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1、发射俄歇电子核素靶向治疗应用研究( 俄歇电子的细胞毒性作用及其在靶向内放射治疗中的应用 , 特别是对 125I 及 125I 标记的碘苷 (IUdR) 的长期研究 , 使人们对这一领域的认识有了突破性进展。国际原子能机构 (IAEA) 于 1976 年启动了国际合作攻关项目 , 以研究 125I-UdR 治疗人类肿瘤的机制、可行性和实用价值 1。 J Nucl Med( 美国 )1996 年增刊系统报道了这一领域的研究进展。一、发射俄歇电子的核素发射俄歇电子的核素很多，可分为 3 类 2：发射 射线同时发射俄歇电子的有 51Cr、67Ga、75Sr、80Brm、 99Tcm、114Inm、11
2、5 Inm、 123I 、 125I 、 193Ptm和 195Ptm等；发射 射线同时发射俄歇电子的有 212Bi 、211At 和 255Fm；发射正电子同时发射俄歇电子的有 73Se、94Tc 和 124I 。二、俄歇电子的物理学特性放射性核素在电子俘获或内转换过程中有俄歇电子发射 2。不同核素衰变发射的俄歇电子具有不同的能量 , 其中多数俄歇电子的能量为 20500 eV, 生物组织内的射程为 110 nm, 线性能量转换 (LET) 为 1025 keV/ m,属高 LET,与 粒子的 LET接近 3。如 125I 的衰变分为 2 步 , 第 1 步是电子俘获 , 第 2 步是内转换
3、 , 在这 2 步过程中分别发射出等量的俄歇电子 , 共 22个。而 123I 则首先通过电子俘获发射 11 个俄歇电子 , 再通过同质异能转换发射光子。所以 ,125I 每次衰变产生的俄歇电子数2 倍于 123I 。其它放射性核素每次衰变产生的俄歇电子数:99Tcm 为 4 个,111In 为 8 个,201Tl 为 20 个。 125I 发射的俄歇电子每次衰变的吸收剂量为0.74 100 Gy 2,3 。三、俄歇电子的细胞毒性机制1. 体外和体内、动物和人体大量实验已经证实 , 发射俄歇电子核素标记载体参入 S 期细胞 DNA,核素衰变发出的俄歇电子靠其高 LET 打断 DNA链 , 破坏
4、细胞的遗传物质 , 致死细胞。由于俄歇电子的射程极短 ( 10 nm), 仅相当于 6 个碱基对的距离 , 所以核素衰变的位置就是打断 DNA的位置。这是俄歇电子最主要的作用机制 4。2. 已发现用半胱胺 (MEA)、VC等化学保护剂可以降低俄歇电子的细胞毒性 , 测定显示衰变点附近的 OH、H、H3O+等自由基浓度高 , 随着离衰变位置距离的增加而浓度降低。所以提出 , 俄歇电子的作用机制除破坏 DNA的直接作用外 , 还应包括其电离作用引起自由基增加而产生的间接细胞毒性作用3。3. Beckmann 等 5进行 125I- 雌二醇 (E) 和人乳癌细胞株 (MCF-7)的实验结果表明 ,1
5、25I-E 与染色体的雌激素受体结合 , 同样可使染色体断裂 , 致死细胞 , 提示受体配体结合没有细胞周期依赖性问题。四、载体1. IUdR 是研究最多、应用最广泛的 125I 、123I 和 77Br 的载体 , 胸腺嘧啶脱氧核苷 (TdR)5 位上的甲基被 1 个碘原子取代 , 就成为 IUdR。在这一位置上的甲基与碘原子有相似的范得华力 , 所以 TdR与 IUdR 的生物学行为极其相似 6。用 TdR或 IUdR 参入 DNA研究细胞的增殖分裂和核酸代谢 , 已是十分成熟的技术。实验结果表明 ,IUdR 只能参入 S 期细胞的 DNA。体外细胞培养IUdR 极易参入细胞 DNA,参入
6、量与培养基中加入的IUdR 浓度成正比。 Sastry 等 3用 V79 细胞株 , 培养基中加入 125I-UdR, 培养 18 h 之后 , 测定细胞内的放射性是培养基中的 1 800 倍。用正常人 W138和 Hela 细胞株进行实验 , 并用米 -孟方程计算出 125I-UdR 参入 DNA的 Vmax为 4.424 10-18 mol/min,K=3.717 10-6 mol 。还算得：如果在 1 个 S 期内所有的 TdR都被 125I-UdR 置换 ,CHO细胞有 6.6 10- 12g DNA,6.1 109 碱基对 (bp), 其中如果25%的 bp 为 TdR,表明有 1.
