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1、肠道菌群在肠-肝轴中的作用,郑 鹏 远 赵治国 时利可 郑州大学第二附属医院 消化内科 郑州大学医学微生态学研究所,1,优质材料,1内胚层器官具有重要的生理作用,1 消化管的大部分上皮 内胚层分化 2 肝、胰、呼吸器官，排泄器 官和生殖器官的一部分,Brown K et al . PLoS One. 2010.,2,优质材料,2胃肠道微生物构成,人体细胞1013，人携带1014 微生物 = 1.275 Kg=肝脏 ，其中胃肠道1.0 Kg 双歧杆菌、类杆菌以及消化道链球菌等专性厌氧菌约占肠道总菌量99% 肠杆菌、肠球菌、乳酸杆菌等兼性厌氧菌约占总菌数量1%，构成复杂的肠道微生态系统。,3,优质
2、材料,肠道正常菌群,4,优质材料,肠道主要菌群的生理病理作用,Guarner and Malagelada Lancet 2003,predominant groups of colonic bacteria, harmful and benecial functions,有害的,有益的,5,优质材料,3肠粘膜屏障（机械、化学、免疫、生物）功能“构筑”了人体同外源性物质接触的第一道“防线”,机械屏障：肠上皮细胞及细胞间的紧密连接（TJ） 阻止微生物和代谢产物侵入 化学屏障： 胃 酸 防止有害微生物细菌破坏胃肠道上皮的完整性 杀 菌 肽 杀死肠上皮和肠腔中的病原微生物 粘 多 糖 保护肠粘膜受到
3、物理性及化学性的损害 胆汁酸盐阻止LPS从肠道吸收到肝脏 免疫屏障 ：sIgA 限制细菌和LPS进入上 皮，已穿过上皮细胞壁的抗原 形成抗原-抗体复合物转运到肠腔 清除 生物屏障：菌群平衡、和谐 有益菌（双歧杆菌、乳酸杆菌等 )抵制需氧菌的优 势繁殖,促进肠蠕动和粘液流动, 菌膜结构阻止有害细菌粘附上皮细胞,Wlodarska M, Finlay BB. Nature 2010;3(2):100-103,6,优质材料,肠粘膜屏障功能的重要作用,正常情况：肠粘膜可允许少量LPS进入门静脉, 维持肝脏网状内皮系统处于激活状态 （正常的肠-肝轴。） 病理情况： 粘膜壁细胞间紧密连接下降，LPS易位，
4、细胞通透性和毛细血管屏障功能的早期损害 （异常的肠-肝轴。） 肠粘膜屏障功能丧失,通透性增高, 大量细菌和LPS易位，肝脏免疫功能受损和慢性肝损伤,7,优质材料,肠黏膜屏障功能的重要作用（续）,肝脏KCs吞噬LPS，释放一系列花生四烯酸产物及细胞炎症因子, TNF - 的和IL-1和IL- 6释放，引起全身多脏器的损害（MODS）。 LPS又可使肠粘膜通透性进一步增高, 造成恶性循环, 进一步加重感染性全身炎症反应综合征（SIRS）即脓毒症的发生和发展,8,优质材料,4 肠道菌群失调包括菌群比例失调和细菌易位(BT),肥胖和/或高血脂、酗酒和抗生素等因素 ，导致原籍菌减少 、肠道致病菌(G-菌
5、)过度生长，分泌大量内毒素/脂多糖（LPS）,LPS直接破坏肠上皮细胞微绒毛膜蛋白 , 改变上皮细胞生化反应,使微绒毛受损甚至消失,LPS诱导TNF- ,激活NO合成酶系统(iNOS)，导致肠上皮细胞紧密连接松解,并加重肠道局部的炎症反应,肠壁通透性增加， 肠粘膜细胞凋亡等肠道屏障功能障碍,大量致病菌和内毒素移位,9,优质材料,6 肝病患者多存在不同程度的菌群失调,慢性肝炎、肝硬化患者的胃肠蠕动减慢和微绒毛损害，降低了肠道清除能力，增加了过路菌接触和黏附机会，导致细菌过度生长 肝硬化患者门脉高压性肠病，导致肠道淤血水肿、缺血和缺氧，肠壁局部抵抗力下降，肠粘膜内PH值下降，肠腔内PH值升高，使细
6、菌生长受到影响 肠腔内胆盐缺乏，继发感染而长期使用广谱抗生素导致肠腔内微生态环境受破坏,张美华. 肝性脑病患者肠道微生态改变及微生态治疗. 世界华人消化杂志 2004,10,优质材料,肠黏膜屏障与肠-肝轴（gut-liver axis)之间的紧密关系,肠道菌群失调，大量G-杆菌繁殖,LPS产生显著增多肠粘膜屏障功能受损,致病菌和LPS大量移位，经门静脉入肝，损害肝功能。,肝功能异常KCs代谢和清除LPS降低，导致肠道功能异常,Gut,Liver,11,优质材料,Gut-liver axis 的参与者及治疗对策：,肠道细菌及其内毒素（LPS）是主要的参与者( main player)和始动因素：
7、 抗菌、probiotics 肠粘膜屏障的完整性起到灭火器作用： 保护黏膜(思密达、probiotics 等） 肝脏KC的激活及其炎症因子是引起疾病的继发因素： 护肝、抗炎 Liver-gut axis: 肝病时。？,12,优质材料,肠道菌群与疾病,Bacteria from our intestines with more functions, more important for our health than thought gut microbiota is still a “forgetten organ”, which is remain almost unknown,Sarkis
