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1、第五章 巴比妥类药物的分析,1,药物分析巴比妥类药物分析培训,巴比妥类药物是一类临床常用的催眠镇静药。由于这类药物应用广泛，容易因不合理使用而引起中毒。因此，需要对本类药物的原料、制剂进行分析，有时也需要对生物样品中微量巴比妥类药物进行分析。,2,药物分析巴比妥类药物分析培训,本章重点介绍： 一、化学结构与性质 （化学性质与分析方法间的关系） 二、鉴别试验 三、含量测定,3,药物分析巴比妥类药物分析培训,一、 巴比妥类药物的结构剖析,5,5取代的巴比妥类药物,1,5,5取代的巴比妥类药物,5,5取代的硫代巴比妥类药物,4,药物分析巴比妥类药物分析培训,巴比妥类药物的基本结构通式,5,药物分析巴
2、比妥类药物分析培训,5,5-取代的巴比妥类药物,Barbital,6,药物分析巴比妥类药物分析培训,Phenylbarbital,7,药物分析巴比妥类药物分析培训,Secobarbital,8,药物分析巴比妥类药物分析培训,9,药物分析巴比妥类药物分析培训,戊巴比妥,10,药物分析巴比妥类药物分析培训,环己烯巴比妥,11,药物分析巴比妥类药物分析培训,1,5,5-取代的巴比妥类药物,己琐巴比妥,5,1,12,药物分析巴比妥类药物分析培训,硫代巴比妥类药物,13,药物分析巴比妥类药物分析培训,区别各种巴比妥类药物,环状丙二酰脲、1,3-二酰亚胺基团决定巴比妥类药物的特性,1. 环状母核部分,2.
3、 取代基部分,结构特征,14,药物分析巴比妥类药物分析培训,1.白色结晶或结晶性粉未，具有固定的熔点。,2.游离巴比妥类药物微溶或极微溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂；其钠盐则易溶于水，而不溶于有机溶剂。,（一）物理性质,二、 巴比妥类药物的理化特征,15,药物分析巴比妥类药物分析培训,（二） 化学性质,巴比妥类药物分子结构中都有1,3-二酰亚胺基团，能发生酮式和烯醇式的互变异构，在水溶液中可以发生二级电离。因此，本类药物的水溶液显弱酸性（pKa为7.3-8.4），可与强碱形成水溶 性的盐类。,1.弱酸性,16,药物分析巴比妥类药物分析培训,17,药物分析巴比妥类药物分析培训,与强碱的成盐反应：,
4、18,药物分析巴比妥类药物分析培训,2. 水解反应 （1）巴比妥类药物的水解：其基本结构中具有酰亚胺结构，与碱溶液共沸即水解产生氨气。,19,药物分析巴比妥类药物分析培训,（2）巴比妥类钠盐的水解：在吸湿的情况下，本类药物的钠盐也能水解成无效物质 。,R1 COONa,R2 CONHCONH2,C,CHCONHCONH2,20,药物分析巴比妥类药物分析培训,3. 与重金属离子反应,（1）与银盐的反应-丙二酰脲类鉴别反应,21,药物分析巴比妥类药物分析培训,22,药物分析巴比妥类药物分析培训,（2）与铜盐的反应（Zwikker反应） 酰亚胺结构溶于吡啶时，易发生烯醇化异构现象。烯醇化结构与铜吡啶
5、试液作用，生成稳定的配位化合物。,23,药物分析巴比妥类药物分析培训,用于巴比妥类与硫代巴比妥类的区别,24,药物分析巴比妥类药物分析培训,（3）与钴盐反应（Parri试验） 反应条件: 无水条件 常用试剂：无水乙醇或甲醇，醋酸钴、硝酸钴或氧化钴； 碱性：异丙胺或吡啶。,25,药物分析巴比妥类药物分析培训,（4）与汞盐的反应（多发生在1位） 与硝酸汞或氯化汞试液反应，生成白色汞盐沉淀，沉淀能溶于氨试液中。,HgNO3,NH3H2O,沉淀溶解,26,药物分析巴比妥类药物分析培训,4. 与香草醛（Vanillin）的反应 分子结构中丙二酰脲基团中的氨比较活泼，可与香草醛在浓硫酸存在下发生缩合反应，
6、生成棕红色产物。,27,药物分析巴比妥类药物分析培训,（1）巴比妥类药物 酸性溶液：5，5-二取代、 1，5，5-三取代均无吸收。,巴比妥类药物的紫外吸收光谱特征和其电离的程度有关。,5. 紫外吸收光谱特征,28,药物分析巴比妥类药物分析培训, pH10的碱性溶液：5，5-二取代、 1，5，5-三取代均在240nm处有最大吸收 pH13的强碱性溶液：5，5-二取代在255nm处有最大吸收；1，5，5-三取代在240nm处有最大吸收。,29,药物分析巴比妥类药物分析培训,H2SO4溶液(0.05mol/L) pH9.9缓冲溶液 NaOH溶液(0.1mol/L) (pH 13),巴比妥类药物的紫外
