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1、药物性肝损害的诊断与治疗,药物性肝损害的定义,药物性肝损害（drug-induced liver injury, DILI）是指在药物使用过程中，由于药物或（和）其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物或（和）其代谢产物的过敏反应所致的疾病。 DILI是常见的药物不良反应之一，约占所有药物不良反应的10%15%。,肝损害的评估标准及分型,1）“肝损害”是在缺乏组织学检查依据的情况下，丙氨酸转氨酶（ALT）或结合胆红素（DBil）升高2倍正常值上限（ULN），或天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TBil）均升高，且其中之一升高2ULN； 2）若单纯AST、ALP或TBi
2、l升高2ULN，或1ULNALT、AST、ALP、TBil2ULN（升高介于正常值上限的12倍之间），则称为“肝脏实验室检查异常”，不宜称为“肝损害”；,肝损害的评估标准及分型,3）肝损害的分型（ALT及ALP均以ULN的倍数表示）： 肝细胞性肝损害：ALT2ULN，并且ALT（ULN）/ALP（ULN）5； 胆汁淤积性肝损害：ALP 2ULN ，并且ALT（ULN）/ALP（ULN）2； 混合性肝损害： ALT2ULN， ALP 2ULN ，并且2ALT（ULN）/ALP（ULN）5。 该标准由国际医学科学组织委员会（CIOMS）于1990年制订一直沿用至今。,药物性肝损害的诊断标准,（1）
3、有与DILI发病规律相一致的潜伏期，初次用药后出现肝损害的潜伏期一般在590天内，有特异质反应者潜伏期可5天，慢代谢药物（如胺碘酮）导致肝损害的潜伏期可90天；停药后出现肝细胞损害的潜伏期15天，出现胆汁淤积性肝损害的潜伏期30天。 （2）停药后肝功能异常指标迅速恢复，血清ALT峰值水平在8天内下降50%（高度提示），或30天内下降50%（提示）；胆汁淤积性的血清ALP或TBil峰值水平在180天内下降50%（提示）。,药物性肝损害的诊断标准,（3）排除其他病因或疾病所致肝损害（如酗酒，急性高血压，心脏病，病毒性肝炎，自身免疫性肝炎，病毒感染，胆道梗阻，怀孕及年龄因素等）。 （4）再次用药反应
4、阳性，有再次用药后肝损害复发史，肝酶（主要为ALT、ALP）活性水平升高至少2倍正常值上限。 符合前3项中的2项以上，并且再加上第（4）项，均可确诊为DILI。 以上为2007年中华医学会肝胆疾病协作组制定的急性药物性肝损伤诊治建议（草案）中最新标准。,容易引起DILI的药物,20032008年国内文献致DILI的药物种类 注：包括中草（成）药及保健品；*包括甲状腺激素及抗甲状腺药物；包括精神疾病用药。,DILI的易患因素,DILI的发生机制,DILI的机制可分为药物直接毒性（非免疫机制），代谢异常，过敏反应（免疫机制）3种。 以上3种机制引发一相酶CYP、二相酶GSH、脂质过氧化及肝细胞受损
5、，四个环节的反应。,DILI的发生机制,药物直接毒性：药物或其代谢产物直接损害肝脏，与药物剂量有关，具有可预测性，如氯丙嗪和异烟肼发生率为0.5%2%。 特异体质性：药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质结合成为抗原，抗原经抗原呈递细胞加工激活免疫系统，导致肝损害，这与药物剂量无关，具有不可预测性，多伴有过敏症状18周，甚至停药后34周出现。 代谢异常性：与个体CYP遗传多态性相关（最长可达1年），与药物剂量无关。存在CYP遗传缺损者，即使用常规剂量药物也会出现肝损害。 发病机制可互相重叠。,DILI分型与临床表现,急性肝损害：急性肝损害分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型，该分型由CIOMS建立，由
6、FDA药物肝毒性委员会修订。 1）肝细胞损伤型：肝细胞损害是DILI的主要表现，导致肝细胞损伤的常见药物有阿司匹林、非甾体抗炎药、噻嗪类、降脂药、磺胺类、利福平、异烟肼等。该类型临床上最常见，与急性病毒性肝炎相似。一般分为：肝炎型：主要表现为乏力、黄疸、消化道症状等，ALT、AST、胆红素升高及凝血酶原时间延长，严重者可致肝功能衰竭。脂肪肝型：多见于感染性疾病，尤其是孕妇服用或静脉短期（35天）使用大剂量四环素（3g/d）以后。可表现为黄疸进行性加重，肝肾功能异常，病死率极高。,DILI分型与临床表现,2）胆汁淤积型：引起胆汁淤积的药物主要是辜酮类激素、口服避孕药及环孢素A等，可使肝细胞分泌胆
