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1、技能篇皮肤淋巴瘤Cutaneous Lymphoma邱丙森（复旦大学附属华山医院皮肤病学研究所，上海，2 0 0 0 4 0 ）QIU Bing-sen皮肤是机体与外界环境接触的天然屏障，其结构特殊并主动参与复杂的免疫应答，故有皮肤相关淋巴样组织（Skin Associated Lymphoid Tissue，SALT）之称。正常人皮肤中T淋巴细胞总数达40亿，绝大部分为记忆细胞，CD4+ T细胞和CD8+ T细胞数目相当，41T细胞（CD4+ 和CD8+ ）表达称之为SALT归巢受体的皮肤淋巴细胞相关抗原（Cutaneous Associated Lym-phocyte Antigen，CL
2、A）有其独特的生物行为。正常SALT中尚未见报道B细胞成分，已知某些抗原刺激可引起皮肤淋巴样增生（C u t a n e o u s L y m p h o i d Hyperplasia，CLH）。可将后者认作是获得性B细胞SALT的发病表现。这些刺激包括文身反应和波氏疏螺旋体感染（Borrelia Burgdoferi，Bb感染）。两者与随后发生的皮肤B细胞淋巴瘤（Cutaneous B-cell Lymphoma，CBCL）有关。已证明胃黏膜相关淋巴样组织（Mucosa Associated Lymphoid Tissue ， M A L T ）淋巴瘤对幽门螺旋杆菌（H e l i c
3、o b a c t e r Pylori，Hp）应答决定于T细胞的存在，可能CLH 和 CBCL 中T细胞成分有类似功能。皮肤中细胞毒性细胞（Cytotoxic Cell，CTC）表达细胞毒性颗粒相关蛋白（Cytotoxic Granule-associated Protein，CTCPr）包括限于T细胞的细胞内抗原1（T-cell Restricted Intracellular Antigen - 1 ，TIA - 1 ）、粒酶B（Granozyme B，GrB）、穿孔素（Perforin，Pf）细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T Lymphocyte，CTL）（/和/型、CD4+
4、 或CD8+ T细胞和自然杀伤细胞（Natural Killer Cell，NKC）、处于不断暴露不同抗原的第一道防线，可能慢性抗原（包括Epstein-Barr病毒，EBV）的刺激具有致病作用，大多数结外T和N K 细胞非霍奇金淋巴瘤（N o n - H o d g k i n s Lymphoma ，NHL）的瘤细胞表达活化CTCPr （Gr 和Pf）为活化细胞毒性淋巴瘤（Cytotoxic Lymphoma，CTC，LM）发生于皮肤者并不少见，包括皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（Subcutaneous Panniculitis-like T-cell Lymphoma， SPTCL）、NK/
5、T细胞淋巴瘤（NK/ T-cell Lymphoma ， NK/TCL ）和皮肤CD30淋巴增生性疾病（Lymphoproliferative Disease， LPD）即克隆性淋巴细胞增生性疾病包括原发性皮肤CD30阳性大细胞淋巴瘤Primary Cutaneous CD30 Large Cell Lymphoma （T）， PCCD30 +LCL（T）、淋巴瘤样丘疹病（Lymphomatoid Papulosis，LyP）以及少数皮肤T细胞淋巴瘤和皮肤CD8阳性T细胞淋巴瘤等。皮肤LPD 可分为良性反应性CLH 和恶性皮肤淋巴瘤（Cutaneous Lymphoma，CL），后者又分为原发
6、性CL （PCL ）和继发性CL （SCL）。SCL 大多指非皮肤原发性恶性淋巴瘤，继发性侵犯皮肤，同原发性淋巴结淋巴瘤（Primary Lymophnodal Lymphoma ，PLNL），有时也包括自蕈样肉芽肿（Mycosis Granu-loma）MF 或LyP转化成继发性，CCD30+LCL（T）。PCL是第二位最常见的结外NHL ，通常定义为T 、B 或未定淋巴细胞系之淋巴增生性皮肤浸润，主要发生和保持局限于皮肤而至少在诊断后6个月内无可检测出皮肤以外部位的表现，由于皮肤环境其临床行为和预后甚至在发病原因及分子机制等方面具有同样组织学形态之PLNL不同，考虑其独特生物行为和预后，对
7、其采取的治疗举措基本上也不同于PLNL。Jaffe指出没有必要对 CL 专门分类，CL 适用于世界卫生组织（W H O ）的淋巴样造血系统肿瘤的分类，但应指出是否存在全身播散则十分重要。1发病情况近20多年来，NHL的发病率上升达50，每年增加约34。CL的发病率同样增加。CL中皮肤T细胞淋巴瘤（Cutaneous T-cell Lymphoma，CTCL）占6065，CBCL占2025，其它类型约占10。邱丙森（1 9 2 7 - ），男，南京人，教授，主要研究皮肤病理、皮肤淋巴瘤。继续医学教育 第 20 卷第 23 期 8 1技能篇据不完全统计，P C L与S C L比例约为1.7 2 .
