 胃肠反应：鱼腥草注射液引起胃肠反应的情况临床上较为普遍,患者大多数表现为恶心、呕吐和腹部疼痛等。2 鱼腥草注射液ADR原因分析 鱼腥草注射液临床上引发ADR的主要原因存在于药物自身因素，制剂工艺和临床不合理用药等三方面。2.1 药品本身的因素：鱼腥草注射液是纯中药制剂,成分复杂,化学成分为醛酮类化合物,以癸酰乙醛(鱼腥草素)和月桂醛为主要有效成分,另含有十一烷酮、丁香烯以及含氧单萜类化合物。其制剂有可能存在某些变应原或在加工
7、制作过程中可能产生或者杂入某些变应原,以致在使用后诱发变态反应4。该药物为混合物,在制定药物质量标准时一般只对药物的有效成分或主要成分进行含量测定,而对其他成分不进行含量测定,这就使其中不定量的某一种(也可能是多种)成分含量的多少导致过敏反应成为可能。且由于药材原产地的不同很难控制成分的含量。2.1.1鱼腥草所含成分问题：鱼腥草注射液引起过敏反应的机制可能与鱼腥草素有关。鱼腥草素本身性质不稳定,在提取后容易发生聚合,聚合物的产生不但可能会引起不良反应,还会降低鱼腥草注射液的治疗效果。同时鱼腥草素能增强白细胞的吞噬功能,促使其释放出组胺、过敏性慢反应物质等多种生物活性物质。组胺和过敏性慢反应物质
8、可使小血管扩张,毛细血管和微静脉通透性增强,支气管和肠道平滑肌收缩,引起哮喘、麻疹等过敏反应5,6。鱼腥草中的绿原酸是半抗原物质,其与血浆蛋白结合后具有致敏性,因此鱼腥草的过敏反应也可能是由其中的氯原酸引起的7。另外,鱼腥草注射液所含成分复杂,除主要成分鱼腥草素外,还有月桂醛、丁香烯、芳樟醇等多种成分,这些成分在体内的吸收、分布、代谢等情况均不清楚,是否还有其他致敏成分,还有待进一步研究。2.1.2诱发过敏反应的物质：鱼腥草中可以诱发过敏反应的物质很多,如蛋白质、多肽、多糖等大分子物质具有完全抗原性；另一些分子较小的化合物可作为半抗原与体内蛋白质结合成全抗原,从而引起过敏反应,但现在没有确定是
9、那一类的高分子,这些需在进一步分析得到。而鱼腥草素钠过敏反应的很少,远少于鱼腥草注射液,其原因可能为鱼腥草素钠的纯度较高,不易引起过敏。2.1.3 不溶性微粒超标：中药鱼腥草成分复杂,除含有其鱼腥草素、月桂醛、甲基壬酮等挥发油成分外还含有蛋白、淀粉、鞣质、色素、黏液、树脂等非有效治疗成分。鱼腥草注射液中西药合用起什么化学变化不清楚,但直观变化出现了不溶性颗粒、沉淀,酸碱度、药性有改变,这是造成死亡的主要原因。2.1.4 注射剂本身具有抗原成分：某些中草药注射剂本身即是一种抗原或混入制剂中的杂质作为抗原或半抗原、刺激机体产生病理性免疫反应,导致损伤或功能紊乱。高温加热灭菌或贮藏过程中由于氧化、聚
10、合、水解产生致敏物。2.1.5生产工艺问题：鱼腥草口服液从未发现对全身任何系统有不良反应,因此鱼腥草注射液不良反应的原因有可能和生产工艺有关。提取过程中异性蛋白沉淀不完全、其他杂质没有除尽等是中药注射液共同存在的问题。中药注射剂成分复杂,其质量控制标准并不统一。生产厂家为了提高有效成分的溶解度、稳定性等而加入一些辅料,而这些辅料从种类到加入量均缺乏严格的质量标准,这也是引起不良反应的重要原因之一。研究表明分别给狗静脉滴注鱼腥草注射液和聚山梨酯80氯化钠注射液,10 min内均发生不良反应,当聚山梨酯80质量浓度降低至0.01 mg/mL,不良反应发生不明显,注射鱼腥草蒸馏液则无不良反应发生。因
11、此表明鱼腥草注射液静脉滴注引起的不良反应可能是其所含聚山梨酯80所致8。2.1.6 辅料：2007年5月,国家药品监测中心和中国中药协会共同召开鱼腥草注射液安全性问题沟通会,中检所专家指出通过动物(豚鼠和狗)实验,初步证明辅料吐温-80为鱼腥草注射液的致敏源,建议生产单位从效益和风险两方面考虑是否必须使用吐温-80。无论是国产的还是进口的聚山梨酯80（即吐温-80）都可以引发实验豚鼠和犬的阳性反应。无论植物提取的鲜鱼腥草油还是干鱼腥草油,只要加入1%的吐温-80,马上就会起阳性反应,而加其他的助溶剂则不起反应。并且,不含任何植物成分、完全化学合成的新鱼腥草素钠加了吐温-80也同样引起豚鼠阳性反
