皮质激素类药物.ppt

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1、肾上腺皮质激素类药物的合理应用,糖皮质激素（glucocorticosteroids, GCS; glucocorticoids, GC）是体内一类重要内分泌激素，具有广泛的生理调节作用: 调节机体的主要物质代谢； 调控许多器官的发育和功能； 参与机体的应激反应， 维持机体内稳态。 机体在受到体内外多种刺激时，可通过中枢神经系统和免疫系统调节下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质（HPA轴）分泌GCS，不仅调节机体生长、发育和代谢功能，而且在机体受到损害时起到积极的保护作用。,肾上腺皮质生物合成糖皮质激素的部位,球状带,束状带,网状带,糖皮质激素合成、分泌的调控方式,下丘脑,腺垂体,肾上腺皮质（束状带）,

2、- ：负反馈调节 + ：正反馈调节,GCS在机体内具有广泛的药理作用，除了治疗内分泌系统疾病外，还更多地用于非内分泌性疾病。 该类药物有广泛而严重的不良反应，需要权衡利弊，严格掌握适用范围。 本类药物在临床滥用的现象很普遍，需要引起充分注意并切实加以避免。,一、药理作用及作用机制,肾上腺皮质激素的基本结构,Cortisone 可的松,Hydrocortisone 氢化可的松 Cortisol,Prednisone 泼尼松,Prednisolone 泼尼松龙,Fluocinolone 氟轻松,地塞米松,H,一、药理作用及作用机制,（一）作用机制 1分子生物学基本特点 GCS主要通过与细胞浆中的糖

3、皮质激素受体（glucocorticoid receptor, GR）结合，然后转移至细胞核，调节基因的转录，通过改变功能蛋白合成，最后发挥各种药理作用。,一、药理作用及作用机制,糖皮质激素受体 (GR) 激活后的核移位现象 由绿荧光蛋白（GFP）标记GR 以地塞米松激活GR,一、药理作用及作用机制,2调节作用方式 （1）直接调节功能蛋白表达 如促进抑制炎症有关的基因表达，如脂皮素-1（lipocortin-1）；还可抑制炎症相关基因的表达，如某些细胞因子、诱生型NO合酶（iNOS）和环氧酶-2（COX-2）。 （2）允许作用（permissive action） 内源性GCS是体内应激（st

4、ress）状态时神经-内分泌系统复杂调节过程中的一个环节，除了GCS本身发挥调节作用外，还具有调节其他神经递质或激素的作用(如儿茶酚胺、血管紧张素II、胰高血糖素）。 （3）快速作用 如GCS对ACTH的负反馈作用，对神经细胞的电生理效应，只需数秒至数分即可出现。,一、药理作用及作用机制,（二）对代谢的作用 1糖代谢激活糖原异生酶系，加速肝糖原和肌糖原异生；抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，升高血糖。长期大剂量使用GCS，可诱发或加重糖尿病。 2蛋白质代谢促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺等肝外多种组织中的蛋白质分解，抑制蛋白质合成，造成负氮平衡。如长期大量使用可致皮肤变薄、肌肉萎缩、骨质疏松、伤口

5、愈合迟缓和儿童生长发育减慢等。,一、药理作用及作用机制,3脂肪代谢促进脂肪分解，血中游离脂肪酸增多，后者在肝脏中形成酮体。对糖尿病患者可诱发酮症酸中毒。长期大量应用可增高血中胆固醇，并能促使皮下脂肪分解，并重新分布于面部、上胸、颈背及臀部，形成向心性肥胖的特殊体形。 4水盐代谢具有保钠排钾作用，但较盐皮质激素弱，如长期大剂量应用可引起水、钠潴留，进而导致高血压和水肿。此外，GCS有抗维生素的作用，减少肠道内钙的吸收，并促进肾脏排泄钙、磷，导致血钙、血磷降低，长期应用可致骨质脱钙和骨质疏松。,一、药理作用及作用机制,（三）抗炎、抗免疫、抗休克作用 1抗炎作用炎症是机体防御内外损伤和促进组织修复的

6、保护机制，但是过强的炎症反应会人体产生不利影响，甚至危及生命。GCS对各种原因（物理、化学、生物、免疫等）引起的炎症反应，均有强大的对抗作用，可用于缓解炎症症状，有助于病人渡过疾病危急期、减轻病痛或减少后期遗留问题。 但是，抑制炎症的同时也抑制机体防御、修复等功能，由此容易引起原发疾病加重及疾病复杂化。,一、药理作用及作用机制,（1）对急性炎症的作用 减轻炎症早期的毛细血管扩张、渗出、水肿、白细胞浸润及吞噬功能，从而缓解红、肿、热、痛等炎症局部表现。还能改善炎症的全身反应，例如，能缓解革兰阴性菌菌体崩解后释放的内毒素所致高热、乏力、食欲减退等毒血症状。其中，降低增高的体温，与其降低体温下丘脑体