8、 71 。 PCL 中MF/SS （Szary 综合征）约占40 （7 82.3）。皮肤CD30阴性T细胞大细胞淋巴瘤CD30-L C L （T ） 占5 2 3 . 8 。多形T 细胞淋巴瘤（Pleomorphic T-cell Lymphoma，Pleo-TCL）占36.2，Pleo-TCL内小/中等大细胞占39.5，SPTCL占0.919，皮肤鼻型NK/TCL占5.686.15，CD30LCL（T）占0.919，LyP占10左右（因患者就诊皮肤科或其他科而异）。原发性皮肤滤泡中心细胞淋巴瘤（Primary Cutaneous Follicle Center Cell Lymphoma ，
9、PCFCCL）占CBCL的40和CL的4.515.4，不同于淋巴结滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma，FL）而多倾向于类似MALT型淋巴瘤之原发性皮肤边缘区/免疫细胞瘤B细胞淋巴瘤（Primary Cutaneous Marginal Zone /Immun- ocytoma B-cell Lymphoma，PCMZBCL），原发性皮肤滤泡性淋巴瘤（Primary Cutaneous Follicular Lymphoma，PCFL）具有滤泡浸润模式（Follicular Pattern，FP）和生发中心细胞组成之CL占CBCL的8，原发性皮肤弥漫型大B细胞淋巴瘤（Prima
10、ry Cutaneous Diffuse Large B-cell Lymphoma，DLBCL）占CBCL的510，CL的13。2临床表现皮肤损害：可分为特异性和非特异性。特异性又可分为单形性和多形性。多形性损害常见于MF。单形性损害主要见于非M F 之C T C L 和C B C L 。早期M F 因MF细胞原发于真皮乳头层，具有向表皮性，故皮损为多形性，表现为斑疹、丘疹、斑块甚至水疱或大疱，常有鳞屑和结痂，似湿疹、银屑病、脂溢性皮炎、神经性皮炎、扁平苔藓、毛发红糠疹甚至多形性红斑、大疱性类天疱疮或环状肉芽肿等。晚期皮损，因MF细胞主要侵犯真皮网状层以至皮下组织，表现为单形性结节或肿瘤，并
11、常破溃。C B C L 、某些非MF 之C T C L 的瘤细胞浸润，和白血病细胞浸润皮肤一样，主要在真皮深层和皮下组织，故其皮损为单形性，表现为一致性结节和肿瘤，呈肤色或淡暗红色，单个至上千个不等，在CBCL中结节表面光滑，常无鳞屑，不易破溃。常位于头、颈和面部。应注意者，患者面部或肢体肿瘤处可伴局部实质性肿胀，常被误诊为慢性复发性丹毒、血管神经性水肿、迟发性淋巴水肿或“脂膜炎”等。SS主要表现为红皮病常伴掌、跖角化，需与药疹或其它皮肤病之继发性红皮病区别。非特异性皮损内无瘤细胞，表现为红斑、丘疹、风团、水疱或瘀点等，大多见于晚期。淋巴结和内脏受累：浅表淋巴结炎常见于MF I和 MF II而
12、罕见于原发性CBCL。淋巴结、肝和脾大以及鼻咽部损害和睾丸肿块常见于SCL。3组织病理掌握不同分化阶段T、B细胞各自形态的特点和CL的瘤细胞生长方式对鉴别C L 十分必要。主要细胞类型：T细胞系。（1）小淋巴细胞，在光镜下常不见胞质，核略圆，染色质深染，均匀分布；（2）小脑回状淋巴细胞的特点为胞核皱折和凹陷增加，在HE片中可粗估，Giemsa染色或半簿切片或超薄切片中较明显；（3）细胞多形，表现为小、中和大变异，胞核呈不规则形、皱折、扭曲或锯齿状，染色质常致密，可见小细胞的狭窄胞质缘，大细胞的胞质丰富，有时有透明区。多形细胞见于LyP 、自MF 或SS转化成的多形T 细胞淋巴瘤。MF 和SS