7、吸收光谱,nm,30,药物分析巴比妥类药物分析培训,（2）含硫巴比妥类 酸性溶液、碱性溶液中均有明显紫外吸收峰。,硫喷妥的紫外吸收光谱 HCl 溶液 (0.1mol/L) NaOH 溶液 (0.1mol/L),31,药物分析巴比妥类药物分析培训,6、薄层色谱行为特征 巴比妥类药物具有不同的分子结构，则其色谱行为亦不同，可根据Rf不同以鉴别.,常用的方法有薄层色谱法和高效液相色谱法等,32,药物分析巴比妥类药物分析培训,7、显微结晶 巴比妥类药物可根据其本身或与某种试剂的反应 产物的特殊晶型，进行鉴别 此法亦适用于生物样品中微量巴比妥类药物的检验,巴比妥与苯巴比妥的显微结晶,巴比妥铜吡啶结晶,3
8、3,药物分析巴比妥类药物分析培训,一、与重金属离子反应（丙二酰脲类鉴别试验）,苯巴比妥 ChP（2000） 【鉴别】（1）本品显丙二酰脲类的鉴 别反应（附录）,三、 鉴别试验,34,药物分析巴比妥类药物分析培训,取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10m1，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解。,1. 与银盐的反应,附录 一般鉴别试验,35,药物分析巴比妥类药物分析培训,取供试品约50mg，加吡啶溶液（110）5m1，溶解后，加铜吡啶试液（硫酸铜4g，水90ml溶解后，加吡啶30m1，即得）1m1，即显紫色或生
9、成紫色沉淀。,2. 与铜盐的反应,36,药物分析巴比妥类药物分析培训,二、测定熔点 1司可巴比妥钠的鉴别97 2苯巴比妥钠的鉴别174178 3巴比妥的鉴别150,37,药物分析巴比妥类药物分析培训,三、利用特殊取代基或元素的鉴别试验 1利用不饱和取代基的鉴别试验 （1）与碘试液的反应：与碘（或溴）试液发生加成反应，使其颜色消褪。 （2）与高锰酸钾的反应：与高锰酸钾在碱性溶液中反应，使紫色KMnO4还原为棕色的MnO2 。,例：司巴比妥钠与碘或高锰酸钾反应，使之褪色。,38,药物分析巴比妥类药物分析培训,2利用芳环取代基的鉴别试验 （1）硝化反应（与硝酸钾、硫酸共热，生成黄色的硝基化产物） (
10、2)苯巴比妥 + 硫酸 + 亚硝酸钠-橙黄色-橙红色. (3)苯巴比妥 + 甲醛 + 硫酸-玫瑰红色 此鉴别方法收载于中国药典,可用于区别苯巴比妥和其它巴比妥类药物.,39,药物分析巴比妥类药物分析培训,3、硫元素的鉴别试验,巴比妥类药物分子结构中含有硫的药物，经有机破坏后硫元素转化为无机硫离子，再与铅离子反应生成 PbS 黑色沉淀。,40,药物分析巴比妥类药物分析培训,(一) 苯巴比妥的特殊杂质检查 1酸度控制副产物苯基丙二酰脲 其酸度比苯巴比妥药物强，能使甲基红呈红色 2溶液的澄清度控制乙醇不溶物 3中性或碱性物质控制碱中不溶副产物的生成,四、 特殊杂质检查,41,药物分析巴比妥类药物分析
11、培训,(二) 司可巴比妥钠的特殊杂质检查 1溶液的澄清度控制乙醇不溶物 2中性或碱性物质控制碱中不溶副产物和分解产物的生成,42,药物分析巴比妥类药物分析培训,一、银量法 基于巴比妥类药物在适当的碱性溶液中，可与银离子定量成盐的性质，采用银量法测定本类药物及制剂的含量。,五、 含量测定,43,药物分析巴比妥类药物分析培训,原理：,44,药物分析巴比妥类药物分析培训,终点指示：电位法指示（Ag电极为 指示电极，饱和甘汞电极为参比电极） 自身指示,反应摩尔比（11） 溶剂系统：甲醇+3%无水碳酸钠,优点：操作简单，专属性强。 缺点：滴定终点观察有误差，受温度影响,45,药物分析巴比妥类药物分析培训