7、525 109 个 125I-UdR 分子在 1 个 S 期内参入 DNA。如 1 个 S 期为 7&nb sp;h, 则 125I-UdR 参入 DNA的速度为 6.05 104 mol/s 7。这从理论上证明 ,IUdR 作为载体在内放射治疗中有巨大的潜力。但 IUdR 存在一定的缺点：细胞周期依赖性；全身给药会造成体内骨髓和上皮组织中增殖分裂活跃细胞的损伤, 所以到目前为止仅为局部给药6-8 。2. 关于类固醇激素的研究主要集中于以雌激素为载体 , 与细胞染色体上的雌激素受体结合 , 靠受体介导的靶向作用 , 使核素到达染色体 , 发射俄歇电子破坏染色体 , 杀死细胞。乳腺癌、卵巢癌、前
8、列腺癌和子宫内膜癌等都富含雌激素受体 , 如每个人乳癌 MCF-7细胞有 5002104 个雌激素受体。其优点是无细胞周期依赖性 4,5 。3. 生长因子为多肽类物质 , 能与染色体结合 , 其载体作用正在研究中 4。4. 用发射俄歇电子的核素标记核苷酸链分为 2 种情况：一种是用反义链为载体 , 即载体核苷酸链的碱基序列与靶细胞 DNA或 RNA的某一段序列互补 , 在细胞的分裂增殖过程中 , 反义链就与其互补的 DNA或 RNA结合 , 形成双螺旋结构。另一种情况是如靶序列由同一的嘌呤 / 嘧啶碱基对组成 , 在酸性 pH 条件下含多个嘧啶 (C 和 T) 的核苷酸链和在中性 pH条件下含
9、多个嘌呤 (G 和 A)的核苷酸链能与靶序列结合 , 形成三螺旋结构 , 由所载核素发射俄歇电子打断 DNA4。5. Beckmann 等 5用 125I 标记单抗 17-Ia 造成人结肠癌细胞株染色体损伤； Harrison 等 9用 125I-UdR-Ab 复合物进行肿瘤治疗 , 发现125I-UdR-Ab 被靶细胞内吞后 , 被溶酶体酶水解 , 游离出 125I-UdR 参入 DNA。五、俄歇电子治疗作用的亚细胞位置效应由于俄歇电子的射程很短 , 发射俄歇电子的核素分布在细胞的不同部位 ( 不同的亚细胞结构 ), 其产生的细胞毒性作用差别很大。研究工作证实 , 用125I 标记伴刀豆球蛋
10、白A, 使其结合在 CHO细胞的细胞膜上 , 毒性作用仅相似于低 LET X 线进行的外照射 , 或仅相当于 3H 或 131I 参入 DNA发射 射线的微弱作用。当 125I-UdR 参入 DNA时, 会产生极高的细胞毒性 3。 Sastry 等 3的研究证明，以 X 线外照射作对照时 ,125I 分布于胞浆内 , 相对生物效应 (RBE)=1.3 ；若用 125I- 乙酰氨基碘化硫酸原黄素与 DNA结合 ( 不是参入 , 而是紧密结合 , 与 DNA的距离仅几个埃 ),RBE=4.8 ；用 125I-UdR、123IUdR 和 77Br-UdR 参入 DNA,获得同样的 RBE,均为 7.9 。在一般情况下 ,DNA对射线最为敏感 , 研究显示 DNA内不同区域对射线的敏感性不均匀 3。用鼠睾丸模型进行动物体内研究 , 将 125I-UdR、 210Po-枸橼酸和 125I-HIPDM( 一种脑灌注显像剂 ) 进行比较 , 它们的 RBE分别为 7.9 2.4 、6.7 1.4 和 1.0 。表明参入 DNA的俄歇电子与210Po发射的 5.3 MeV 的 射线作用相近 , 由于 125I-HIPDM 分布于胞浆 , 故其RBE较低。以上是观察致死精细胞为指标得出的结论。精子畸变是射线作用最敏感的指标。若仍以X 线外照射为参照 , 精子