细胞介导的免疫应答.ppt

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1、第八章 细胞介导的免疫应答,第八章 细胞介导的免疫应答,第一节、免疫应答基本概念 第二节、特异性免疫应答的基本过程 第二节、细胞凋亡与免疫,第一节 免疫应答基本概念,一、免疫应答的非特异性与特异性 二、主动免疫、被动免疫和“过继性”免疫 三、免疫耐受,一、免疫应答的非特异性与特异性,1、非特异性免疫应答 非特异性免疫应答是机体生来就有的。 非特异性免疫系统包括： 组织屏障(皮肤和黏膜系统、血脑屏障、胎盘屏障等) 固有免疫细胞(吞噬细胞、杀伤细胞、树突状细胞等) 固有免疫分子(补体、细胞因子、酶类物质等）。,一、免疫应答的非特异性与特异性,1、非特异性免疫应答,肥大细胞,嗜碱性粒细胞,嗜酸性粒细

2、胞,中性粒细胞,粒细胞,补体蛋白,自然杀伤细胞,巨噬细胞,树突细胞,适应性免疫,自然免疫,一、免疫应答的非特异性与特异性,2、特异性免疫应答 特异性免疫应答：机体受到抗原刺激后，机体中与抗原相应的淋巴细胞被活化，从而发生的一系列反应。 分为： 体液免疫应答 细胞介导的免疫应答,Th辅助T细胞 Tc细胞毒性T细胞,二、主动免疫、被动免疫和“过继性”免疫,1、主动免疫（active immunization） 指抗原刺激一个个体而产生的免疫性，受到免疫的个体再遇到相同的抗原刺激便会作出强烈的免疫应答。,二、主动免疫、被动免疫和“过继性”免疫,2、被动免疫（passive immunization）

3、 把一种特异性抗体转移给未受到过该病毒侵染的个体，使该个体获得抗病毒的能力。,二、主动免疫、被动免疫和“过继性”免疫,3、过继免疫（adoptive immunization） 指通过转移免疫的淋巴细胞到一个未免疫的个体，使其与供体具有同样特异的免疫性。,Three major forms of adoptive T-cell strategies following HSCT(造血干细胞移植) are shown,T淋巴细胞是具有特异性活化的淋巴细胞。,三、免疫耐受,1、免疫耐受（immunologic tolerance） 免疫耐受是指对抗原特异性应答的T细胞与B细胞，在抗原刺激下，不能被

4、激活，不能产生特异性免疫效应细胞及特异性抗体，从而不能执行正免疫应答的现象。,三、免疫耐受,2、免疫耐受性与免疫抑制的区别,三、免疫耐受,Regulatery T cell 对机体免疫起着抑制作用,免疫无能T细胞,AICD即活化诱导的细胞死亡，通过T 细胞-B 细胞或T 细胞-T 细胞之间的FasL(CD95L)和Fas(CD95)的结合，启动AICD，使自身反应性T 细胞或B 细胞被消除。,第二节 特异性免疫应答的基本过程,一抗原递呈阶段 二T细胞活化、增殖和分化阶段 三效应阶段,一、抗原递呈阶段,1、抗原呈递细胞 抗原递呈细胞分类 抗原呈递细胞(APC)常见的模式识别受体(PRR) 2、蛋

5、白质抗原分类及递呈过程 外源性抗原 内源性抗原,一、抗原递呈阶段,淋巴细胞 (黄色) 和抗原呈递细胞 (树突细胞; 蓝色),1、抗原呈递细胞,一、抗原递呈阶段,假足,细菌,吞噬小体,溶酶体,吞噬溶酶体,抗原肽/MHC分子,胞外分泌降解物质,1、抗原呈递细胞,一、抗原递呈阶段,协同刺激,一、抗原递呈阶段,1、抗原呈递细胞：指能加工处理抗原并能降抗原肽通过MHC分子复合物表位形式呈递给T、B淋巴细胞的一类免疫细胞。 分类： 专职APC：树突细胞（DC）、巨噬细胞( M )、活化的B细胞 非专职APC：内皮细胞、上皮细胞、纤维母细胞及脑内小胶质细胞等。,弗艾,一、抗原递呈阶段,树突细胞（DC）,一、

6、抗原递呈阶段, 树突细胞（DC） A、树突细胞（Dendritic cells, DC）是机体功能最强的专职抗原递呈细胞(APC)，它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原，未成熟DC具有较强的迁移能力，成熟DC能有效激活初始型T细胞，处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。 B、DC可分为： 髓系DC(DCl)：由髓样干细胞分化发育而来，与单核细胞和粒细胞有共同的前体细胞 淋巴系DC(DC2)：由淋巴样干细胞分化发育而来，与T细胞和NK细胞有共同的前体细胞。,一、抗原递呈阶段,树突细胞（DC）,一、抗原递呈阶段,C、特点： 数量不足外周血单核细胞的1% 表面富有： 抗原递呈分子(MHC-和MHC

