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1、,第四章 补体系统,目 录,1895 Bordet 发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌，加热56 30 min阻止其活性；加入新鲜非免疫血清可恢复其活性。 Ehrlich 在同时独立发现了类似现象，将其命名为补体（Complement）,将其命名为补体 , 即补充抗体活性的血清成分.,补体（complement，C）广泛存在于人和脊椎动物血清与组织液或细胞膜表面的一组经活化后具有酶活性的蛋白质。包括30余种组分，故称为补体系统。,补体系统的组成和理化性质,补体系统包括30多种可溶性蛋白和膜蛋白 产生：主要由肝细胞和巨噬细胞 含量：约占血清蛋白总量的10%，以C3含量最高。 补体含量相对稳定，在
2、某些疾病情况下可有波动。,补体系统的组成和理化性质,（一）补体系统的组成 补体系统的固有成分 补体调节蛋白 补体受体,一、补体系统的组成和命名,补体系统的组成和理化性质,1.补体固有成分：存在于体液中参与补体激活过程的补体成分。 包括： 1）参与经典激活途径的成分： C1、 C4 、C2。 2）参与甘露聚糖结合凝集素激活途径的成分： MBL 、MASP(MBL-相关的丝氨酸蛋白酶) 。 3）参与旁路激活途径的成分： P 因子、 D 因子、 B因子。 4）补体激活的共有成分： C3、 C5 C9 。,补体系统的组成和理化性质,2. 补体调节蛋白：存在于血浆中或细胞膜表面能够调控补体活化强度的补体
3、成分。 可溶性调节蛋白（存在于血浆中）： C1 抑制物（C1INH）、C3b灭活因子（I因子）、C3b灭活促进因子（ H 因子）、C4 结合蛋白(C4bp) 、攻膜复合体抑制物（S蛋白）。 细胞膜上的调节蛋白 : 衰变加速因子(DAF) 、膜辅助蛋白 (MCP) 、同源限制因子（ HRF ）、膜反应性溶解抑制物（ MIRL ）等。 3.补体受体（CR）： 存在于细胞膜表面，能与补体活性片段或调节蛋白结合，介导多种生物学效应的补体成分，包括CR1-CR5、C3aR、C4aR、 C5aR等。,补体系统的组成和理化性质,（二）补体系统的命名： 固有成分：按期发现的顺序分别称为C1、C2、C3C9。C
4、1由C1q C1r C1s三个亚单位组成。 其他成分：用英文大写字母表示, 如：B因子、D因子、P因子、 H因子等； 补体调节蛋白：多以功能命名，如C1抑制物、C4结合蛋白、促衰变因子等。 酶活性成分：符号上划一横线，如： C3bBb。 裂解片段：小片段用a表示 - 如：C3a； 大片段用b表示 - 如：C3b。 失去活性的补体片段：符号前加 i 表示，如：iC3b。,补体系统的组成和理化性质,二、补体的理化性质 化学成分：糖蛋白，多数为球蛋白，少数为或球蛋白。 含量:占血清球蛋白总量的10%，血清中各成分含量不等，C3含量最多，D因子最少； 存在形式：正常生理情况下，以非活化形式存在； 性质
5、不稳定：加热56， 30min 失活。室温下补体活性也可减弱甚至消失，许多理化因素如机械震荡、紫外线照射、强酸、强碱、乙醇及蛋白酶，均可使补体失活。室温下很快失去活性，0-10时活性只能保持3-4天，灭活可消除补体对检测结果的影响。 临床检测时须用新鲜血清。补体应保存在-20以下。,目 录,补体系统的激活,一、补体系统的激活 补体的激活：是指在某些活化物作用下或吸附在某特定物质表面才能被激活，补体激活后，会按一定次序发生连锁反应，并产生多种生物学效应。 激活途径有：经典途径、旁路途径、MBL途径,补体系统的激活,三条途径： 经典激活途径又称传统激活途径：由抗原-抗体复合物结合C1q启动激活的途
6、径。 MBL途径：由MBL结合至细菌启动激活的途径。 旁路激活途径又称替代激活途径：由病原微生物等提供接触表面，而从C3开始激活的途径。,补体系统的激活,(一）、经典（传统、C1）激活途径： 主要激活物： Ag-Ab免疫复合物( IgG、IgM ) 核酸，粘多糖、肝素、鱼精蛋白以及某些RNA肿瘤病毒胞膜蛋白等可与C1q结合，产生激活补体效应；纤溶酶及组织蛋白酶可激活相当数量的C1r和C1s，然后沿经典途径激活补体其他成分。,补体系统的激活,激活条件： 1. C1与IgM的CH3区或IgG某些亚型的CH2区结合才能活化。 2.每一个C1分子须与两个以上Ig分子的Fc段结合。 3.只有结合抗原或细
