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1、羧基保护基团在有机合成中的应用,二、酯化法保护羧基,三、用酰胺和酰肼来保护羧基,四、酯的保护,一、概述,一、概述,羧基存在于许多具有生物活性和合成价值的化合物中 ,如氨基酸 、青霉素、大环内酯 抗菌素的前体等 。就其结构和性质而言 ,羧基没有氨基 、醛基那么活泼 ,但在合成中也经常需要保护 ,以便分子其它部位进行特定反应 。保护羧基的方法主要是酯化法 ,但在某些情况下 ,也可以用形成酰胺或酰肼等方法来进行保护。肽的合成给了羧基保护研究以极大的推动力。下面介绍羧基的主要保护方法和保护基团 。,二、酯化法保护羧基,酯化法是保护羧基的主要方法 ,它是以生成各种酯及其衍生物的形式来保护分子中结构环境不
2、同的羧基。下面首先介绍酯的一些制备方法 。 1.酯的制备方法 (1)由酸和醇直接制备 甲基 、乙基 、苄基 、二苯甲基 、对硝基苄基 、对甲氧基苄基 、4-吡啶甲基 、，三氯乙基、甲基硫代乙基 、对甲苯磺酰乙基以及对硝基苯基硫代乙基等的酯类 ,均能直接,由酸与相应的醇制备得到 ,最常用的方法是将酸与过量醇在酸性条件下催化加热制得 。酸催化剂的性质可以允许有较大不同 ,磷酸 、芳基磺酸 、烷基硫酸酯和酸性离子交换树脂等都可应用 。此外 ,丙酮二甲基缩醛可用来直接生成甲酯 ,此试剂在反应过程中可清除形成的水 ,同时释放反应所需的甲醇 。,另外 ,三氟甲磺酸酐 、乙酰氯 、硫酰氯、亚硫酰氯 、吡啶/
3、 对甲苯磺酰氯 、吡啶/氯化氧磷等都与三氟乙酸酐相似 ,可作为直接酯化的催化剂 。 (2) 由酰卤与醇作用制备 这是制备酯的常规方法 ,由易得的醇与酰氯在碱 (如吡啶 、 二甲苯胺镁等) 催化下反应制得 ,此法经常用来制备叔丁酯。,(3) 由酸酐与醇作用制备 在碱催化下 ,醇和酸酐起反应同样是一个可靠的酯化方法。,以许多羧酸来说 ,最方便的酯化方法是 :先与三氟乙酸酐或 1 . 1 中所列的其他试剂就地形成一个无需分离的混合酸酐 ,再与醇作用形成相应的酯类。二元酸的环状酸酐与醇作用生成单酯 ,利用这一反应可以从谷氨酸制备谷酰胺 ,并可相似地合成门冬酰胺 。例如：,(4) 由卤代物与羧酸盐或羧酸
4、作用制备 活化的卤代物与羧酸的碱金属盐 、银盐或铵盐作用都可得到相应酯类化合物 ,而且产率很高 。,(5) 由酯交换法制备,(6) 由羧酸与烯作用制备,(7) 由重氮烷类与羧酸作用制备 由重氮烷和羧酸成酯是一个条件温和且产率常为100 %的方法 。特别适于制备甲酯 、乙酯、苯酯和二苯甲酯 ,但其缺点是产量低 ,不能大量制备 。,（8）由羧酸和三甲基硅含氮化合物制备,(9) 其他方法 醇类可在酸、碱或铜盐存在下与碳二亚胺作用生成羧酸的酯 ,如甲酯、乙酯 、叔丁酯和苄酯 。此方法的试剂和酸在惰性溶剂中于 6080 反应 18 h ,而且一级和二级醇的酯化产率很高。,2 .几种典型的酯保护基 (1)
