溶血性贫血课件#荟萃材料.ppt

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1、溶血性贫血(hemoytic anemias),赵松颖,1,专业内容,一、定义,溶血性贫血是指由于红细胞过早过多的破坏而发生的贫血。 溶血性疾患或代偿性贫血成人骨髓造血功能可按需要扩大68倍 ，红细胞寿命可从120天降至1520天仍无贫血。,2,专业内容,* 红细胞内在缺陷与红细胞外因素 * 先天性和后天获得性 * 血管内溶血与血管外溶血,二、溶血病的分类,3,专业内容,红细胞本身的异常： *酶缺陷 丙酮酸激酶缺乏症 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 *血红蛋白缺陷 结构异常: 异常血红蛋白病 生成异常: 珠蛋白生成障碍性贫血 (海洋性贫血) *膜异常 先天：遗传性球形红细胞增多症 遗传性椭圆形红

2、细胞增多症 遗传性口形红细胞增多症 遗传性带刺红细胞增多症 后天：阵发性睡眠性血红蛋白尿,溶血机制分类法,4,专业内容,溶血机制分类法,红细胞外在因素所致： *抗体作用 免疫性溶血性贫血 自身免疫性： 温反应抗体AIHA(原发性、继发性) 冷反应抗体冷凝聚素病(原发性、继发性) 异体免疫性 免疫性新生儿溶血 *机械性损伤 微血管性溶血性贫血 *生化、物理、化学因素损伤 疟疾、梭状芽胞杆菌 感染、高温、砷、铜、蛇毒 *扣押破坏 脾脏肿大,5,专业内容,除阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)以外，所有红细胞内在缺陷都是先天性的，而绝大多数红细胞外溶血因素所致都是后天获得性的。有些情况是在红细胞内在缺

3、陷的基础上又有外界因素诱发溶血。,6,专业内容,三、发病情况,溶血性贫血约占同期贫血病人中的1015% 其中遗传性溶血病约占55% 不同溶血病在不同地区和民族中的发生率不同,7,专业内容,广州344例溶血性贫血中 异常血红蛋白病 48.3% 酶缺乏症 25.9% 自身免疫性溶血性贫血(AIHA) 8.1% 阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH) 7.6% 遗传性球形红细胞增多症(HS) 1.2% 哈尔滨110例溶血性贫血病人中， PNH 58.2% AIHA 34.6% HS 2.7%,8,专业内容,四、溶血机理,无论溶血的病因是由于红细胞本身的异常或红细胞受外在因素的影响，红细胞溶破必以膜破为前提

4、，即先有膜的异常变化，使膜脆弱易受损伤才能导致解体，或易被吞噬细胞辨认而清除。 溶血的分子病理学机理是红细胞膜 的改变,9,专业内容,红细胞膜的稳定性和细胞变形性减低： 红细胞在微循环及通过脾窦小孔需要变形 能力。红细胞变形性取决于膜的性能： 1 膜的微粘度和弹性； 2 红细胞内容物如血红蛋白的性质和浓度； 3 膜面积和细胞体积之比等。,10,专业内容,五、溶血的诊断 临床诊断 溶血病没有特异的临床表现，依溶 血快慢、病因、严重程度、持续时间及 病情变化可有所不同。 急性溶血 慢性溶血 先天性溶血,11,专业内容,病因诊断 确定溶血病的病因可从病史、体检、血涂片、Coombs试验等寻找线索。在

5、我国北方一般思考次序是：(1) 先明确诱因感染、接触生物、化学、物理因素；(2) 看红细胞形态有无异常；(3) 作Coombs 、PNH试验；(4) 红细胞形态正常，Coombs、 PNH试验()，再看地区、年龄等先后进行血红蛋白电泳、热变性(不稳定血红蛋白)试验、G-6-PD缺乏等试验。(5) 若以上试验均()，可能为少见酶缺乏。,12,专业内容,实验室诊断：可分为以下两类 1、红细胞破坏过多的直接证明： 血浆游离血红蛋白增多 间接胆红素增多 结合珠蛋白减低 血红蛋白尿 红细胞寿命缩短,13,专业内容,2、红细胞破坏增多的间接证明： 骨髓红细胞系统代偿性增生 红细胞形态异常 网织红细胞增多