7、-) 共刺激因子(CD80/B7-1、CD86/B7-2、CD40、CD40L等) 粘附因子(ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3、LFA-1、LFA-3等) 自身具有免疫刺激能力，是目前发现的惟一能激活未致敏的初始型T细胞的APC。 D、功能：极强的抗原内吞和加工处理能力。,一、抗原递呈阶段,巨噬细胞（ M ）,一、抗原递呈阶段,巨噬细胞（ M ） A、巨噬细胞：单核吞噬细胞系统中高度分化、成熟的细胞类型。由血液中单核细胞迁入组织后分化而成，在不同器官、组织中有不同类型和命名，其表达Fc受体、C3b受体和CD14， B、功能：在固有免疫中发挥防御功能，也是参与适应性免疫的专职抗原提呈细胞

8、。,一、抗原递呈阶段,抗原呈递细胞(APC)常见的模式识别受体(PRR) 膜上: A、Toll样受体（TLR） B、清道夫受体（SR） C、甘露糖受体（MR） D、磷脂酰丝氨酸受体（PSR） 可溶性: E、C反应蛋白（CRP） F、甘露醇聚糖凝集素（MBL） G、脂多糖结合蛋白（LBP） PRR：识别病原体(或某些内源性成分)相关分子模式的一类受体分子，介导固有免疫应答。,一、抗原递呈阶段,人体树突细胞上的TLR样受体,一、抗原递呈阶段,2、蛋白质抗原分类及递呈过程： 内源性抗原（endogenous Ag）：细胞内合成的抗原，如病毒抗原、肿瘤抗原及自身分子突变的抗原等。 外源性抗原（exog

9、enous Ag）:细胞外的抗原,一、抗原递呈阶段,2、蛋白质抗原分类及递呈过程：,一、抗原递呈阶段,外源性抗原加工递呈,恒定链,溶酶体和吞噬体融合,细菌（抗原）,一、抗原递呈阶段,外源性抗原加工递呈,Tc细胞,白介素-1和其它细胞因子,白介素-2和其它细胞因子,一、抗原递呈阶段,内源性抗原加工递呈,内原性抗原,一、抗原递呈阶段,内源性抗原加工递呈,二、T细胞活化、增殖和分化阶段,1、 T细胞活化 T细胞活化的基本条件 第一信号：TCR与APC表面的MHC/抗原肽结合 第二信号：T细胞的CD28分子与APC表面的B7分子结合 第三信号：白细胞介素1（IL-1）和白细胞介素2（IL-2）等细胞因

10、子,二、T细胞活化、增殖和分化阶段,T细胞活化的基本条件,二、T细胞活化、增殖和分化阶段,T细胞活化的基本条件,二、T细胞活化,二、T细胞活化,二、T细胞活化,二、T细胞活化、增殖和分化阶段,Tc细胞的活化,CD4+Th细胞分泌的细胞因子对Tc细胞增殖、分化、成熟起到非常重要的作用。,二、T细胞活化、增殖和分化阶段,T细胞活化的基本条件,共同刺激,传递抗原,巨噬细胞,炎症反应,克罗恩氏病,内皮细胞,IL-1由APC产生，作用于T细胞，与其它信号使T细胞分泌IL-2。IL-2与T细胞表面的IL-2受体结合，T细胞活化。,自分泌活化扩增,二、T细胞活化、增殖和分化阶段,T细胞活化信号转导主要途径

11、Ras-MAP（Ras-mitogen activated protein）激酶途径：活化AP-1 蛋白激酶G与钙调磷酸酶（calcineurin）途径：活化NFAT（nuclear factor of activated T cells） 蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）途径:活化NF-B 分别活化三种转录因子：AP-1、NFAT(活化T细胞核因子)、NF-B(卡帕)，从而调控IL-2、IL-4、TNF(肿瘤坏死因子-)和其他细胞因子的表达，最终使T细胞活化。,二、T细胞活化、增殖和分化阶段,2、T细胞的增殖 T细胞受到活化的双信号刺激后，合成和分泌各种CK(细胞因子)

