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1、化学药物质量研究的一般内容,一、前言 二、确定质量研究的内容 三、方法学研究 四、质量研究的阶段性和延续性 五、方法的再验证,1,优质材料,前言,药品技术评价的核心就是：安全、有效和质量可控 安全、有效是前提 质量可控是保证安全、有效的物质基础；对质量研究各个阶段的实验数据进行汇总综合分析，只有充分结合药学研究的质量研究,2,优质材料,1.质量研究工作过于简单，不够深入，对制订的质量标准不能给予有效的支持； 2.质量研究的内容不够全面、且无针对性（未结合制备工艺和稳定性研究结果），不能全面地反映产品的质量状况； 3.机械地认识质量研究工作，照搬其他品种的模式或硬套指导原则，不能反映产品的个性化
2、特点； 4.方法学研究工作比较粗糙，很少考虑方法选择地合理性（无不同方法的对比研究）及所用方法的互补性； 5 方法的验证工作比较盲目，对哪些试验项目的方法需要验证及验证内容的重点不十分清楚，往往漏掉重要的验证内容，使审评人员无法判断方法的可行性； 6.我国新药申报分为申请临床研究和申报生产两个阶段，研发者大多仅重视临床前的质量研究工作，而忽视申报生产，以及工业化生产后因规模及其他变化导致产品质量变化的质量研究工作。,研发工作中的共性问题,3,优质材料,制订科学合理、可行的质量标准的前提是要针对所研发的产品进行全面、系统、深入的质量研究工作。 地位及关系：质量研究是质量控制研究的重要组成部分 质
3、量控制研究包括：原料药的制备工艺研究、结构确证研究，制剂的处方工艺研究，产品的质量研究和质量标准的制订，以及稳定性研究等整个药学部分的研究。,（一）质量研究目的,4,优质材料,（二）质量研究的地位及与药学研究其它方面的关系,原料药的制备工艺研究与质量研究的关系 原料药的制备工艺研究可以为确定质量研究的内容提供信息，因为工艺本身直接提示了质量研究应关注的纯度问题。 起始原料、试剂、溶剂和催化剂杂质 路线及反应条件反应中间体、异构体、副反应产物 质量研究的结果可以验证工艺的合理性和可行性,5,优质材料,化合物结构和质量研究的关系 化合物的结构类型和结构特征可以提示质量研究的方法 鉴别方法、检查方法
4、和含量测定等 如特征官能团、异构体、晶型、结晶水的鉴别和检查，还可以根据其结构特点，分析可能的降解产物等。 质量研究的结果也可以验证其结构的正确性。如含水情况等。,（二）质量研究的地位及与药学研究其它方面的关系,6,优质材料,剂型、处方工艺和质量研究的关系 结合剂型的特点、给药途径和制备工艺确定 透皮制剂释放度 脂质体粒度、包封率、泄漏率和有机溶剂残留 口服固体制剂溶出度/释放度 注射剂pH、无菌、热原或细菌内毒素等,（二）质量研究的地位及与药学研究其它方面的关系,7,优质材料,质量标准和质量研究的关系 质量标准是质量研究工作的高度总结和概括，是控制产品质量的直接措施，当然质量更取决于GMP，
5、中的项目能灵敏反映产品质量的变化情况，限度要依据安全性和有效性的研究结果确定。有些项目的限度还要参考稳定性研究结果。 质量研究是质量标准建立的基础。,（二）质量研究的地位及与药学研究其它方面的关系,8,优质材料,稳定性研究和质量研究的关系 稳定性研究可以提示质量研究的内容,（二）质量研究的地位及与药学研究其它方面的关系,9,优质材料,（三）本课程的预期目标,质量研究工作要紧紧围绕产品、围绕着试验目的进行，以“需要”和“满足要求”为原则，既要避免“大而全”，又要避免“千篇一律”。质量研究工作贯穿药品研发和生产全过程，而不是研究一次，终身受用，要根据质量变化情况进行相应的质量研究和方法再验证，强化
6、该工作的一贯性。 最终目标是提高研发水平，规范申报资料，减少发补。,10,优质材料,二、确定质量研究的主要内容,（一）、确定质量研究的内容需要考虑的几个方面 1、 所研制的产品特性 2、 制备工艺对产品质量的影响 3、 药品的稳定性 4、 文献资料,11,优质材料,1. 研制的产品特性,原料药一般要考虑其结构特征、理化性质等；如单一光学异构体药物要进行异构体杂质的研究、溶于水的成盐药物要进行酸度研究等。制剂则要考虑不同剂型的特点、临床用法，以及辅料对制剂安全性和有效性的影响；如口服固体制剂要进行溶出度研究、缓释制剂要进行释放度研究、脂质体要进行粒度和包封率等研究，注射剂要进行pH、无菌和热原（