8、 K, et al. Nature. 2008,肠道菌群=“被遗忘的器官”,13,优质材料,1肠道菌群与肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗,肠道微生物改变胆汁酸结合模式，调节肝脏和全身脂代谢。分泌肠肽调节游离脂肪酸形成、吸收和储存。 肠道菌群结合 免疫细胞表面CD14 的Toll样受体4（TLR- 4），激活LPS，引发炎症过程导致肥胖和IR炎症状态 。,14,优质材料,肠道菌群在肥胖、糖尿病、IR中的作用,脂肪组织和肝脏脂肪酸调控肠道菌群，肠道菌群也能影响 代谢及炎症状态。 肠道乳酸杆菌、双歧杆菌合成共轭亚油酸具有抗糖尿病，抗动脉粥样硬化，免疫调节，抗肥胖属性。,Terpstra AH. Am J C
9、lin Nutr 2004,15,优质材料,2脂肪肝的形成途径与gut-liver axis,脂肪肝、IR和脂质过氧化,饮食营养吸收增加, 脂肪组织在肝脏内形成增加 肠微生物将脂质转换成肝毒性甲胺胆碱增加,脂肪酸代谢降低， 保护肠粘膜屏障的缩氨酸YY和GLP- 1 、GLP-2分泌降低, 合成和分泌VLDLs必需的胆碱生物利用度降低,肠粘膜屏障完整性受损， 激活：LPS-TLR-4轴,16,优质材料,3 酒精性肝病（ALD ） 病理生理过程,肠-肝轴： 肠道菌群平衡失调、肠道渗透性增加 致病菌和内毒素（LPS）移位、肝脏炎症。 门静脉循环屏障防止有害物质肝内转移 肝脏KCs 活化是关键,17,
10、优质材料,ALD的致病机制,氧化应激反应 肠-肝轴 营养不良 纤维化/淤血 星型细胞活化/纤维化,Beier JI. Advances in alcoholic liver disease. .Curr Gastroenterol Rep. 2011,18,优质材料,ALD中脂多糖/内毒素（LPS）升高的原因和途径,原因： 肠道G-菌过度增长（G+增长关系尚未明确）：氢呼气试验：小肠细菌过度增长（SIBO） 肠道渗透性增加 肝脏内毒素清除功能损害 途径： 内毒素通过TLR-4信号（在ALD发生发展过程中起关键作用）激活TNF和其它炎症因子导致肝损伤和肝脏炎症。,19,优质材料,ALD的治疗策略
11、,通过抗菌素、益生菌序贯治疗纠正肠道微生态环境 益生菌、黏膜保护剂保护肠道屏障，防止细菌易位 抑制肝脏炎症细胞释放的炎症介质，减少肝脏炎症 反应，改善常规肝功能，减少脂质过氧化，保护肝细胞的功能 。,Carmela Loguercio，et al. Gut-Liver Axis: A New Point of Attack to Treat Chronic Liver Damage? AJG . 2002,20,优质材料,益生菌防治非酒精性脂肪肝及酒精性脂肪肝（Nonalcoholic and Alcoholic Fatty Liver Disease）,在非酒精性脂肪肝及酒精性脂肪肝患者中存
12、在肠道内细菌过度生长和易位，可导致内毒素血症的发生，从而激活肝脏Kuffer细胞，促进其分泌TNF-。 TNF-的释放会引起肝纤维化及脂质过氧化，从而导致脂肪肝的发生。,21,优质材料,动物实验：VSL#3 probiotics改善非酒精性脂肪肝,Fig. 1. Effect of anti-TNF antibodies and VSL#3 on hepatic histology of ob/ob mice. (A) ob/ob mice were treated with 4 weeks of control diet (B)control diet plus anti-TNF antib
13、odies,or (C) control diet plus VSL#3 probiotics.,anti-TNF-a,VSL#3 probiotics,control,22,优质材料,通过对10名酒精性脂肪肝及10名非酒精性脂肪肝患者使用嗜酸乳杆菌临床研究表明： 服用益生菌患者的AST、GGT较对照组显著降低 服用益生菌患者的TNF-水平较对照组降低了18% Loguercio C, et al.,. Gut-liver axis: a new point of attack to treat chronic liver damage? Am J Gastroenterol 2002;97:
14、2144-2146,临床试验,23,优质材料,益生菌,益生菌（probiotics） 其词源来源于意味着生物共生（probiosis）一词。 定义：是指对人、动物有益影响的那些活性微生物，在通过摄入一定的数量后，对宿主产生一种或多种特殊的能产生超越其固有的基本营养价值的保健作用。,24,优质材料,益生菌应具备的条件 (FAO/WHO 2000年声明),对宿主绝对安全 能够通过胃肠道而存活，不被胃酸、胆盐和消化酶灭活 有确定的健康促进作用 在运输、使用和贮备期间能维持其活性,25,25,优质材料,益生元（prebiotics）：通过选择性的刺激一种或少数种菌落中的细菌的生长与活性而对寄主产生有益