7、温调节中枢对致热原敏感性，稳定溶酶体膜减少内热原释放等有关。 （2）对慢性炎症的作用 炎症后期，GCS可抑制毛细血管和纤维母细胞增生，延缓肉芽组织形成，防止黏连及瘢痕形成，减轻后遗症，特别对重要脏器功能的恢复非常有利。该作用与GCS抑制纤维母细胞的DNA合成，抑制肉芽组织形成。,一、药理作用及作用机制,（3）抗炎作用机制 GCS可影响炎症多个环节，因而具有强大的抗炎作用。GCS通过对炎症相关基因转录的调节，抑制致炎因子表达和促进抗炎因子表达，进而产生以下作用： 抑制炎症细胞功能：抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走，减轻炎症浸润反应。这种作用与抑制炎症相关细胞因子（如TNF、IL-1、IL-2、I

8、L-5、IL-6、IL-8等）表达及其生物效应有关；也与抑制黏附分子（如ICAM-1、E-选择素等）及某些趋化因子（IL-8、MCP-1、MIP-1、RANTES、CK10）表达与效应，进而抑制炎症细胞向炎症部位的游走和聚集；还能促进炎症细胞的凋亡。,一、药理作用及作用机制,抑制炎症介质合成和释放：诱导产生脂皮素1（lipocortin 1, 一种抑制性蛋白），进而抑制磷脂酶A2活性，减少花生四烯酸生成，并减少花生四烯酸来源的前列腺素类、白三烯类炎症介质合成。GCS还抑制磷脂酶A2、环氧酶-2（COX-2）和诱生型NO合酶的表达，都可进一步减少相关介质产生。,糖皮质激素抑制炎症介质合成的机制之

9、一: 抑制致炎性转录因子的合成 (AP-1 and NFB),一、药理作用及作用机制,抑制炎症效应：稳定溶酶体膜，减少溶酶体内水解酶的释放，从而减轻炎症时细胞与组织的损伤。提高血管对儿茶酚胺的敏感性，增高血管张力、降低血管通透性、减轻局部充血及血浆外渗，其中降低血管通透性的作用与其诱导产生vasocortin有关。,GCS抑制白细胞外渗、血管通透性增高,一、药理作用及作用机制,2抗免疫作用与炎症一样，免疫反应对机体也有保护和损害双重效应，可抑制异常的或过强的免疫反应可导致疾病，如过敏性疾病、自身免疫性疾病和器官移植的排斥反应等。 小剂量时主要抑制细胞免疫，大剂量则可干扰体液免疫。 除了对免疫细

10、胞的作用外，还有减轻异常免疫引起的局部或全身反应。这种作用实际上是抑制免疫过程产生的炎症反应。,一、药理作用及作用机制,3抗休克作用 感染中毒性休克可以认为是炎症的一种全身性表现。超大剂量GCS 对多种原因引起的休克都有一定的对抗作用，但主要用作感染中毒性休克治疗的方法之一。抗休克作用除与其抗炎有一些共同点外，还与下列因素有关： 提高对儿茶酚胺的敏感性，使血管张力增加，血压升高；增强心肌收缩力，使心输出量增加；降低血管对某些缩血管物质的敏感性，解除血管痉挛，改善微循环。 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardio-depressant factor, MDF）的形成，从而防止MDF引起

11、的心肌收缩力减弱和内脏血管收缩所致的循环障碍。 提高机体对细菌内毒素的耐受力。,一、药理作用及作用机制,（五）对其他功能系统的作用 1血液系统增加血液中红细胞和血红蛋白含量；大剂量可增加血小板和纤维蛋白原，缩短凝血时间；刺激骨髓的中性粒细胞释放入血液循环，血中中性粒细胞数量增加，但在炎症区的游走和吞噬功能降低；大剂量GCS可减少血液中淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞。 2心血管系统 可增加对儿茶酚胺类、血管紧张素II等血管活性物质的反应性，部分GCS具有盐皮质激素样水钠潴留作用，大剂量长期应用可增高血压。由于增高血中胆固醇，长期应用可导致动脉粥样硬化。,一、药理作用及作用机制,3神经系统 能提