12、,例：异戊巴比妥钠的含量测定： 取供试品0.2052g依法用0.1010mol/L硝酸银滴定液滴定，消耗8.10ml,每1ml 0.1mol/lL 硝酸银滴定液相当于24.83mg的异戊巴比妥钠，试计算异戊巴比妥钠的含量.,46,药物分析巴比妥类药物分析培训,二、溴量法 凡取代基中含有双键的巴比妥类药物，其不饱和键可与溴定量地发生加成反应，故可采用溴量法进行测定。 如司可巴比妥钠及其胶囊的测定原理为： 司巴比妥钠 + Br2(过量）- Br2（剩余） KI Na2S2O3 - I2- I- （蓝色消失） 淀粉指示剂,47,药物分析巴比妥类药物分析培训,例司巴比妥钠含量测定： 取供试品0.130
13、1g，依溴量法测定，供试品消耗 0.0999mol/L硫代硫酸钠滴定液25.05ml,空白消耗 15.05ml;每1ml 0.1mol/L溴滴定液相当于13.01mg 的司可巴比妥钠，计算司可巴比妥钠的含量.,48,药物分析巴比妥类药物分析培训,三、酸碱滴定法 巴比妥类药物呈弱酸性，可采用酸碱滴定测含量。,例：异戊巴比妥（因溶剂也消耗碱量，所以要做空白）,49,药物分析巴比妥类药物分析培训,1 E 1cm,四、紫外分光光度法 巴比妥类药物紫外吸收波长、吸收系数见P124表：,50,药物分析巴比妥类药物分析培训,具体方法：,（一）直接紫外分光光度法,本法是将样品溶解后，根据溶液的pH值选用其相应
14、的max处进行直接测定。 （二）经提取分离后的紫外分光光度法,51,药物分析巴比妥类药物分析培训,1. 吸收系数法,52,药物分析巴比妥类药物分析培训,0,C1 C2 C3 C4 CX C5 C,A 5,A X,A 4,A 3,A 2,A 1,A,2. 标准曲线法,53,药物分析巴比妥类药物分析培训,3. 对照法,54,药物分析巴比妥类药物分析培训,取两份相等的供试溶液，分别制成两种不同的化学环境（如在其一中加酸、碱或缓冲液改变溶液的pH，或在其一中加能与供试品发生某种化学反应的试剂），然后将两者分别稀释至同样浓度，一份置样品池中，另一份置参比池中，于适当波长 处，测其吸收度的差值（A值）。,
15、（三）差示分光光度法（A法）,1. 测定方法,55,药物分析巴比妥类药物分析培训,2. 必要条件,（1）供试品在不同的化学环境中以不同的分子形式存在，它们的吸收光谱有显著的差异。 （2）干扰物的吸收不受测定时化学环境的影响，光谱行为不变。,56,药物分析巴比妥类药物分析培训,供试品在两种不同的化学环境中分别以x、y 表示，干扰物用 z 表示,3. 定量依据,57,药物分析巴比妥类药物分析培训,即，吸收度差值（A）仅与待测组分的浓度有关，而与干扰组分无关，即干扰组分的干扰被消除。,可用对照法或标准曲线法定量,58,药物分析巴比妥类药物分析培训,保留了通常的分光光度法简易快速、直接读数的优点，又无
16、需事先分离，并能消除干扰。,4. 特点,59,药物分析巴比妥类药物分析培训,5、高效液相色谱法 高效液相色谱法多用于制剂及体液中巴比妥类药物的含量测定。 （反相：流动相极性大于固定相极性，流出顺序：极性大先流出，极性小后流出） 例：P125 测血清中苯巴比妥浓度，反相高效液相色谱法 (1)色谱条件P125 (2)内标溶液(阿普唑仑)P125图5-5A (3)对照品:内标物+苯巴比妥+苯妥英+卡马西平 P125图5-5B,60,药物分析巴比妥类药物分析培训,本章小结 1掌握巴比妥类药物的化学结构与分析方法间的关系： （1）弱酸性 （2）水解性 （3）与重金属离子的反应,61,药物分析巴比妥类药物
17、分析培训,2掌握巴比妥类药物的鉴别： （1）与重金属的反应 （2）特殊取代基（不饱和烃基取代、芳环取代）和硫元素的鉴别试验,62,药物分析巴比妥类药物分析培训,3掌握巴比妥类药物含量测定的原理与方法： （1）银量法测定的原理 （2）溴量法测定的原理,63,药物分析巴比妥类药物分析培训,作业: 1、如何鉴别苯巴比妥和司可巴比妥？,2、司巴比妥钠含量测定：取供试品0.1301g，依溴量 法测定，已知供试品消耗0.0999mol/l硫代硫酸钠滴定 液25.05ml,空白消耗15.05ml;每1ml 0.1mol/l溴滴定 液相当于13.01mg的司可巴比妥钠，计算司可巴比妥 钠的含量（99.90%）,64,药物分析巴比妥类药物分析培训,