12、和CKR(细胞因子受体)，分泌的IL-2促使T细胞分裂增殖，产生大量的抗原特异性T细胞。,二、T细胞活化、增殖和分化阶段,3、T细胞的分化 活化的T细胞在增殖过程中，分化为功能不同的细胞亚群。 CD4+T细胞分化为Th1和Th2细胞 CD8+T细胞分化为细胞毒T淋巴细胞 (TC/CTL) 记忆细胞：一部分活化的T细胞分化为长寿命的记忆细胞，是再次免疫应答的基础。,三效应阶段,1、产生特异性抗体，引起免疫效应的表现有： 中和抗原：抗体与抗原结合形成沉淀，被吞噬细胞的吞噬作用而清除。还有调理和粘附作用可有效地增强吞噬细胞的功能。 增强了与抗体有关的细胞毒作用：抗体可通过Fc结合到Tc、NK、巨噬细

13、胞(M)、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞表面的Fc受体上，而Fab可结合靶细胞，并将其靶细胞裂解。 增强了与抗体有关的补体作用：通过抗体与抗原结合而激活补体途径，通过溶胞作用来杀伤靶细胞。,三效应阶段,中性粒细胞,巨噬细胞,酸性粒细胞,靶细胞,三效应阶段,2、Tc细胞的免疫功能 对带有特异性抗原的细胞或相应的靶细胞具有直接杀伤作用的T细胞，称细胞毒T细胞(杀伤性T细胞或Tc或CTL)。 前体Tc细胞，当它的表面受体与靶细胞的MHC-I抗原肽复合物特异结合后，并在协同刺激信号如B7CD28的作用下，立即表达高亲和力的IL-2R和IL-4R，与CD4Th细胞产生的IL-2、IL-4等结合，形成对Tc细

14、胞刺激效应，使Tc大量活化增殖，进而分化为效应T细胞。,三效应阶段,2、Tc细胞的免疫功能 CTL通过TCR识别靶细胞表面MHC-递呈的抗原，释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒物质，杀伤靶细胞。 穿孔素：使靶细胞溶解 颗粒酶：介导靶细胞凋亡 活化的CTL表达FasL，与靶细胞膜上的Fas结合后，诱导靶细胞凋亡。,三效应阶段,Tc细胞启动的靶细胞程序性凋亡,颗粒酶,颗粒胞吐,分离,细胞毒T细胞,微粒,CTL介导的穿孔素的作用（类似于溶膜复合体的C9）,聚合的穿孔素,靶细胞,穿孔素单体,颗粒酶及FasL的作用,fas配体,丝氨酸蛋白水解酶级联系统,细胞凋亡蛋白酶,细胞凋亡,穿孔素,三效应阶段,Tc细胞免疫

15、效应的特点： Tc细胞杀死的是机体细胞：被细菌、病毒寄生或癌变后，细胞发生异常，除去它们而保护机体，Tc承担着机体免疫防御和免疫监视的功能。 具有抗原特异性和MHC-I类分子限制性：有MHC-I-抗原复合物的细胞才成为靶细胞，而有核细胞表面均有MHC-I类分子，所以Tc细胞杀伤对象广泛，对自身有很好的保护作用。 直接接触：Tc细胞与靶细胞直接接触而发挥杀伤作用。 反复杀伤：一个Tc细胞可以多次杀伤表达了MHC-I-抗原复合物靶细胞。,第三节 细胞凋亡与免疫,一、细胞凋亡的特征 二、细胞凋亡的检测 三、细胞凋亡与免疫,一、细胞凋亡的特征,1.细胞凋亡：细胞内基因调控发生的有序的主动死亡过程，称细

16、胞凋亡或细胞程序死亡。 2、细胞凋亡与细胞坏死的特征比较,一、细胞凋亡的特征,2、细胞凋亡与细胞坏死的特征比较,二、细胞凋亡的检测,1、形态学检测 2、生物化学检测 主要根据其DNA梯度降解的特点，用3H-TdR(脱氧胸苷)对DNA进行掺入标记。 3、免疫学检测 可用ELISA进行检测,三、细胞凋亡与免疫,1、淋巴细胞克隆选择 2、免疫应答中靶细胞的的凋亡 3、细胞凋亡与自身免疫疾病,三、细胞凋亡与免疫,1、淋巴细胞克隆选择,能与胸腺皮质上皮细胞表达的MHC-或类分子结合被选择继续分化发育 / 不能与MHC匹配的不被选择，并发生程序性细胞死亡,正选择,双负,双正,TCR基因重排,负选择,具有与自身MHC-肽结合反应潜能的T细胞克隆与巨噬细胞和树突细胞表面的MHC-肽结合则发生凋亡 自身反应性T细胞克隆被删除,单负,三、细胞凋亡与免疫,2、免疫应答中靶细胞的的凋亡,apoptosis,三、细胞凋亡与免疫,3、细胞凋亡与自身免疫疾病 由于细胞凋亡参与了免疫系统发育和免疫调节的许多重要过程，因此，认为凋亡紊乱也是自身免疫发病的重要机理之一。,