7、胞的抗体的Fc段才能与C1q结合。,补体系统的激活,参与成分：C1C9 几个特点： 1、抗原抗体特异结合后活化补体 2、反应顺序为C1qrs-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C9 3、产生3个转化酶：C1酯酶, C3转化酶，C5转化酶 4、产生3个过敏毒素：C3a,C4a,C5a 激活过程（三个阶段）： 识别阶段 活化阶段 攻膜阶段,补体系统的激活,1. 识别阶段,Ag-Ab复合物 C1q C1r活化 C1s 活化,IgG分子结合抗原前后的构象变化,IgM CH3区，IgG CH2区,补体系统的激活,补体系统的激活,C1q有6个部位可与抗体结合，但只需有2个部位与抗体分子结合即足以活
8、化C1。因此IgM只需1个分子，而IgG需2个以上的分子- IgM对补体的活化能力比IgG强。,补体系统的激活,2.活化阶段 C1酯酶依次裂解C4和C2，分别形成C3转化酶和C5转化酶。 C3转化酶形成：C4b2a C5转化酶形成:C4b2a3b,补体系统的激活,补体系统的激活,3. 攻膜阶段 - 膜攻击复合体(MAC) （C5b6789n）形成 C5a C4b2a3b C5 C5b + C6 + C7 C5b67+C8 C5b678 + C9 C5b6789n (攻膜复合体)细胞溶解,补体系统的激活,30,专业资料,补体系统的激活,（二） 旁路（替代）激活途径 替代途径从C3激活开始，然后完
9、成C5-C9的激活过程。 激活物：主要是细菌、真菌的胞壁成分，如酵母多糖、脂多糖、肽聚糖、磷壁酸， 凝聚的 IgA、IgG4等。 参与成分：B、 D、 P因子、C3、C5C9 激活过程： 准备阶段（C3激活） 活化阶段（C3转化酶（C3bBb）形成 、C5转化酶（C3bnBb）形成） 攻膜阶段,补体系统的激活,1、准备阶段,机体在生理情况下，血清C3可自发缓慢地水解产生少量C3b，在镁离子存在下与B因子结合。血清D因子可裂解与C3b结合的B因子形成Ba和Bb。 Bb与C3b形成的C3bBb，为补体活化做准备。 通常大部分游离的C3b和C3bBb可被血清中的I因子、H因子等补体调节蛋白灭活。,补
10、体系统的激活,2、活化阶段,C3转化酶和C5转化酶的形成 1）C3转化酶形成：当细菌脂多糖、酵母多糖等出现时，为C3b和C3bBb提供了可结合的表面，使之不易被灭活。血清中P因子与C3bBb结合后，形成稳定的C3转化酶（ C3bBbP） 2） C5转化酶的形成： C3转化酶裂解C3产生的C3b可再与C3转化酶（ C3bBb、 C3bBbP）结合，形成C3bBb3b、 C3bnBbP,此即旁路途径的C5转化酶。 3、攻膜阶段： C5转化酶裂解C5后形成攻膜复合体。,补体系统的激活,几个特点： 1、它是非特异性的，无须通过特异免疫反应产生的抗原-抗体复合物来激活。 2、具有一个利用C3b的正向反馈
11、调节。 在旁路激活途径中，C3b既是C3的裂解产物，也是C3转化酶（C3bBb）的组成成分，加速了C3的活化，也提高了溶细胞的效应。,补体系统的激活,（三）MBL（甘露聚糖结合凝集素）激活途径 甘露聚糖结合凝集素（MBL）途径从MBL激活MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASP）开始，经C4、C2、C3依次激活过程，最终形成C5转化酶。 无C1的参与. 激活物：病原微生物表面的甘露糖、葡聚糖或半乳糖等糖基。 在病原微生物感染早期，机体发生急性期反应，此时肝细胞合成并分泌急性期蛋白，其中参与补体激活的有MBL和C反应蛋白。,补体系统的激活,1、 MBL的激活 在病原微生物感染早期，肝细胞合成分泌的MB
12、L增加，MBL是一种糖蛋白，可与多种病原微生物表面的表面的半乳糖或甘露糖残基结合，激活丝氨酸蛋白酶形成MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASP） MASP具有与活化的C1s相同的生物学活性相似，可裂解C4和C2，形成C3转化酶，其后的反应过程与经典激活途径相同。,补体系统的激活,补体系统的激活,补体系统的激活,旁路途径和MBL途径活化不需抗原抗体复合物参与，侵入机体的病原微生物的细胞壁成分或炎症早期产生的急性期蛋白即可激活补体。因此，在感染早期即能发挥抗感染作用。 病原微生物感染时补体发挥作用的顺序依次是旁路途径，MBL途径，最后是经典途径。 当经典途径和MBL途径活化时，通过C3放大途径也可活化旁