12、高中枢神经系统的兴奋性，出现情绪高涨、激动、失眠、甚至产生焦虑、抑郁及躁狂；可降低致痫阈值，诱导癫痫发作。 4消化系统 可增加胃酸、胃蛋白酶分泌，提高食欲，促进消化功能；但大剂量可诱导或加重消化性溃疡。,一、药理作用及作用机制,5骨骼、肌肉系统 抑制成骨细胞功能，增加破骨细胞数量及促进其功能；并可减少胃肠道Ca2+吸收，抑制骨骼中蛋白质的合成，促进蛋白质分解；因此，长期使用GCS可抑制儿童骨生长，导致成人骨质疏松。长期大量应用GCS可抑制蛋白质合成，促进蛋白质分解代谢，可引起肌肉萎缩、创口愈合减慢。 6生长发育 超生理剂量的GCS可导致儿童生长迟缓，机制尚未阐明，可能是多方面的。,二、药代动力

13、学及不同药物的特点,三、临床应用,（一）适应证 1替代疗法用于脑垂体前叶功能减退、肾上腺皮质功能不全及肾上腺次全切除术后，通常用氢化可的松。,三、临床应用,2严重急性感染主要用于严重感染伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢、中毒性肺炎、暴发型流行性脑脊髓膜炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等。GCS可迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。但GCS无抗菌作用，且因抗炎作用而降低了机体的防御功能，易引起病原微生物扩散，故在治疗严重感染性疾病时，应与足量有效的抗菌药合用。 对无特效治疗药的病毒性感染，原则上不用本类药物；但对严重传染性肝炎、乙型脑炎、流行性腮腺炎和麻疹等，为了迅速缓解症状，也可

14、考虑应用。带状疱疹、水痘病人禁用。,三、临床应用,3防止某些炎症的后遗症对重要器官或部位的炎症早期应用GCS，可避免因炎症损害造成的黏连和疤痕形成，从而减轻后遗症，例如结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、睾丸炎、损伤性关节炎、烧伤后疤痕挛缩及各种非特异性眼炎等。,三、临床应用,4自身免疫性疾病、器官移植排斥 反应和过敏性疾病 （1）自身免疫性疾病 如风湿热、风湿性或类风湿性关节炎、肾病综合征、系统性红斑狼疮、自身免疫性贫血、结节性动脉周围炎等，应用GCS可缓解症状，但不能根治，且停药后易复发，故应采用综合疗法。,三、临床应用,（2）器官移植排斥反应 异体器官移植手术后出现的免疫性排斥反

15、应，可用GCS预防和治疗，根据病情往往需要采用多种方法及药物的综合治疗。 （3）过敏性疾病 此类疾病发病快、消失快，治疗以抗组胺药和拟肾上腺素药物为主，一般不用GCS。对危重病例或其它药物治疗无效的病例，也可选用GCS作为辅助治疗，如血清病、严重输血反应、严重或顽固性哮喘、过敏性休克等。,三、临床应用,5休克对感染中毒性休克，在足量有效的抗菌药及其他抗休克药治疗的同时，应早期、短时间、大剂量突击使用本类药物，生效后即可停药；对过敏性休克，可与首选药肾上腺素合用；对低血容量性休克，在补液或输血后效果不佳时，也可合用GCS；对心源性休克，须结合病因治疗。 6血液病可用于儿童急性淋巴细胞性白血病的治

16、疗，用于非淋巴细胞性白血病的疗效差。还可用于再生障碍性贫血、血小板减少症、粒细胞减少症和过敏性紫癜的治疗，其疗效不一，停药后易复发。,三、临床应用,7局部应用治疗皮肤病，如接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等，宜选用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松的软膏、霜剂等。对肌肉韧带或关节损伤，可将醋酸氢化可的松或醋酸泼尼松龙加入1%普鲁卡因注射液作局部注射。应用滴眼剂及呼吸道吸入制剂，可主要作用于眼部或呼吸道（治疗支气管哮喘）。,三、临床应用,（二）用法和用量 1大剂量冲击疗法 适用于急性、重症、危及生命疾病的抢救，如休克、急性移植排斥反应等，常用氢化可的松静脉内给药，首剂200 mg300 mg，一日量

17、可超过1 g，以后逐步减量，疗程不超过35天。也有主张用更大的剂量来治疗休克或急性抑制排斥反应。,三、临床应用,2一般剂量长期疗法 常用于自身免疫性疾病、白血病等。一般用泼尼松口服，开始时每天3次，每次10 mg30 mg，也可用其他药物及相应的剂量。产生疗效后，逐渐减量至最小维持量，持续数月。 需要长期用药维持疗效的病人，可采取两种方式：,三、临床应用,（1）每日清晨一次给药法 一般采用短效类的可的松或氢化可的松，每天的剂量在每日清晨78时一次服用。这种给药法使外源性GCS血浆浓度与内源性GCS分泌昼夜节律重合，可减少药物对内源性皮质激素分泌功能的抑制。 （2）隔日清晨给药法 一般采用中效类