13、中见显示脑回状细胞特点的小多形细胞；（4）大间变性淋巴样T细胞，其形态不同于正常或反应性淋巴结中所见的任何淋巴样细胞。瘤细胞大或巨大，胞核的形状和大小极不规则，有时多核。染色质细致或粗大，胞质丰富，灰色或透明；（5）T免疫母细胞，胞核大，呈圆或卵圆形，空泡状，核膜明显，核仁极明显，居中，胞质丰富，嗜碱性。B 细胞系。（1）小淋巴细胞，同T小淋巴细胞；（2）淋巴浆细胞样细胞，较典型成熟浆细胞小，胞质丰富、嗜碱性似浆细胞；（3）浆细胞，胞核呈圆形，常偏位，示车轮状外观，胞质强嗜碱性，可示核旁空晕；（4）生发中心细胞，可分为主要两种：中心母细胞（C e n t r o - blast，CB），细胞大
14、，胞质缘狭窄，胞核呈卵圆形、空泡状，含有1个或多个明显核仁，典型者近核膜；中心细胞（Centrocyte，CC）细胞较小，胞核不规则，有时有裂沟，染色质细致，核仁小；（5）B免疫母细胞，同T免疫母细胞。瘤细胞的生长方式，与淋巴结的功能结构相似，皮肤也有T、B细胞优先回归的功能层。表皮、真皮乳8 2CONTINUING MEDICALEDUCATIONVol . 20 . No . 23技能篇头层、附属器周围和皮下脂肪组织内含树突状细胞，是对T细胞浸润的典型微环境而真皮中、下部及其血管周围间隙则是B细胞主要回归的通常分隔区，是C B C L或具有T或B细胞表型的高度恶性大细胞淋巴瘤的典型位置。细
15、胞因子和归巢因子强有力地调节淋巴细胞归巢于皮肤，导致C T C L和C B C L 的不同生长方式。T 细胞浸润通常并起初呈弥漫性生长方式。B细胞浸润则呈结节状。瘤性淋巴细胞因嗜不同结构可表现不同浸润模式，如向表皮性（见于MF、SS），向附属器（见于毛囊性MF）、向血管性（见于N K / T C L ，SPTCL ）、向皮下脂肪细胞（见于SPTCL）。MF细胞的典型形态表现为胞核深染，呈脑回状，有特征性，见于斑块期MF。MF的早期组织象类似不同的炎症性皮肤病，容易引起误诊（44病例）、或错误（40病例）。细胞胞核直径79 m（见于100病例）、向表皮性（75100病例）包括淋巴细胞单个散在分布
16、（22病例），沿基层呈线形排列和呈“空晕状”（40病例），与表皮海绵形成不同比例的外渗（17病例），有一定诊断参考价值。Pautrier微聚集具有高度特征性但仅见于437.5病例。不典型细胞见于9病例，真皮乳头胶原束增粗伴淋巴样细胞呈带状浸润提示可能为MF 。LyP的不典型细胞在B 型中似M F 细胞，A 型中示里施（Reed Sternberg，RS）细胞样细胞。PCCD30LCL（T）的瘤细胞75，其胞体大，胞核呈圆形或不规则形，核仁明显，可见RS细胞样细胞，与充分发展的LyP难分。SPTCL的瘤细胞主要为小、中等大和大多形细胞，典型者沿皮下脂肪细胞周边及其间呈花边样模式浸润，有一定特征（
17、应注意的是，这种模式浸润也可见于结外鼻型N K / T C L，母细胞性N K C 淋巴瘤，皮肤 淋巴瘤、向表皮性皮肤CD8T细胞淋巴瘤和皮肤 型多形T细胞淋巴瘤）。SPTCL常示脂肪细胞坏死和核碎片，可见血管中心性改变和吞噬红细胞的巨噬细胞。NK/TCL （鼻和鼻型）的瘤细胞大小和形态极不一致，可以是小、中或大细胞，胞核呈不规则形，深染，核分裂象易见，1/32/3病例示血管中心性改变和广泛明显的凝固性坏死。PCMZBCL被认作是起源于或再现（Recapitulated）生发中心后记忆B细胞，瘤细胞形态似CC或单核细胞样，可出现反应性滤泡和替代滤泡结构现象（瘤细胞浸润替代淋巴滤泡结构）、滤泡间
18、可见浆细胞分化灶，浆细胞成片或成区分布，灶内可见Dutcher小体（浆细胞核内PAS阳性包涵体）。PCFL具有F P 和在（或）生发中心细胞（表达滤泡性抗原（CD10或bcl-6抗原）的细胞学特征。4免疫组织化学染色免疫组织化学染色对CL的诊断和分型有较重要的参考价值。MF细胞示T细胞受体（T-cell Receptor，TCR）型活化辅助性记忆T细胞表型，示F1、 C L A 、C D 2 、C D 3 、C D 4 、C D 8 、C D 2 9 （V L A ，4 B 4 ）、C D 4 5 R O （U C H L 1 ）、CD45RA（2H4，Leu8 ）；在罕见病例中示TCR型、T