13、路途径，可见三者以C3活化为中心密切相连。,目 录,补体系统的调节,3,补体系统的调节,补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行，才能发挥正常的生理学作用。补体激活失控，则大量补体无益消耗，导致机体抗感染能力下降，而且会使机体发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤。,补体系统的调节,一、 自身衰变的调节 某些补体成分的裂解产物极不稳定，易于衰变失活。 C3b、 C4b、 C5b、C3转化酶、C5转化酶均易衰变失去活性，从而限制了后续补体成分的连锁反应。,补体系统的调节,二、体液中补体成分的调节 体液中或细胞膜上存在多种补体调节因子（C1抑制物、C4结合蛋白、促衰变因子等），在不同环节上调控补
14、体激活的级联反应，使补体的激活有效且适度。 这些调节因子主要通过抑制补体激活途径中心环节C3的活化及抑制攻膜复合体的形成进行调控，以防止补体活化过程中对宿主自身正常细胞的损伤。 C1抑制物、I因子、C4结合蛋白、S蛋白,补体系统的调节,三、膜结合性补体成分的调节 膜辅蛋白(membrane co-factor protein，MCP)MCP可与C3b或C4b结合而协助I因子对它们的裂解灭活，从而保护宿主自身细胞免遭补体介导的溶解破坏，此种作用又称内源性辅因子活性。 衰变加速因子( decay- accelerating factor， DAF )广泛分布于各种血细胞和体内其他细胞表面，可与C2
15、竞争结合C4b，从而抑制C4b2a形成并促进其分解。 同源限制因子( homologous restriction factor，HF)又称C8结合蛋白(c8- binding protein，C8bp)，广泛分布于正常人血细胞表面，能抑制C9与CSb-8结合及C9聚合，从而抑制MAC形成。,目 录,补体的生物学功能,4,主要包括：MAC介导的生物学作用； 补体活化片段介导的生物学作用。 一、细胞溶解作用 补体系统活化 攻膜复合体 溶解靶细胞 细胞毒作用：攻膜复合体对靶细胞的溶解、杀伤作用。 通常革兰阴性菌、支原体、包膜病毒、寄生虫、异型红细胞、血小板等对补体敏感。革兰阳性菌不敏感。 实际意义
16、：A. 抗感染； B. 自身免疫病。,补体的生物学功能,补体的生物学功能,1.调理作用：补体促进吞噬细胞吞噬能力的作用。 C3b、C4b、 iC3b称为调理素，当其氨基端与 细菌、病毒等靶细胞结合，羧基端与相应受体 的吞噬细胞结合后，可促进吞噬细胞对病原体 的吞噬。,补体的生物学功能,调理作用 Ag（颗粒性）-Ab 复合物 C3b、C4b、iC3b 结合于吞噬细胞CR 吞噬免疫复合物。 实际意义：抗感染。,补体的生物学功能,2.清除免疫复合物,1）减少IC形成：C3、C4结合于IC中的Ig，可 干扰抗原抗体间的结合，抑制新的IC形成。,2）促进IC解离： C3b 嵌入IC网络中，减弱抗 原抗体
17、间的结合力，可使已经形成的IC降解， 易于排出。,3）促进IC清除： 可溶性免疫复合物与 C3b结合，并通过C3b粘附于有相应受体的红细胞、血小板或淋巴细胞等血细胞表面形成较大分子聚合物，易被吞噬细胞吞噬清除的作用。,补体的生物学功能,3.炎症介质作用,补体活化过程中产生多种具有炎症介质作用的片段，如C3a、C4a和C5a具有过敏毒素作用，可与肥大细胞、嗜碱粒细胞表面相应受体结合，促使其释放组胺等生物活性物质，引起血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩等，从而介导局部炎症反应。C3a、C5a还可趋化中性粒细胞。C2a、C4a等具有激肽样活性，能增强血管通透性，引起炎性充血和水肿。,目 录,补体系统与
18、疾病,5,补体系统与疾病,5,一、遗传性补体缺损相关的疾病 遗传性补体缺陷所致疾病约占原发性免疫缺陷病的2%，以参与经典途径补体组分的缺陷较常见。由于补体成分缺损，致使补体系统不能被激活，导致患者对病原体易感，同时由于体内免疫复合物清除障碍而易患相关自身免疫病。 二、补体与感染性疾病 某些情况下，病原微生物可借助补体受体入侵细胞，例如，EB病毒以CR2为受体；麻疹病毒以MCP为受体；柯萨奇病毒和大肠埃希菌以DAF为受体。此外微生物感染细胞后，可产生类似MCP、CD59、DAF样的补体调节蛋白，有效抑制补体的活化及溶解效应，从而不利于机体发挥防御功能。,人工制备抗体,5,三、补体与炎症性疾病 补体水解片段C3a、C5a和非溶破效应的C5b-7、C5-8、C5b9等是重要的炎症介质，可激活血小板、单核细胞和内皮细胞，使之释放炎症介质参与炎症反应。另外，补体系统通过与凝血系统、纤溶系统和激肽系统间的相互作用，并与TNFa、D-1、.6、-8等细胞因子彼此协同或制约，在体内形成复杂的炎性介质网络，扩大并加剧炎症反应，以参与对机体的病理性损伤。,T,H,A,N,K,Y,O,U,