6、溶血时血清乳酸脱氢酶(LDH)可升高， （溶血主要以LDH-2为主）,14,专业内容,六、治疗原则,清除病因：如疟疾引起的红细胞破坏 需 待根治疟疾后才能纠正。 去除诱因：如冷抗体型AIHA病人应注 意防寒保暖 。 对症治疗：大部分溶血性疾患者虽能明 确原因，但多数尚无有效方 法根治病因。,15,专业内容,16,专业内容,(2)脾切除： 经体表放射性测定探明红细 胞主要在脾脏破坏者；遗传性球形红细 胞增多症；需较大剂量肾上腺皮质激素 维持或药物治疗无效的AIHA；有中及重 度贫血的遗传性椭圆形红细胞增多症及遗 传性口形红细胞增多症；某些类型的珠 蛋白生成障碍性贫血。某些酶缺乏(PK、 已糖激酶

7、、葡萄糖磷酸同分异构酶缺乏) 切脾后可稍减轻溶血。,17,专业内容,七、注意：,血清胆红素：肝病、胆道结石、胆小管 胆色素栓塞 结合珠蛋白：肝病 炎症、肾病、恶性肿瘤 游离血红蛋白：血管内溶血 (注意取血和实验过程中的破坏),18,专业内容,PNH,【定义】 该病源于造血干细胞的PIG-A基因突变，使一组通过糖肌醇磷脂(Glycosylphosphatidylinositol, GPI)锚连在细胞表面的膜蛋白缺失，导致细胞性能改变。 PNH是一种获得性疾病，从无先天发病的报道（先天性CD59缺乏除外），也没有家族聚集倾向。,19,专业内容,PNH,在PNH发病机制中有免疫失调的因素参与，主要表

8、现为对正常造血细胞的抑制，而PNH异常细胞得以逃逸并增长，至于免疫失调的细节尚待阐明。,20,专业内容,PNH,关于PNH的发病机制近年已有不少研究，基因突变和骨髓正常造血细胞增殖机能衰减是两个重要因素，但是如何形成异常造血细胞与正常造血细胞生成和增殖的不均衡状态，异常细胞如何在数量上取得优势，影响异常细胞数量和PNH病情发展和变化的因素是什麽，PNH如何得到自然缓解，造血微环境有无变化等，都还需要进一步研究。,21,专业内容,PNH,【临床表现】 贫血 ：绝大多数患者有不同程度的贫血，常为中、重度。由于贫血大都是缓慢发生的，患者常有较好的适应能力，所以往往血红蛋白虽低但仍能活动，甚至工作。

9、以贫血为首发表现者就占半数以上。,22,专业内容,PNH,血红蛋白尿 ：典型的血红蛋白尿呈酱油或浓茶色。一般持续2、3天，不加处理自行消退，重者1、2周，甚至持续更长时间。有些患者的血红蛋白尿频繁发作，也有些患者偶然发作或数月发作一次，另有一些患者虽然尿色不深，但尿潜血持续阳性。78.7患者在病程中出现血红蛋白尿。,23,专业内容,PNH,血栓形成 :不同部位的血栓形成在欧美的PNH病例中占2350%，是这些地区PNH患者的主要死亡原因。11%曾发生，中位发生时间为4.5年，2年累积发生率4.8%，8年为7.3%； 中国患者发生栓塞的部位主要以肢体浅静脉为主，单一部位多，其次为肢体深静脉和脑静

10、脉，而内脏深静脉的部位栓塞很少见。,24,专业内容,PNH,出血 约1/3的PNH患者有轻度出血表现，如皮肤、牙龈出血，女性患者也可月经过多，个别人有大量鼻衄、眼底出血、术后大出血等，极个别患者可发生致死性的严重出血如脑出血、消化道出血等。 黄疸与肝脾肿大 不到一半PNH患者有轻度黄疸。多数患者没有肝脾肿大，约1/4 PNH患者只有轻度肝肿大，不到15%有轻度脾肿大。,25,专业内容,【常见合并症】 1、感染 PNH患者容易遭受各种感染， 特别是呼吸道和泌尿道感染，感染又可 诱发血红蛋白尿发作。在我国，严重的 感染往往是PNH致死的主要原因。 2、贫血性心脏病 严重者可致心力衰 竭。内脏出血致