19、 C R1 、C D 3 、C D 4 、C D 8 ，表达增殖相关抗原Ki-67，增生细胞核抗原（Proliferating Cell Nuclear Antigen，PCNA）+和活化抗原CD25（1L-2R），平均10细胞，10+ 细胞可能预示向大细胞淋巴瘤转化，在某些MF斑块和肿瘤中示CD30，晚期失去一个或多个全T 细胞抗原（C D 7 、C D 5 、C D 3 、CD2）。SS的白血病细胞示CD2、CD3、CD45R0、CD4、CD8。LyP的不典型细胞常示CD4+ （90），偶或CD4、CD8+ 或CD4- CD8- ，不同表达全T细胞抗原（C D 2 、CD3 、CD5 、C
20、D7 ），A 型和C 型中间变细胞示CD45、CD30但CD15或上皮膜抗原（Epithelial Membrane Antigen，EMA），CD25可阳性、CLA常阴性。B型中不典型细胞的CD30尽管在一些病例中可见少数阳性细胞，常阴性，虽已证明CD44和CD44v的表达与预后差有关，但其表达在LyP和PCCD30LCL（T）中无差异。P C C D 3 0 + L C L （T ）的瘤细胞示C D 2 、C D 3 、 C D 4 、C D 8 、C D 1 5 、E M A 、间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK）-1、核磷酸（N u c l
21、e o p h o s p h o m i n，NPM ）/ A L K 融合蛋白（P80）。SPTCL、型瘤细胞典型表达CD45、 CD2 、CD3 、C D 4 3、C D 4 5 R 0 ，可减少或失去表达C D 5 、C D 7 ，虽可CD4 、C D 8 和C D 4 、C D 8 ，但绝大多数示CD8 表型，有时示CD25 、C D 3 0。 SPTCL 大多数为TCR 型，但也见TCR 型，某些肿瘤重叠N K C 表型，示C D 5 6 或C D 5 7 （N K / T细胞），不过，通常缺乏CD16。鼻/鼻型NK/TCL的瘤细胞示CD2、胞浆CD3、CD56，也常表达CD43、
22、继续医学教育 第 20 卷第 23 期 8 3技能篇学 习 提 纲1 . 掌握 C L 的定义及其中最常见的 M F / S S 的临床表现、组织病理、免疫表型和诊断要点。2 . 熟悉 C L 的分类。表 1PCFL 和 PCMZBCL的免疫组化染色方法滤泡性淋巴瘤边缘区淋巴瘤肿瘤性滤泡滤泡间/弥漫区反应性滤泡替代滤泡扩展性/ 殖入 FDC网架滤泡间/ 弥漫区结构现象CD21 FDC滤泡性滤泡性滤泡性扩展网架Bcl-6 GCC/ 成簇浸润瘤细胞浸润瘤细胞CD10 * *-Bcl-2 * * GCC/ 成簇浸润瘤细胞浸润细胞偶见残留 GC*70病例阳性；*90病例阳性C D 4 5 R 0 、H
23、 L A D R 、C D 2 5、C D 9 5（F a s ）和 C D 9 5 （F a s ）配体，典型者表面C D 3 、C D 4 、 C D 5 、C D 8 、C D 1 6 、C D 5 7 、F 1 和T C R 。L y P 、P C C D 3 0 L C L （T ）和S P T C L 与N K / T C L 均表达T I A 1 、G r B 、P f 属活化C T C ，L M ，前两者C D 4 ，后两者常C D 8 或C D 4 C D 8 或C D 4 C D 8 。曾提出C T C ，L M 大都位于结外部位（包括皮肤），病程常为侵袭性，可能与瘤细胞常
24、表达C D 9 5 L （FasL）有关，因CD95L参与局部或系统性组织损伤和免疫逃逸。不过，L y P 和P C C D 3 0L C L （T ）的预后好，可能与在体外发现CD30配体（CD30L）参与降低细胞增生和活性有关，PCMZBCL的瘤细胞示CD45RB、 C D 2 2、C D 2 0 、C D 7、CD5 、C D 1 0 、C D 2 3 ，对bcl-2蛋白和KIM-1P（单核细胞样B细胞相关抗体）与MIB1（增殖相关抗体）染色呈阳性反应。CC样细胞示C D 2 0、C D 7 9、C D 5 、C D 1 0。淋巴浆细胞样细胞示CD79但CD20。PCFL的瘤性滤泡中心细
