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1、生长激素应用历史,特发性矮小-矮小患儿的评估,特发性矮小的诊断治疗,小结,生长激素应用历史,提取 1940s末 应用于人 1958年 应用于极有限的人群（严重GH缺乏） （量少，每个小孩每晚一个垂体！） 极大变化 1980s *Creutzfeldt-Jakob disease 确定可经脑组织传染 *重组hGH的商业化提供,美国和欧洲批准的GH适应症,儿童 Growth hormone deficiency (E) 1985 Chronic kidney disease，肾移植前 (USA 1993；EMEA 1995) Turner syndrome (E) Small-for-gestat
2、ional age infants who fail to catch up to the normal growth percentiles (USA 2001-2岁， EMEA 2003 -4岁) Prader-Willi syndrome (E) 2006 Idiopathic short stature 2003 SHOX gene haploinsufficiency (E) Noonan syndrome,成人 Growth hormone deficiency (E) HIV/AIDS wasting Short bowel syndrome,the US Food and Dr
3、ug Administration (FDA) the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products(EMEA),矮小的处理 GH治疗剂量（1mg=3U）,病种 g/kg.d mg/kg.W U/kg.W GHD 儿童 2550 0.170.35 0.51 青春期 25100 0.170.7 0.52 成人 625 0.020.17 0.060.5 Turner综合征 50 0.35 1 SGA 5070 0.350.49 11.5 ISS* 0.300.37 0.91.1 Prader-Willi综合征 3550 0.245
4、0.35 0.71 慢性肾功能不全 50 0.35 1,*2008年5月批准Genotropin 的ISS剂量可达0.47 mg/kg/wk,hGH的作用（儿童）,促进线性生长 最主要 预防低血糖 垂体功能低下 lean/fat比值 Prader-Villi综合征 ,很少 ！ 局部反应 水钠储留、水肿 特发性颅内压升高 1/1000 青春期前男性乳房发育 关节痛 脊柱侧凸、扁桃体增生、视乳头水肿和股骨头骨骺脱位 降低胰岛素敏感性 GH停止后INS敏感性恢复正常， 远期代谢影响未明确 SGA！ 猝死 PWS严重肥胖患儿，与GH关系未定 肿瘤的发生/复发 无肯定依据 活动中肿瘤禁用!,GH不良反应
5、,GH风险,在无其他风险因子的情况下，没有证据表明长期GH治疗会增加下述疾病发生的风险 -白血病 -颅内肿瘤的复发 -股骨头骨骺滑脱 -糖尿病,特发性矮小,特发性矮小,IDIOPATHIC SHORT STATURE，ISS Non-GH-deficient short stature ？ 目前FDA批准、GH治疗适应症中争议最大,特发性矮小生长特点,大多数身高稍低于正常范围 少数生长似GHD,ISS诊断和治疗,ISS诊断和治疗的国际共识,2007年10月17-20日,Cohen P, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2008;93:4210-4217,苏喆(译
6、). 中华内分泌代谢杂志， 2009, 25(1):100-102,特发性矮小定义,身高 X-2 SD 无全身性、内分泌、营养性疾病或染色体异常等状况 出生体重和生长激素（GH）水平正常,未被包括的人群 身高 -2SD 24(3):239,GH治疗的剂量调整策略,根据体重-选择和调节剂量 根据治疗反应-调节剂量 ISS治疗剂量 FDA批准的剂量范围：0.3-0.37 mg/kg/wk （0.91.1 U/kg.w） 2008年5月批准Genotropin 的ISS剂量可达 0.47 mg/kg/wk2 （1.4 U/kg.w） 生长预测模型-未来的剂量调整工具 血清IGF-I水平的测定有助于评
7、价依从性和GH敏感性， 以及监测安全性（IGF-I 2.5SDS要考虑减少剂量）,GH治疗ISS的安全性和有效性的监测,每3-6个月监测高度、体重、青春期发育及不良反应 体格检查有无脊柱侧弯、扁桃体肥大、视乳头水肿和 股骨头滑脱 治疗一年后通过计算身高速度SDS和身高SDS变化值 评价治疗反应 定期监测青春期发育阶段和骨龄，重新评估预测身高， 考虑是否需要加入措施调整青春发育速度 血清IGF-I监测可用于评价GH治疗的有效性、安全性和 依从性，可以有助于剂量调整,GH治疗低反应,GH治疗第一年低反应 生长速率SDS +1或身高SDS变化值 0.3-0.5(取决于年龄) 新出现的治疗低反应评价工
8、具 预测模型 特定年龄或特定性别的GH反应图表 处理 在保证依从性的情况下，GH治疗反应低，则应考虑增加剂量 增加剂量后治疗1-2年后，生长速率仍不足则应停止使用GH,ISS 加用青春期调节剂？,ISS 患儿青春期开始若预测身高低于- 2.0 SDS， 可考虑加用GnRH类似物， 男性患儿也可选用芳香酶抑制剂 青春期调节剂的潜在问题 缺乏长期有效性和安全性的研究数据 青春期延迟对机体和心理发育的影响也是未知的,GH治疗的疗程,观念一 ISS达到接近成人身高后应停药， 即生长速率16岁，女孩骨龄14岁 观念二 ISS达正常成人身高范围内（ - 2SDS）可终止治疗 其他影响疗程的因素 患者家属的
9、满意度 进一步治疗的花费利益分析 其他原因,成人身高SDS 成人身高SDS治疗开始时身高SDS 成人身高预测身高 成人身高靶身高,GH远期疗效的判断,GH治疗的副作用,ISS患儿GH治疗的可能的副作用与其他GH治疗适应症所遇到的副作用是一致的，但发生的频率更小 目前尚无长期副作用的报道 治疗后安全性监测推荐集中在肿瘤发生率和 代谢相关副作用,未来研究方向,改善诊断手段，帮助划分ISS的不同亚群 和评价治疗反应 引入心理学的评估工具、干预方法和结果 进行控制良好的临床研究以探讨GH和GnRH类似物联合治疗，芳香酶抑制剂和IGF-I等领域,特发性矮小GH治疗的反思-1,是否一种“病” “illness” ？ 是 矮 不是 统计学诊断和父母的过高期望,Is treating a poorly defined illness ethical? Paul J Caldwell general practitioner Beverley, North Humberside HU17 8UQ, UK 【BMJ 2011;342:d2144 doi: 10.1136/bmj.d2144】,