11、死。,26,专业内容,3、胆石症 PNH作为长期溶血病可合 并胆石症。但据国内报告，有胆石症 者不过4%，可能由于无症状未检查发 现，实际病例会更多些。 4、肾功能衰竭 PNH患者肾内有含铁 血黄素沉着，但临床上发生肾功能损 伤者并不多见。小部分病例有轻度蛋 白尿及/或血中尿素氮增高。,27,专业内容,5、合并肿瘤 我院268例PNH患者中有 2例合并淋巴瘤，1例合并慢性粒细胞白血病，1例合并肝癌。个别报道发生MDS出现新的异常克隆。 6、其他 *长期血管内溶血，皮肤有含铁血黄素沉积，因而脸面及皮肤常带暗褐色。*此外，因长期应用肾上腺皮质激素发生继发性糖尿病者也不少见。,28,专业内容,【转化

12、】PNH-AA综合征 在PNH患者中约有30%与再生障碍性贫血（再障）相互转化，绝大部分为再障过程中或痊愈后经过一段时间转为PNH。近年报告再障患者经抗淋巴细胞（或胸腺细胞）球蛋白（ALG，ATG）治疗或其他免疫治疗好转后，有1031%转为PNH。,29,专业内容,最近用检测血细胞表面GPI连接蛋白的方法发现大约有30%再障患者的外周血或骨髓细胞中可查到具有PNH特征的细胞，提示再障患者本来就有转变为PNH的可能性，能否转化取决于残存的正常造血细胞的多少和PNH克隆能否取得生长或生存优势。 PNH转AA少、AA转PNH多 兼有两者特点不少见,30,专业内容,【实验室检查】 Ham试验、糖水试验

13、、蛇毒因子溶血试验、尿潜血（或含铁血黄素检查）等项中，符合以下条件之一者可成立诊断：两项以上阳性；一项阳性，但具下列条件：两次以上阳性，或只一次阳性然而结果可靠（操作正规、有阳性及阴性对照、即时重复仍阳性）；有肯定的血红蛋白尿发作或有血管内溶血的直接或间接证明；除外其它溶血，特别是HE、AIHA、G6PD缺乏等。,31,专业内容,流式细胞仪检查外周血： CD55-、CD59-细胞10% （510%为可疑） 包括：中性粒细胞或红细胞、,32,专业内容,PNH,【治疗】 1、根治本病在于重建正常造血组织功能，消除异常造血干/祖细胞 目前认为骨髓移植是唯一可以治愈本病的方法。但是，PNH是一种良性的

14、克隆性疾病，部分患者还有可能自愈，而骨髓移植带有一定风险，因此，对PNH患者是否进行骨髓移植，需考虑多方面因素才能作出决定。,33,专业内容,PNH,2、免疫抑制剂治疗 根据国外和国内经验，单独或联合应用ATG、ALG、环孢菌素A等免疫抑制剂治疗，对伴有骨髓增生不良的患者可有一定疗效，对以溶血为主的PNH则无效或效果较差。 3、补体抑制剂：抑制补体终未复合物的形成虽不是根治本病的方法，但可阻断发病的重要环节，至少可以减轻病症。,34,专业内容,PNH,4、减轻溶血发作:对已经发生的溶血的治疗是用肾上腺皮质激素，以减少或减轻正在发生的血红蛋白尿。开始时可用强的松3040毫克/日，发作停止后剂量减

15、半，然后逐渐继续减量直至最小用量。许多患者无需维持量。,35,专业内容,5、血栓治疗 在诊断血栓形成后3-4天，如没有出血症状或其他禁忌症，可进行溶栓治疗。如果患者表现出易栓倾向，可考虑给予终身抗凝治疗。,36,专业内容,PNH,PNH本身很少致命，主要死于并发症。主要为严重贫血衰竭和感染，占 PNH相关死亡的70%，出血和栓塞次之，占20%。过去把PNH也归入白血病前期，事实上由PNH转为急性白血病者极少。 PNH合并妊娠者易使病情加重及胎儿死亡、流产等，国外大多主张早期终止妊娠。但据我们自己的经验，经谨慎处理可以继续妊娠。,37,专业内容,AIHA,【定义】 各种原因刺激机体产生抗自身红细