15、的影响的不可被消化的食品成分。 合生元（synbiotics）=probiotics + prebiotics又称为合生素，是指益生菌和益生元的组合制剂，或再加入维生素、微量元素等。,26,优质材料,益生菌对慢性肝病的肝功能改善作用,Source: Loguercio C, et al. J Clin Gastroenterol 2005;39:540-543,manipulation of intestinal flora（probiotics) should be taken into consideration as possible adjunctive therapy in some
16、 types of chronic liver disease.,血浆亚硝基硫醇(M/L),* P0.01, 与0天时基线值比较 P0.05, 与0天时基线值比较,慢性病毒性肝炎,非脂肪性肝病,肝硬化,酒精性肝硬化,正常值：7.41.5M/L,27,优质材料,慢性肝病患者肠道微生态系统紊乱可导致肠源性毒物升高，与HE的发生、发展密切相关,氨、LPS、硫醇、苯二氮卓类物质等均由肠道菌群产生，肝功异常致菌群失调后这些肠源性毒物生成增多 肠道细菌易位和过度生长 增加肠道渗透性，延长肠道通过时间，促进氨、LPS等其他肠源性毒物的吸收 肝功能受损又不能及时代谢以上毒物从而导致毒物潴积，反过来进一步加重肝
17、脏损害，促进HE的发生,28,优质材料,肝性脑病治疗方案,优化肠腔环境 抑制产氨、尿素酶类细菌增加 促进双歧杆菌、乳酸杆菌增殖 降低肠腔pH值，抑制氨生成和吸收 增强肠道屏障功能 促进细胞间紧密联系蛋白合成 增强粘膜抗定植力 促进肠上皮再生修复 减少肠原性毒性物质的生成和吸收,29,优质材料,降低门静脉血氨浓度，通过： 抑制细菌尿素酶活性 降低肠腔pH值，减少肠源性氨生成 降低肠道通透性 改善肠道上皮营养状态 抑制肝细胞炎症反应和氧化应激，提高肝细胞解毒功能 抑制其它肠源性毒物吸收,益生菌可能有效治疗肝性脑病,Solga SF. Medical Hypotheses 2003;61(2):30
18、7-313,2003年首次提出益生菌治疗肝性脑病假设,30,优质材料,服用益生菌的患者有较高的MHE逆转率（71% vs 0%）,Bajaj et al; Am J Gastroenterol. 2008,31,优质材料,Liu Q等（USA，2003）的一项使用合生元（含有益生菌和可发酵纤维）治疗MHE患者的研究表明： 显著降低超过50%MHE患者的血氨并逆转MHE状态。 显著改善MHE患者的内毒素血症。 有将近50%的MHE患者肝功能有显著改善（Child评分）。,32,优质材料,益生菌使MHE患者肝功能有显著改善,Liu Q et al., Hepatology 2003,33,优质材料
19、,34,优质材料,降低腹腔术后各种感染的发生率(74%),Pitsouni E, et al. European Journal of Clinical Pharmacology 2009;65:561-570,益生菌对腹腔术后感染发生率的影响,35,优质材料,5 压力（stress)与gut-liver axis,压力是人类21世纪的流行病！ 动物也有压力,压力=菌群失调 细菌易位bacterial translocation,36,优质材料,The role of CRF and its receptors in the pathogenesis of irritable bowel sy
20、ndrome,(Zheng PY et al., Gut 2009影响因子10.015),37,优质材料,肠道嗜酸性细胞表达CRF,(Zheng PY et al., Gut 2009影响因子10.015),38,优质材料,肠易激综合征IBS病理生理的复杂性,压力影响下丘脑-垂体-肾上腺轴 导致肠道运动异常和微生物群改变 肠上皮渗透性增加 病原体（致病菌）和肠道深层TLR接触增加 神经末梢刺激激活粘膜免疫系统，产生免疫反应和IBS。 组织低炎症状态或免疫激活加剧IBS。 慢性疲劳综合征（CFS）主要表现为肠功能紊乱 ，菌群失调，炎症因子，更易患IBS。,Lakhan SE ,Kirchgess
21、ner A. Gut inflammation in chronic fatigue syndrome. Nutr Metab(lond) 2010 Oct 12;7:79.,39,优质材料,肠-肝轴（Gut-liver axis ）的一些思考,肝胆相照？肝肠相连？ 酒伤肝=酒伤肠？伤肝肠？ 怒（stress）伤肝 怒（stress）伤肠(菌群失调、肠黏膜屏 障）=brain-gut-axis =gut- liver？ 保卫“肠”城 治肝先治肠? 治肠同时调节肝功能 消化学科的延伸。 身心医学。 微生态学？,40,优质材料,欢迎各位专家指导！ 郑 鹏 远 13837128150,41,优质材料,