12、应,而加聚乙二醇则没有反应。2.2 患者自身的原因：在所报道的鱼腥草注射液ADR中,大部分均为过敏反应或过敏性休克。除了药物成分本身或所含杂质可能具有致敏性以外,患者机体免疫存在个体差异也是一个重要方面。药物过敏反应也称变态反应,又称超敏反应。它是指有易感性的个体在用药过程中某种药物或其代谢物致敏,产生特异性抗体或致敏淋巴细胞,当再次用该药时,发生的特异性免疫学反应。药物变态反应属于免疫反应的范畴,它只发生在具有特异体质的人身上。既往有过敏反应病史或有家族性过敏反应病史的患者,属于高危人群,用药时应特别小心。药物变态反应的发生还与患者当时的身体状况有关,如伴发其他疾病,特别是肝、肾疾病可能影响
13、药物的代谢,降低患者对药物的耐受能力。2.2.1 与特异性体质有关：不同年龄 、性别的个体对药物的吸收、分布、排泄和代谢不同,尤其是小儿(特别是新生儿和婴幼儿)、老年人、妇女(在经期、孕期和哺乳期)等特殊人群用药应谨慎。2.2.2 有过敏史：鱼腥草注射液ADR报道中,有既往过敏史者占9%,其中包括青霉素过敏史。个别患者还有食物过敏史和患有过敏性疾病。2.2.3 有心脏病史：因患者有心脏病史而诱发ADR的12例,多在静滴20 min内发生了ADR,表现为面色潮红,呼吸困难,胸闷心悸,紫绀等,ADR症状较为严重。王小仙9报道因患者有心脏病史而诱发ADR的有12例,其中冠心病3例,左心肥大1例,室性
14、早搏1例房性早搏4例,窦性心律不齐3例。因此,在遇到有心脏病史的患者用药时应特别加以关注。2.3 联合用药的因素10,11：在临床用药中,除单独使用鱼腥草注射液外,经常与其他抗生素联合使用。在配伍使用中,特别是与抗生素的联合用药时,不能排除化学成分、微粒数变化,发生化学成分变化的可能性更大。这一中西药物配伍变化的研究还未见报道。2.4 临床使用不当2.4.1 滴速过快：王小仙9分析了本院出现的20例鱼腥草注射液的ADR后认为,滴速过快是诱发ADR的一个重要因素,有8例患者ADR与滴速过快有关。王志惠等12认为鱼腥草注射液的过敏反应可能是滴速过快诱发,主要表现为面色潮红,恶心,呼吸困难,心前区不
15、适等症状。停药后所有症状自行消失,60 min继续滴注,调节滴速在2 ml/min内,直至滴完,患者无恙。2.4.2 未经稀释：3例使用鱼腥草注射液静脉滴注未经稀释,用药期间出现唇颤、肢体抖动,心慌,憋气,面色潮红或苍白,恶心,出汗,视物不清等症状,立即停药后症状消失。3应对措施3.1加强鱼腥草注射液的实验研究：鱼腥草挥发油成分的种类和量受产地等因素的影响有较大差异,再加上鱼腥草注射液生产过程中引入的辅料和其他杂质比较复杂,致使鱼腥草注射液的质量不稳定。目前鱼腥草注射液是以甲基正壬酮的量作为质量标准,但只规定了低限量。通过对国内5个厂家已上市的鱼腥草注射液的统一评价,显示不同厂家的产品在甲基正
16、壬酮量、不溶性微粒、溶液颜色等项目上存在显著差异。因此需增强鱼腥草注射液质量标准方面的研究,使鱼腥草注射液的质量做到统一、可控13。鱼腥草注射液成分复杂,其抗炎效果可能是多种化学物质协同作用的效果。因此应将鱼腥草注射液的活性与指纹图谱联系起来,在生产过程中应主要保证有效物质的量,防止非药效组分降低药效成分的浓度和作用,从而降低整体疗效14。 鱼腥草注射液的主要成分在生产中可能会发生一系列的化学反应,应通过实验方法确认是否有具致敏活性的中间产物存在。鱼腥草素能转化为癸酰醋酸,癸酰醋酸在加热的条件下易脱羧成甲基正壬酮。鱼腥草素、甲基正壬酮均为鱼腥草注射液的主要有效成分,是否癸酰醋酸这一中间产物为可