25、胞示C D 7 9 、C D 2 0 、C D 2 2、C D 7 9、CD5 、 C D 2 3 + / - 、H L A D R 偶或C D 3 0 。5基因重排视所用引物90以上CTCL病例示TCR基因重排（Gene Rearrangement ，GR）。MF/SS的大多数病例包括M F 斑片期示T C R G R ，用聚合酶链反应（PCR）/变性梯度凝胶电泳（Degenerative Gradient Gel Electrophoresis，DGGE）对73未诊断、71疑似和74 已诊断CTCL 的病例证明TCRGR ，有助于早期诊断CTCL 。红皮病形MF 、SS 、LyP以及PCC
26、D30 LCL （T ）常示TCRGR 。SPTCL 大多示TCR GR 、N K C 淋巴瘤不示T C R G R ，但N K 样T 细胞淋巴瘤可示 TCRGR 。PCMZBCL 可示免疫球蛋白（Ig ）重链GR 但阴性不能被排除。PCFL几乎均显示IgGR，bcl-2GR少见，阳性bcl-2GR病例均表达bcl-2蛋白。6实验室检查目前对SS患者外周血受侵的标准尚不明确，有人提出外周血中Szary细胞（S细胞）1 000 U/mm 3 作为诊断SS的标准，但在光敏性湿疹和光化性网状细胞增生病患者中也可1 000 U/mm 3，通常以外周血S细胞1520为准。而患者血中S细胞15。另外，检测
27、血清中可溶性白细胞介素2受体（SIL2R）的浓度对鉴别SS、红皮病形MF以及继发于其它皮肤病的红皮病有帮助，SIL2R在SS中常为1 000 U/ml ，红皮病形MF中为5001 000 U/ml ，继发性红皮病中为500 U/ml 以下。7诊断根据初诊时病期的长短、皮肤损害的发展快慢和形态（单形或多形）以及外周血中淋巴细胞百分比的增加，血红蛋白的减少或出现不典型细胞有一定参考意义，主要靠病理组织检查。按照瘤细胞的浸润方式，再根据细胞的大小和形态，结合临床可5075确诊CL。若再进行免疫表型和基因型分析，确诊率可达80以上，但仍有少数病例不能做出诊断和合适分类。应注意的是，切忌过早“诊断”和误
28、诊早期MF，应密切结合临床随访。单一形CL特别是伴面部或肢体局部肿胀患者采取活检标本时，应深及肿瘤。CD30抗原染色对区分PCCD30 LPD和CCD30 CL 重要。因两者的生物8 4CONTINUING MEDICALEDUCATIONVol . 20 . No . 23技能篇行为不同。还需注意的是，C D 3 0不典型淋巴样细胞可见于昆虫叮咬、化脓性汗腺炎、脓肿、单纯疱疹感染和蜘蛛叮咬，也见于药物反应、传染性软疣、挤牛奶者皮肤浸润，或作为化疗结果而不可误认作是肿瘤复发。CL可共表达C D 3 0和CD56 ，免疫组化染色需注意鉴别MF 、L y P、C C D 3 0 LCL （T ）、
29、S P T C L 和N K / T C L 和髓样/自然杀伤细胞前体淋巴瘤/白血病等，组织学上也应考虑与C D 4 C D 5 6 皮肤肿瘤和C B C L 区分。因此，在评估真皮深层和皮下组织中致密不典型淋巴样浸润时需选用一组包括CD56和CD30染色。De Leval 等（2001）提出采用一组免疫组化染色有助于鉴别PCFL和P C M Z B C L（见表1 ）。8分期和治疗参见参考文献79。参考文献1王琳，刘卫平，李甘地，等. 皮肤NK/T细胞淋巴瘤的临床病理及其与EB病毒关系的研究J. 中华皮肤科杂志， 2000，33（6）:395-397.2王琳，曹跃斌，李甘地，等. 原发性皮肤
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