7、汁功能受到药物及其代谢产物的破坏。临床常表现为先有乏力、发热、畏寒、恶心、腹胀等症状，随后出现黄疸及ALP增高，-GT和胆固醇升高，皮肤瘙痒，一般消化道症状较轻。 3）混合型：大多是机体对药物产生过敏反应引起，常见药物为苯妥英钠、奎尼丁、别嘌呤醇、秋水仙碱等，以肝实质损害为主，伴有不同程度胆汁淤积。,DILI分型与临床表现,慢性肝损害 1）慢性肝炎型：临床常见乏力、食欲差、腹胀、肝区隐痛、消瘦、凝血酶原时间延长、血清IgG、IgM增高、抗核抗体阳性等，黄疸与肝衰竭的表现可急剧出现，也可逐渐进展，如未能及时诊断可发展为肝硬化。 2）肝硬化：药物诱发的肝硬化临床表现变异很大，有时仅为偶然从系统的肝
8、活检标本中发现，如长期应用甲氨喋呤的患者，经肝活检后证实为肝硬化者。患者可表现为黄疽、腹水、肝肿大、门静脉高压症及肝性脑病等。生化方面可有转氨酶中度升高，出现低白蛋白血症和低凝血酶原血症等。,DILI分型与临床表现,3）慢性胆汁淤积型：药物诱发的慢性淤胆是指在停用致病药物之后黄疽持续6周以上，或因药物诱发急性肝炎而维持生化异常已达1年，包括有ALP和-GT增高的无黄疸性淤胆的患者。临床表现为黄疸慢性进行性加重，皮肤瘙痒，直接胆红素升高60，胆固醇亦升高。 4）脂肪肝型：多见于长期较大剂量服用糖皮质激素者，可见中心性肥胖和肝功能异常。 5）肝脏肿瘤：诱发肝脏肿瘤的主要药物是二氧化钍、雄激素药、蛋
9、白同化激素、口服避孕药和氯乙烯等。发病与用药时限有关，用药时间域内发病机会也随之增加，有肝细胞腺瘤、肝细胞癌、胆管细胞癌和血管肉瘤。 6）血管病：药物（如雄激素、硫唑嘌呤）可损伤肝脏血管系任何一级水平，最明显的是肝静脉血管病变。,DILI的预防,1）避免一些可控的易患因素，如酗酒、肥胖、空腹等，改善肝脏基础状态。 2）紧密结合患者的基本情况，如年龄、体质、原患疾病、药物性肝损史等，慎重选择药物，密切监测不良反应，及时发现，尽早治疗。 3）利用药物代谢的相互作用，联用药物，减少DILI的发生。如半胱氨酸促进谷胱甘肽贮量恢复的作用，可减轻扑热息痛的毒性。 4）预防性使用“保肝”药的几个特殊情况：（
10、1）抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物；（2）抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用；（3）器官移植后使用抗排异药物；（4）长期使用降糖药；（5）长期使用治疗甲亢的药物。,DILI的处理原则,（1）确定是否需要停止使用导致肝损害的药物； （2）在合并用药的情况下，尽可能明确导致肝损害的药物； （3）合并其他慢性肝病者出现DILI时应立即停药； （4）重型DILI要尽早实施人工肝治疗和适时进行肝移植； （5）慎重选择合适的“保肝、退黄”药物。,DILI的治疗措施,（1）急性中毒时立即给予透析治疗；较轻者可根据药物给药途径、剂量等进行催吐、洗胃、导泻、利尿等促进体内药物清除。 （2）肝细胞保护药物：
11、如谷胱甘肽、硫普罗宁、腺苷蛋氨酸、复方甘草甜素等。 （3）利胆、退黄药物：如熊去氧胆酸、甘草酸二铵等。 （4）促肝细胞再生药物：如促肝细胞生长素、多烯磷脂酰胆碱等。 （5）合理使用糖皮质激素：如胆汁淤积型可考虑适量使用。 （6）积极有效地治疗重型DILI：尽早实施人工肝治疗，适时进行肝移植。 （7）特殊药物中毒的特殊治疗：如乙酰半胱氨酸是对乙酰氨基酚中毒解毒药，且服用对乙酰氨基酚后10小时内接受乙酰半胱氨酸治疗者效果最显著；异烟肼引起的肝炎可用大剂量的维生素B6静脉滴注；肉碱用于丙戊酸钠所致肝脏损害。,化疗引起的DILI分度,抗癌药物常见毒副反应分级标准（WHO） N=正常值上限,化疗引起的D
12、ILI预防,化疗前： 了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估、肝脏基础病的治疗。 肝功能达到以下标准才可考虑化疗： 血清胆红素 1.25 N（0度）； ALP、AST 和ALT 2.5N（度）（无肝转移), 但若有肝转移，ALP、AST 和/或 ALT 5N （度）。,化疗引起的DILI预防,化疗期间： 密切监测肝功能； 注意合并用药对肝脏的影响； 合并肝炎者，监测病毒载量，必要时拉米夫定治疗； 对有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物； 出现肝损害应给予积极保肝治疗。,化疗引起DILI后的化疗策略,出现2级的肝毒性时 暂停化疗，直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药剂量至原剂量的75%； 如第二次出现2级的肝毒性，则暂停用药，直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药剂量至原剂量的50%； 如第三次出现2级的肝毒性，则考虑停用此化疗药更换其他化疗方案。,