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1、遗传代谢病,苯丙酮尿症 (phenylketonuria,PKU) 儿科教研室 蔡娜莉,遗传代谢病,酶 底物 产物 受体、载体,基因突变,遗传代谢病,氨基酸代谢病 苯丙酮尿症、枫糖尿病、白化病 糖代谢病 半乳糖血症、糖原累积病 脂肪酸氧化障碍 肉碱转运障碍 溶酶体病(如黏多糖病) 金属代谢障碍(如肝豆状核变性)等,概 述,苯丙酮尿症是由苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷所致，使得苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出 属常染色体隐性遗传病 美国高，日本低，北方高，南方低 我国发病率1/11000,发 病 机 制,一、苯丙氨酸（PA）来源及作用 1、必需氨基酸：食物吸收 2、体
2、内合成蛋白质和酪氨酸 二、发病类型 1、典型：肝细胞缺乏苯丙氨酸羟化酶（PAH) 2、不典型：缺乏苯丙氨酸羟化过程中所 必需的辅酶,发 病 机 制,GTPCH,三磷酸二氢新蝶呤,6PTS,6-丙酮酰四氢蝶呤,四氢生物蝶呤,苯丙氨酸,PAH,酪氨酸,酪氨酸,色氨酸,5-羟色胺,DOPA,DHPR,醌式二氢生物蝶呤 BH2,苯丙酮酸，苯乙酸，苯乳酸，对羟基苯乙酸,黑色素，甲状腺素，肾上腺素,4,鸟苷三磷酸（GTP）,BH4,BH4,临 床 表 现,出生时都正常，通常36个月时始出现症状，1岁时症状明显 神经系统：智能发育落后是突出表现, 多动、癫痫，肌张力增高等 智力：正常（IQ80占1-4% ）
3、 重度低下（IQ50占60% ） 轻、中度低下（50IQ80占36-39% ）,临 床 表 现,外貌：因黑色素合成不足，毛发、皮肤、虹膜色泽变浅，“白肤、金发、碧眼” 其它：易出现湿疹样皮疹，呕吐多见，因尿中含苯乙酸，尿有“鼠尿臭味”,8月患儿，营养良好，但体格和精神发育迟缓，总是仰卧，仅能侧转，俯卧不稳，头竖不起，下肢肌张力低，不会伸手拿玩具，白肤、金发、碧眼,智力低下， 头发细黄， 皮肤色浅， 虹膜淡黄色,7,头发细黄，皮肤色浅，虹膜淡黄色,湿 疹 样 皮 疹,检 查,CT和MRI 弥漫性脑皮质萎缩 脑电图 约80病儿有脑电图异常，表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等 智力测定 评估智能发育程度
4、,实验室检查,新生儿筛查 血苯丙氨酸和酪氨酸生化定量：苯丙氨酸达1.22mmol/l（20mg/dl ）以上，酪氨酸正常或稍低 尿三氯化铁试验、DNPH试验 尿蝶蛉分析 DNA诊断,新生儿喂奶3日，用湿滤纸采集其外周血,晾干，检测苯丙氨酸浓度，当其含量0.24mmol/l（二倍于正常参考值）时，应予警惕Guthrie（格斯里）细菌生长抑制试验半定量法是早期发现此病的有效手段,新生儿筛查,正 常 人 枯 草 杆 菌 试 验,-2噻吩丙氨酸,苯丙酮尿症患者枯草杆菌试验,取尿液5ml，滴入10% FeCl3数滴，如尿中存在苯丙氨酸，尿呈绿色，持续时间长短依苯丙氨酸浓度而定。患者尿中苯丙氨酸排泄可呈间
5、歇性，故一次阴性不能排除本病，新生儿期患者尿中不排出苯丙氨酸，须4-6周后才出现，故不用于新生儿筛查,GTPCH,三磷酸二氢新蝶呤,6PTS,6-丙酮酰四氢蝶呤,四氢生物蝶呤,苯丙氨酸,PAH,酪氨酸,DHPR,醌式二氢生物蝶呤 BH2,4,鸟苷三磷酸（GTP）,BH4,尿蝶呤分析，可鉴别各型PKU,鉴 别 诊 断,暂时性高苯丙氨酸血症 由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟 生后3个月后可出现轻度PKU的症状 血Phe浓度生后数月恢复正常 生长及智能发育可正常,鉴 别 诊 断,BH4缺乏症（非经典PKU) 是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅酶 临床类似PKU，神经系统表现更突出 尿喋呤分析、BH4负荷
6、试验 预后比PKU差，需特殊治疗,鉴 别 诊 断,白化病：先天性代谢缺陷病 酪氨酸 酶缺乏 黑色素缺乏 皮肤、头发白， 虹膜淡灰或淡红， 怕光 不会损害中枢神经系统,治 疗,为少数可治性遗传代谢病之一 原则：一旦确诊，立即积极治疗 治疗开始时年龄愈小，效果愈好 饮食疗法是PKU主要治疗,治 疗,一.低苯丙氨酸饮食 婴儿母乳(100ml含40mgPA)+低苯丙氨酸奶粉 幼儿选用淀粉（大米、小米）、蔬菜、水果等低蛋白食物为主 PA剂量：30-50mg/kg.d 时间：至少至青春期后，终身治疗对患者更有 益。,治 疗,二. 补充BH4、5-羟色氨酸和L-DOPA 适于BH4缺乏患儿 三、观察指标 6
7、月：每周测PA二次 6月：每月测PA二次 维持苯丙氨酸浓度为0.12-0.6mmol/L (2-10mg/dl),治 疗,低PA饮食不良反应 低血糖，低蛋白血症，大细胞性贫血，生长发育落后等 饮食疗法的原则： 1.使PA浓度不致过高 2.又要保证患儿生长发育所需,疗 效 判 断,经过PKU治疗后，惊厥消失，脑电图正常，头发，皮肤恢复天然色 智力低下：效果不明显,开始治疗时间与预后有关 症状出现之前：智力发育接近正常 生后6m开始：大部分有智力低下 4-5y后开始：智力障碍难以恢复， 可减轻癫痫发作和行为异常,预 后,预 防,避免近亲结婚 开展新生儿筛查 产前诊断,小 结 1、苯丙酮尿症是可治疗的常染色体隐性遗传病。 2、新生儿筛查已成为早期诊断遗传代谢病的重要方法。 3、关键在早期发现、早期治疗、可预防智低。,思考题,1. 新生儿期筛查苯丙酮尿症有何 临床意义 2. 如何指导治疗苯丙酮尿症,谢 谢,