5、 甲酯和乙酯 甲酯和乙酯作为羧酸的保护基对一系列合成操作十分适用 。例如 ,以酯的形式进行的烷基化反应和各种缩合反应 ,随后酯基在酸或碱的催化下水解除去 ,偶尔酯基也可用热解反应消去。,但简单的烷基酯作为羧酸的保护基在有些情况下并不适用 ,其原因往往是由于最后需用皂化反应来除去酯基。因此 ,实际上在合成中常甲基和乙基的衍生物取而代之 。甲基的衍生物主要是苄基类型 ,可用温和条件下的酸处理或氢解脱除。,乙基衍生 物主要是，三氯乙基等 ，其它类型保护基如,其保护功能与三氯乙基相类似。甲基、乙基酯的衍生物，现常被推荐到肽的合成中，其应用范围就更加广泛了 。例如 :,该法在反应器内能产生重氮甲烷 。,
6、在合成大环内酯类抗生素（Chlorothricolide）时 ,一个无位阻的羧基首先在有空间位阻羧基的存在下被选择 性地制成 MEM 酯而起到 保护作用 ,此酯基然后再被还 原为醇羟基 。,(2) 叔丁酯 叔丁酯不能氢解 ,在常规条件下也不被氨解及碱催化水解 ,但叔丁基在温和的酸性条件下可以异丁烯的形式裂去 。此性质使叔丁基在那些不能进行碱皂化的情况下特别吸引人 ,例如 :用于酮 、 -酮酯、 ，不饱和酮和对碱敏感的-酮醇以及肽的合成。在青霉素的合成中 ,可选择性地裂开叔丁酯以便形成-内酰胺 ;在菌霉素的合成中和在容易还原的酮的制备中 ,都可用叔丁基来保护羧基 。,四氢吡喃酸具有和叔丁酯相似的
7、对酸的不稳定性 ,这一保护基也类似地用于丙二酸酯类型的酮和酮酯的合成中 。,RCOOH = 脂肪酸 ,氨基酸 ,青霉素 。,RCOOH = 一种青霉素 。,(3) 苄基 、取代苄基及二苯甲基酯类 这类酯保护基的特点在于它们能很快地被氢解除去 。在青霉素合成中 ,苄酯不被温和的酯水解条件破坏 ,最后需由氢解除去苄酯 。,芳环上或次甲基上有取代基的苄基在用酸性试剂脱去时 ,其敏感性可有大幅度的改变。苄酯和对硝基苄酯也可作为羧基的保护基 ,一个典型的例子就是其在氨基的酰化衍生物合成中的应用。在苯酯和缩酚酸的合成中 ,二苯甲酯具有相似的作用 ,但二苯甲酯在酸存在条件下的溶剂化分解太快 ,因此在酸性条件
8、下不易作羧基保护基 。总之 ,这类酯是一种有价值的保护基 ,其制备可用经典的方法及前述的反应制备 。,RCOOH = 一种青霉素 。,三、用酰胺和酰肼来保护羧基,在有限的范围内人们采用酰胺和酰肼的形式保护羧基 ,从其解脱方式的角度补充了酯类保护作用的不足。酰胺和酰肼对解脱酯类的温和碱性水解条件稳定 ,但酯类对能有效脱解酰胺的亚硝酯和用于裂解酰肼的氧化剂又均稳定 ,二者可以互补 。 制备酰胺和酰肼的经典方法是以酯或酰氯分别与胺或肼作用制备 ,也可直接从酸制得。,酰肼已被用于抗菌素和肽的合成 ,在肽的合成中它们可被亚硝酸转化为叠氮化物 ,使得缩合反应容易发生。,四、酯的保护,酯和内酯的保护可视为羧基的间接保护 ,而且酯须有-活泼氢 ,否则反应很复杂 。酯在引进保护基后，可在很多条件下保持稳定，如HOAc/H2O/THF(25 ,1h),KOH/MeOH (25 ,12h),LiAlH4/Et2O (25 ,3h), CH3Li/Et2O (25 ,2h)等。可有用汞盐或三氟化硼脱去脂保护基。,综上所述 ,保护羧基的方法虽然不多 ,但作为保护基的酯的种类却不少 ,且各有特色 。近年来有关羧基保护的研究主要在肽 、氨基酸 、抗菌素等的合成方面 ,且应用日见广泛 。,本篇报告结束，谢谢！,