18、的泼尼松或泼尼松龙，每两天的剂量隔日清晨一次给予，可达到减轻对内源性皮质激素分泌的抑制作用。,ACTH,GCS,睡 眠,内源性糖皮质激素分泌的昼夜节律,清晨是内源性ACTH及GCS分泌高峰，外源性GCS给药应与此吻合，以减少皮质抑制的发生,三、临床应用,3小剂量替代疗法 一般每天给予氢化可的松20 mg30 mg，可在早晨用每日剂量的2/3，下午用1/3；遇到应激情况时，剂量应增加到应激时的分泌量（每天约用氢化可的松300400 mg）。,四、不良反应,1长期大量应用引起的不良反应 （1）医源性类肾上腺皮质功能亢进症是指长期应用超生理剂量GCS引起的物质代谢及水盐代谢紊乱。表现为皮肤变薄、肌肉

19、萎缩、向心性肥胖（满月脸、水牛肩、四肢变细等）、多毛、痤疮、浮肿、高血压、低血钾、糖尿等。停药后可自行消退，采用低盐、低糖、高蛋白饮食及适量补钾，可减轻症状。,长期应用GCS引起的不良反应,四、不良反应,（2）诱发或加重感染因GCS降低机体防御功能，长期应用可诱发感染或使体内潜在感染病灶扩散，特别在抗病能力降低的病人更容易发生。故对体内已有感染病灶的患者，使用GCS时，应加用有效抗菌药物；无药物可加有效控制的感染（如病毒感染），应慎用或禁用。 （3）诱发或加重溃疡GCS能使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，胃黏液分泌减少，可诱发或加重胃、十二指肠溃疡，由于阻碍组织修复，延缓溃疡愈合，严重者可致出血或穿孔

20、。,四、不良反应,（4）心血管系统 长期应用可因水钠潴留和血脂升高，可引起高血压和动脉粥样硬化。 （5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓 由于GCS促进骨胶原蛋白分解并降低血钙，可致骨质疏松，多见于儿童、绝经期妇女及老年人，严重者可有自发性骨折。由于GCS促进蛋白质分解，抑制蛋白质合成，长期应用可引起肌肉萎缩和伤口愈合迟缓。GCS抑制生长激素分泌和造成负氮平衡，可影响儿童生长发育。 （6）其它可兴奋中枢神经系统，引起激动、失眠等，偶可致精神失常或诱发癫痫发作。,四、不良反应,（7）禁忌证 活动性消化性溃疡、胃肠吻合术后、角膜溃疡、创伤修复期、骨折、肾上腺皮质功能亢进、严重高血压、糖尿病、孕妇、

21、抗菌药不能控制的感染等禁用；有精神病或癫痫病史者禁用或慎用。,四、不良反应,2停药反应 （1）医源性肾上腺皮质功能不全垂体前叶分泌的促肾上腺皮质激素（ACTH）可促进皮质激素的生成和分泌，大剂量GCS可反馈性抑制ACTH分泌，进而导致肾上腺皮质萎缩和功能不全。 长期大剂量用药后，一旦减量过快或突然停药，或停药后一段时间内遇有应激情况时（如感染、创伤、手术等）可发生肾上腺危象，表现为恶心、呕吐、乏力、血压下降、休克等。停用GCS后，垂体分泌ACTH的功能一般需要35个月才恢复，肾上腺对ACTH起反应的恢复时间需要69个月，甚至12年后才能恢复。 因此，长期大剂量用药后应逐渐减量停药，停药后1年内

22、遇到应激情况，应及时给予足量的GCS。,四、不良反应,（2）反跳现象指症状控制后，减量太快或突然停药而出现的原有症状的迅速出现或加重。常需加大剂量再行治疗，待症状控制后再逐渐减量停药。,五、药物相互作用,苯巴比妥和苯妥英钠等肝药酶诱导剂能加速GCS代谢，合用时需要根据疗效调整剂量。 GCS可加快水杨酸盐的消除，降低其疗效，而且两者合用可增加诱导消化性溃疡的危险性。 GCS与利尿药都有降低血钾的作用，强心苷在血钾降低时容易诱导心律失常，故与该两类药物合用时，应注意补钾。 GCS可升高血糖，可降低胰岛素或口服降糖药的疗效。 GCS可降低口服抗凝血药的疗效，合用时后者需要增加剂量。,GCS合理应用,主要影响物质代谢和防御功能 可缓解症状，对原发疾病无效或加重 临床应用有利有弊，须严格掌握适应证和禁忌证，避免滥用,GCS合理应用,当前主要的滥用方式： 1. 无适应症的应用（在感冒、发热等疾病时作为常规治疗） 2. 只关注其缓解症状的作用，忽视其全身不良反应（由于表像改善，内在改变难以观察） 3. 忽视正常的规则用法（大剂量突击疗法、一般剂量长期应用、清晨一次用药） 4. 随意应用长效制剂（如地塞米松）,谢 谢 ！,