7、或细菌内毒素）研究，眼用制剂中含有防腐剂、注射剂中含有抗氧剂或稳定剂等也要进行研究。,12,优质材料,2. 制备工艺对产品质量的影响,原料药在合成过程中所用的起始原料及试剂、合成中间体及副反应产物、以及有机溶剂等对最终产品质量有影响的内容均要进行研究。因制剂的辅料不同、工艺不同产生的对产品质量的影响，以及降解产物等也应进行研究。同时还应对生产规模的变化对产品质量影响的内容进行研究（产生新的杂质或/和原有杂质量的增加等）。,13,优质材料,3.药品的稳定性确定,质量研究内容时还应考虑药品稳定性方面的特点，通常要考虑在储存过程中质量可能的变化的情况。根据产品稳定性的特点设置质量研究的内容，如晶型再
8、储存过程中发生变化，就要对晶型（具有晶型选择性的药物）进行研究；头孢类抗生素再储存过程中易形成聚合物，就要对聚合物进行研究；某些药物在储存过程中易发生降解，就要对降解产物进行研究。,14,优质材料,4.文献资料,对仿制国外或国内已上市的产品，还要参考有关的文献资料，确定是否需要进行质量研究的内容。,15,优质材料,（二）、质量研究用样品的要求,采用多批（至少三批）进行，其工艺和质量应稳定。药品临床前的质量研究工作可采用有一定规模制备的样品进行。临床期间应对中试放大或工业化生产规模的多批样品进行质量研究工作。,16,优质材料,（三）、原料药质量研究的一般内容,原料药的研究应在确证化学结构或组份的
9、基础上进行。原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。,17,优质材料,1.性状：,1.1外观、色泽、嗅、味、结晶性 1.2溶解度 1.3熔点或熔距 1.4旋光或比旋度 1.5吸收系数等 1.6其它：相对密度、凝点、馏程、折光率、粘度、碘值、酸值、皂化值、羟值等。,18,优质材料,2.鉴别：,目的是确定被测物为目标化合物。采用的方法应具备专属性、灵敏度、重复性好，操作简便。2种以上，从不同角度来验证目标化合物。必要时对异构体药物要有专属性强的鉴别试验（手性环境）。,19,优质材料,3.检查,3.1杂质 3.2有机溶剂残留 3.3晶型：因物质的晶型不同，其物理化学性质会有不同
10、（如熔点、溶解度和稳定性等），并可能对吸收有影响，进而影响生物利用度；故应对结晶药物的晶型进行研究，确定是否存在多晶型现象。尤其对难溶性药物，其晶型如果影响药物的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行晶型的研究。熔点、红外吸收光谱、粉末X射线衍射、热分析专属性选择有效晶型。 3.4粒度：用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药安全性、有效性 3.5溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度：前二者是控制不溶性杂质和产色杂质的有效方法 3.6干燥失重和水分：原料药常规区分结晶水和吸附水。 3.7异构体：顺反异构体和光学异构体，可能存在不同的药效或活性 3.8其它：根据研制产品的具体情况，以及工艺和储存过程中发
11、生的变化有针对性地设置检查研究项目。如聚合物的平均分子量等。抗生素类药物或供注射用的原料药（无菌粉末直接分装），必要时检查异常毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等。,20,优质材料,1.含量（效价）测定原料药的主要指标之一 理化方法测定药物含量含量测定 生物或酶化学法效价测定,21,优质材料,原料药质量研究的重点内容,1安全性相关：有关物质、异构体、特殊杂质、有机溶剂残留 2有效性相关：晶型、粒度等,22,优质材料,化学原料药质量研究中的常见问题与分析邵颖常见问题分析,研究项目不全 未充分分析药物的结构特征：成盐、旋光、聚合等 未充分分析药物的理化性质：熔点、晶型、颜色、溶解度、水分等 忽
12、视了制备工艺中使用的有机溶媒或特殊试剂 忽视了具体的制备工艺过程：特定工艺引入的杂质、方法专属性 未考虑药物的用途与用法：注射用、长期使用的制剂原料,23,优质材料,方法学研究不规范,方法学选择的依据不足 理论或文献 方法验证不系统 专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等（有关物质、有机溶剂残留、含量）。内容不全、重点不明、方法不科学。 三、数据积累有限最好有放大的工艺参数研究,24,优质材料,（四)、制剂质量研究的一般内容,结合制剂工艺、剂型，也包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。 鉴别：注意排除辅料干扰,25,优质材料,检查:除通则项目外，还应根据其