16、胞 抗体导致红细胞破坏溶血的贫血。 分类：自身抗体血清学 1、温抗体型，2、冷抗体型，3、兼有， 有无基础疾病 1、原发或特发性，2、继发或症状性，,38,专业内容,AIHA,AIHA是器官特异性自身免疫性疾病。红细胞作为自身抗原，与相应的自身抗体结合后，在红细胞膜上形成免疫复合物，并激活补体，而杀伤红细胞。AIHA是II型超敏型自身免疫疾病，又称细胞毒性自身免疫疾病。,39,专业内容,AIHA,【诊断标准】： 1、临床表现 2、实验室：Hb、血涂片球形及幼红细胞、网织红增多、骨髓红系增生、Coombs(+) 3、近4月内无输血或特殊药物史 4、Coombs(-)除外其他溶贫病、肾上腺皮质激素

17、或切脾有效。,40,专业内容,AIHA,【治疗】 1、输血治疗 *但由于红细胞抗原部位被抗体封闭，有时难以判定血型，给交叉配血带来困难。*同时AIHA患者血清中存在红细胞抗体，有时对输入的红细胞同样有致敏作用。*此外输入全血中血浆可提供补体，有时也可加重溶血。所以输血应严格控制，仅限于急性溶血及其危象时，*最好选用经洗涤的同型红细胞且缓慢输入。,41,专业内容,AIHA,2、肾上腺皮质激素温抗体型AIHA首选 临床应用已有40余年，为治疗AIHA的重要药物，约有8090%的患者有效，但初始剂量一定要足够。 静脉琥珀酸氢化可的松或甲强龙冲击 口服强的松时间 激素减量速度,42,专业内容,AIHA

18、,3、大剂量静脉注射丙种球蛋白(IVIg) ：仅用于温抗体型AIHA急需在短期内控制溶血。疗效有限占1/3，疗效常与剂量相关，而且维持时间短暂，常在其他疗法未能奏效时应用。,43,专业内容,4、细胞毒药物：应用指征有三种 激素或脾切除均不能缓解者； 其他药物治疗无效，而脾切除又有禁忌症者； 急性溶血危象静脉激素治疗无效或常规激素治疗需较大剂量维持者。 此类药物应与激素联合应用，可减少激素用量。 注意细胞毒药物的副作用,44,专业内容,环磷酰胺：其通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体的免疫反应。在急性溶血时可静脉给400mg600mg/次，12次/周，持续34周。一般情况下可口服50100mg/d。

19、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤：其通过抑制淋巴细胞增殖，阻止淋巴细胞转化为免疫母细胞而发挥作用。硫唑嘌呤50200mg/d或12mg/kg/d。氨甲蝶呤用量为每周10 20mg一次服用。,45,专业内容,5、达那唑(Danazol)：有一定的免疫调节作用，使CD4细胞增加，使CD3细胞与CD4细胞比值恢复正常；减少巨噬细胞Fc受体表达，从而抑制与补体致敏红细胞的结合而发挥效应。与激素联合应用可起到协同作用 。常规600mg/d。 注意肝脏损伤、女性内分泌功能失调、肌痛、多毛等,46,专业内容,6、环孢霉素A(CySA)：近年有较多报道成功治疗难治性AIHA。作用机理可能是抑制细胞介导的自身免疫反应，通过抑

20、制T细胞生成，阻断细胞依赖性抗原刺激抗体生成的反应。CySA常在激素等药物治疗无效时应用。常规剂量35mg/kg/d。 注意肝脏和肾脏功能损伤更容易出现,47,专业内容,7、脾切除治疗：脾脏是抗体生成器官，又是致敏红细胞破坏的主要场所。脾脏切除原则是应在激素治疗无效、或需较大剂量激素才能维持、或激素副作用较大时才考虑。脾脏切除后致敏的红细胞的寿命也有所延长，疗效一般在5060%。 最好做红细胞寿命测定可能有帮助。,48,专业内容,8、血浆置换： 血浆中抗红细胞抗体浓度高者，或者严重溶血危及生命的情况下，可以考虑通过血浆置换迅速清除自身抗体、补体、免疫复合物及胆红素，控制溶血，改善临床症状。但由于IgG抗体可进入血管，大多已与红细胞结合，故血浆置换的疗效有限，费用较高。,49,专业内容,Thanks,50,专业内容,