17、能的致敏成分值得探讨。通过高效液相色谱法研究表明鱼腥草注射液样品中未检测出癸酰醋酸,排除癸酰醋酸为鱼腥草注射液中引起不良反应的成分15。同时应加强鱼腥草注射液热原质量控制,避免因热原引起的不良反应的发生。研究表明细菌内毒素检查法能有效检测鱼腥草注射液细菌内毒素,并且比家兔法简便,因此可将此法用于鱼腥草注射液热原质量控制16。3.2 合理用药：在鱼腥草的应用中应尽量减少静脉滴注给药,遵循“可口服勿注射”的基本原则。在确实需要使用鱼腥草注射液时,应事先了解患者的病史和过敏史,避免有心脏病史或药物过敏史的患者使用鱼腥草注射液。并且可先做皮试,或者先小剂量滴入,确定病人没有不适反应后再调节至正常剂量。
18、注意控制给药速度,静滴速度应控制在2 mL/min。同时成人与儿童的给药速度也应有所差别,临床观察鱼腥草注射液成人静脉滴注速度应控制在每分钟6080滴以内,儿童应控制在每分钟2040滴以内13。鱼腥草注射液的不良反应多在用药后30 min内发生,因此用药时需密切观察,一旦有不适症状出现立即停药,必要时可选用肾上腺素类、糖皮质激素类、抗组胺类药物及时对症处理。应尽量减少与其他药物联合应用,以免发生药物间相互反应。4 讨论在应用鱼腥草注射液时应注意以下事项：（1） 注意调节滴速,控制滴速在2 ml/min之内。（2）单独输液避免与其他药物混合滴注。（3）加终端滤器,以减少不溶性微粒进入体内。（4）
19、老年人，心脏病者，过敏体质及有对其他药物过敏史者慎用,鱼腥草注射液为纯中药制剂，保存不当可能会影响质量，故使用前应对光检查，若发现溶液出现浑浊沉淀变色漏气或瓶身细微破裂者，均不能使用用药期间，忌食辛辣刺激油腻食物如必须应用,应密切观察患者的情况,如有异常立即停药并作对症治疗。此外,生产厂家应严格控制生产工艺流程,尽可能地提高纯度,统一质量标准,并对ADR发生的规律及机理给予进一步的研究和探讨,把ADR的危害程度降到最低。在制定药物质量标准时,一般只对药物的有效成分或主要成分进行含量测定,而对其他成分不进行含量测定,这就使其中不定量的某一种(也可能是多种)成分含量的多少,导致ADR成为可能。由于
20、药材原产地的不同,很难控制成分的含量,这就需要对导致过敏的药品批次进行分析,以找出导致过敏的成分,这是一个大的工程,需要各方面的有机协作。5 结语 鱼腥草用于中药汤剂、民间食疗绝对安全,口服从未发现对全身任何系统有不良反应。但是将其制成注射液就涉及到成分和质量的稳定性难以保障的问题。因此对鱼腥草原药材进行质量控制研究和对其生产工艺进行优化势在必行。统计数据显示,鱼腥草注射液不良反应的发生率在百万分之一到五百万分之一,按通常医疗常识判断是相当安全的药。因此在使用过程中应注意合理用药,尽可能的避免不良反应发生。鱼腥草注射液虽然在临床应用中出现不良反应,但通过对鱼腥草注射液的进一步开发和改进,医护工
21、作者在用药过程中对其不良反应加以足够的重视,其逐步解禁还是可以实现的。【参考文献】1孙运凤,倪立耀,张春来,等.鱼腥草注射液的临床应用进展J.时珍国医国药,2004,15(4): 246-247.2 李敏针,孙克红.鱼腥草注射液静滴致呼吸困难4例J.药物不良反应杂志,2003,5(1):57.3 徐光耀,刘忠诚.静滴鱼腥草注射液致过敏性休克3例J.中国中药杂志,2002,27(6):479.4 华碧春,林丹红,张尚英,等.中草药材的变态反应J.福建中医学院学报,2001,11:402.5占建华.静脉滴注鱼腥草注射液过敏反应3例报告J.中国药师,2006,9(8): 750-751.6梁雁,鲁云
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