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1、1,国内外洁净区标准探讨,国外标准回顾 现有标准的误区 标准执行中的问题,2,英制标准中把1立方英尺中直径0.5m 的微粒数作为洁净级别的级别，100级，指每立方英尺中的粒子数有100个。 1米 = 3.28英尺 1米3 = 35.29英尺3 公制级别以立方米中微粒对数命名，如M3.5相当于英制中的100级,级别、定义及概念,3,洁净区空气悬浮粒子分类系统对照表a,4,USP28 引用了 209E、ISO对洁净级别划分标准,5,USP28 对制药业洁净级别标准表,表中均为动态；关键区指标包括地面；*接触碟或擦拭法 24-30cm2,6,关键区 指无菌产品、已灭菌容器和密封件所暴露的环境区域。
2、在关键区域内，应采用高效过滤器对使用点以层流方式送风，风速应足以吹除灌封区的微粒。一般情况下，风速在 27 m/min (1 20 ) ，即0.45 m/S (1 20 )就已足够 。 如作业易产生粉尘或设备构造干扰层流，则风速还需加大。,FDA 87 无菌生产指南，04-09新版（摘录）,7,从以上资料可以看出以下几点: 洁净厂房的洁净度按尘粒数划分，在209E 及 ISO标准中，均无风速、换气次数及微生物指标 美国制药行业的洁净区标准收载入USP 在2004年9月无菌工艺指南中有层流的要求 除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区 有气流组织风速的要求 悬浮粒子动态连续监控的要求 也要求对沉
3、降菌进行监控,美国的洁净度标准,8,欧盟 GMP 2002 微粒指标 *,A级风速为：0.36-0.54m/s（指导值） 级别分动态及静态；5m ：1 应视作不检出 应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续测定,9,欧盟 GMP 2003 微生物指标,注：（a）表中各数值均为平均值。 （b）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。,10,WHO GMP 2002 微粒标准,新标准分为动态及静态，差一个级别，指标查WHO 技术报告902，2002 A级没有要求连续微粒测试,11,WHO GMP-2002 说明-1,生产作业结束，在无操作人员在场情况下，经15-20分钟（指导值）自净后，
4、洁净区的粒子应达到表中的静态标准。 药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平应当保持表2中的A级动态标准 灌装时，产品本身产生的粒子或液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可以接受的。,12,WHO GMP-2002 说明-2,A级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、进行各种无菌连接的区域。层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.4520m/s（指导值）。 B、C、D换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于20次/小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的气流方式。 指标中用0.5-5.0m，因接近5m的大微粒占的比例小，虽然对数量级上影
5、响不大，总体上说还是低于欧洲标准。,13,WHO GMP 2002 微生物限度,14,a) 强调动态监控，标准与产品质量直接相关 b) 关键区(高风险区)有风速及气流组织要求 c) 对关键作业采用双重安全措施 BA 级 d) 欧盟和WHO指南中无菌药品生产企业实际执行标准-关键区微生物不超1CFU/m3，其实是不得检出。,国际GMP规范对洁净度要求的特点,15,中国 GMP（1998 修订）,我国百级标准采用了国际标准中B级（乱流百级）的限度 但没有向企业明确气流组织的要求（设计规范中提到）,16,规范98不足处,标准不如1992年的明确，98年修订时， 层流、风速及洁净区的换气次数被取消了，
6、 使高风险作业的要求变得不很明确。 层流标准采用了国际上B级的限度。我国98版将国际上B级指标（动态）， 作为百级的标准（静态），与WHO GMP相差比较大。 不少企业以高效送风替代层流，标准一再降低 规范对SVP，不要求层流保护 孢子在微粒中耐热性增强，取消层流对微生物控制极为不利。,17,对平面布局影响大的条款-A,无菌操作区中的水池及地漏 WHO GMP 1992 无菌药品附录17.17 Sinks and drains should be avoided wherever possible and should be excluded from areas where aseptic
7、operations are carried out. 意：无菌操作区应避免设置水池及地漏 欧盟GMP 1997无菌产品附录第26款中规定：无菌操作区禁止设置水池及地漏 现行版欧、美标准，禁止设置水池及地漏 此条款不适用于可最终灭菌产品,18,对平面布局影响大的条款-2,在过大、过复杂更衣室的同时 许多设计不分无菌控制万级及非无菌控制万级 混淆了无菌及非无菌控制区的界限 降低了标准 增大了污染的风险 浪费了投资,19,送风速度和换气次数,达到动态洁净度标准，须一定的条件 换气次数，单位： 次/小时 总送风量房间体积 风速，层流要求 0.45 （120%）米/秒 折算-比较 二者有级别差异（次页
8、）,20,层流与高效送风的效果比较,设高效过滤器的面积为1平方米，从送风口到被保护面的距离为2.5米，按送风速度0.45米/秒计 每小时的送风量所相当的换气次数 0.45米/秒3600秒1平方米=1620立方米 1620m3（1m22.5m）= 648 次/小时 乱流100级，一般30-50次/小时即可 不少企业以高效送风替代层流是没有理由的 SVP灌装取消层流也是不安全的,21,DOP （邻苯二甲酸二辛酯）气溶胶（d=0.3m, 3500个/升) 检查过滤介质、密封垫是否有泄漏 操作方法： 过滤器额定风速下，在过滤器入口处导入每升空气中含80100微克的DOP气溶胶，然后使用一只适当的测光仪探头在过滤器气流出口处扫描，采样速度不得低于0.3m3 /min。扫描整个过滤表面及框架，探头位置距滤器表面50100mm。,高效空气过滤器（HEAP）性能试验,22,下游侧0.3m和0.5m粒径分别 310-4与110-4，作合格论 如某点读数的窜透率0.01，说明该点 有泄漏，应修补 累计修理面积总面积的5%时，过滤器应 报废。,检漏评价,23,仪器： 热球风速仪 精度0.01m/s3%, 量程030m/s，集风罩。 方法 用集风罩住送风口， 测出风口平均风速,风速测试,