13、特性、工艺及稳定性考察结果，制订其他的检查项目,26,优质材料,制剂质量研究中的常见问题与分析陈海峰,制剂质量研究工作通常必须考虑辅料和工艺的影响，紧扣剂型特点 常见问题 1.项目不全：常规项目、理化性质、工艺、稳定性、临床 2.分析方法选择不当： 原料药的理化特征、处方 忽略制剂本身的影响 忽略了临床应用特点：溶出介质 忽略了稳定性研究结果 分析方法未能通过方法验证 3.方法学验证不充分：辅料,27,优质材料,三、方法学研究,（一）方法的选择 1.方法选择的一般原则 应针对研究项目的目的选择。依据：文献、理论及试验；尽量选择不同原理的鉴别方法：化学法、色谱法、光谱法方法之间的互补性； 常规项
14、目参考药典，鉴别项专属性；检查项专属性、灵敏度和准确度；含量专属性和准确度；有关物质和含量测定通常要采用两种或两种以上的方法进行对比研究，择优选择。,28,优质材料,2.常规项目建议参照现行药典 3. 针对所研制产品的试验方法 鉴别：明确反应原理 制剂的鉴别方法要求尽可能与原料同，但需注意：辅料可能的干扰、浓度低灵敏度 溶出度：仪器校正、选择方法、转速、介质（水、盐酸、缓冲液，脱气）、取样时间、取样点等。 UV尽量不用有毒、易挥发溶剂,29,优质材料,（二）方法的验证,1.方法的验证目的：检验分析方法是否满足要求 2.原则：a.药典方法；b.修订方法； 3.方法验证的工作 3.1确定需要验证的
15、检验项目 3.2验证重点 3.3具体内容：专属性、线性(0.997/0.98)、范围（20）、准确度回收率（1、2）、精密度(三个层次)、检测限（2-3倍的信噪比）、定量限（10倍的信噪比）、耐用性和系统适应性等。,30,优质材料,31,优质材料,四、质量研究的阶段性和延续性,（一）临床前：应尽可能全面 （二）临床期间：放大积累、是否发生不良事件 上市后：上市后标准的改进提高。,32,优质材料,五、方法的再验证,（一）必要性 （二）原则 （三）内容 1.变更原料药的合成工艺（杂质检查方法的专属性、含量测定方法的专属性和准确度） 2. 变更制剂的处方（鉴别、杂质检查和含量测定方法的专属性、准确度
16、） 3.改换制剂用原料药的生产单位（杂质检查方法的专属性、含量测定方法的专属性和准确度） 4.改变分析方法（专属性、准确度、精密度、线性和范围） 5.仿制已有国家标准的药品（参考变更原料药的合成工艺和变更制剂的处方进行）,33,优质材料,六、总结,一般性、针对性，兼顾文献； 方法互补，满足要求 并非每个都需要、严格（谨）充分 贯穿研发生产全过程，支持质量标准制定和修订 不断完善，以实现对生产和产品质量的有效控制,34,优质材料,质量研究与质量标准建立和修订的关系陈震质量标准的制定,检测项目确定的一般原则：准确、灵敏、简便、快速适用性、重现性 1 通用性、针对性，灵敏，能够控制批间差异，达到对产
17、品安全、有效、均一性和纯度控制的要求。 2 需要注意对当前的研究结果、文献资料的系统整理和分析，找出控制产品安全、有效、均一性和纯度的关键点，以保证项目的全面性，避免遗漏重要的项目。 3 质量标准和品种是一一对应的，项目的设置应充分考虑具体品种的特点，不能简单地照搬照抄。 4 原料和制剂之间的关联 5 项目取舍原则 语言、格式规范 起草说明：总结、注释、执行和修订的参考 标准品的研究 质量标准的局限过程控制与终点控制,35,优质材料,质量标准的修订,（一） 质量标准的阶段性 （二） 质量标准修订的必要性 （三） 修订内容 1检测项目的修订 2分析方法的修订 3. 限度的修订,36,优质材料,结语,审评是一种事后行为，我们必须了解审评人员关心什么，为什么关心？评价支持安全性、有效性的证据是否可靠，评价论证过程的严谨和逻辑性。 理解注册申请技术要求的科学内涵，提高对自身产品的把握能力，认识和解决自身产品的个性问题 如何评价质量研究工作： 全面揭示品质与安全性、有效性的关系，系统思考：分析方法的可靠性、质量标准的可控性。,37,优质材料,用规范的资料阐释依据的充分性和可靠性 从结论追溯到产生结论的数据 从数据追溯到数据产生的方法学研究 从方法学追溯到方法学的可靠性研究 药品的研发过程是一个在安全性和有效性试验支持下不断提升药品质量的过程,38,优质材料,