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1、地西他滨治疗难治复发AML的研究进展,复发难治性AML治疗现状,成人AML治疗水平： CR率 ，低危 80-90%，高危40-60% 5年PFS, 低危 50-70%，高危 10-20% 诱导期死亡率 10-20%， 随年龄增长 CR患者复发率 50-80% 初治难治率 10-20% 难治复发者OS率 10%,难治复发AML挽救治疗： 目前无统一治疗方案，疗效不理想。 常用 SD或 HD Ara-C联合蒽环类，或加入 VP-16, Fludarabine, 2-CDA, L-asp等 CR率 25-70% PFS 一般 =6个月,体外研究：地西他滨联合阿糖胞苷对白血病细胞系的协和效应,设计：体
2、外研究地西他滨联合或序贯阿糖胞苷对白血病细胞系HL60、ML-1、Raji、Jurkat的叠加作用。检测药物联合或序贯后IC50，评价CI(联合指数）（CI 1.2 拮抗）,检测凋亡率、甲基化水平。,地西他滨与阿糖胞苷联合对ML-1产生叠加效应，对其他细胞系均产生协同效应；阿糖胞苷序贯地西他滨均产生协同效应（左图），且协同效应导致随后的细胞凋亡（右图）。 随后甲基化研究证实低剂量达珂可诱导更大程度去甲基化，提示低剂量地西他滨联合阿糖胞苷治疗AML有潜在临床价值。,DAC 0.02, 0.2, 1, 2, 5,20, and 50 umol/L qdX4d,Effect of Cytarabin
3、e and Decitabine in Combination in Human Leukemic Cell Lines Clin Cancer Res 2007;13:4225-4232. Published online July 18, 2007.,体外研究：地西他滨和亚砷酸的协同抗白血病效应,该研究证实亚砷酸（ATO)可轻微下调HL-6白血病细胞系甲基化水平； ATO联合地西他滨可产生协同抗白血病效应（上图：联合指数CI 0.5 协同）， 该研究证实达珂联合ATO可扩大ATO的治疗谱（除了含PML-RARa基因的APL）。,Growth-inhibiting effects of ar
4、senic trioxide plus epigenetic therapeutic agents on leukemia cell lines Leukemia 51(2): 297303,地西他滨单药治疗复发难治/高危AML,（1）以地西他滨为基础的挽救治疗方案治疗成人复发难治AML,患者： 79例, 接受以地西他滨为基础的挽救治疗（ 2006.92009.7 Weill Cornell医学院),中位年龄65.5岁(24-89岁) 治疗： 29例予地西他滨20mg/m2/dx10d; 51例予地西他滨20mg/m2/dx5d+吉姆单抗奥佐美辛 (GO) 3mg/m2 d5 （ 25例作为第
5、一挽救方案，32例作为第二方案，22例作为第三或更靠后的方案）,ASH 2009 abs. 2063 Ellen K Ritchie, MD1, Jon Arnason, MD2*,etc,以地西他滨为基础的挽救治疗方案治疗成人复发难治AML疗效,结论: 以地西他滨为基础的挽救方案治疗复发难治AML是一种低剂量强度选择，与其它高强度治疗相比具有一定优势,值得进一步探索。,ASH 2009 abs. 2063 Ellen K Ritchie, MD1, Jon Arnason, MD2*,etc,（2）地西他滨单药治疗复发难治、年轻AML患者疗效,患者：8例，中位年龄4岁（2-26岁） 方案：D
6、AC 20 mg/m2 IV D1-10，4周/程，治疗缓解但延迟骨髓抑制者改为5天方案,2010ASH. Publication Number: 1070 (Poster Board I-50) Christine L Phillips, et al.,低剂量地西他滨治单药疗复发难治性、年轻AML患者有效，毒性低于常规强化疗。,地西他滨联合/序贯治疗复发难治/高危AML,2010 ASH ublication Number: 867, Guillermo Garcia-Manero, et al.,患者： 13例(5 MDS, 7 AML, 8例接受既往治疗） 年龄：中位67岁（24-77）
7、 给药： DAC 20 mg/m2 IV x5ds，Q4W As2O3 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg IV D1-5 ，qw x 15ws（3+3) 同时给予Vit C 1000 mg IV 结果：MTD : As2O3 0.2 mg/kg IV D1-5 DLT: 肺炎，感染 MDS: 2/5 SD, AML, 3/7 SD 中位OS:207天 检测提示增加MVD(骨髓微血管密度）独立于缓解水平。 结论：地西他滨联合As2O3、Vit C 治疗复发MDS/AML可行。,（1）地西他滨联合亚砷酸、Vit C 治疗MDS/AML I期研究,2010 ASH ub
8、lication Number: 867 ), Guillermo Garcia-Manero, et al.,患者: 39例，复发难治性ALL患者, 年龄：中位33岁（4-67） 给药：14例DAC 单药，16例DAC序贯hyperCVAD，9例DAC联合hyperCVAD DAC 40 mg/m2 IV x5d Q4W（联合最佳剂量） 结果：ORR: 13/25（52%），CR: 4 (16%), CRp :2 (8%) , mCR :7 (28%) 中位缓解持续时间：4+月（2-8） 全甲基化分析提示在所有剂量组均出现DNA去甲基化。 结论：地西他滨单药或联合hyperCVAD 治疗复发
9、难治性ALL均有效且可耐受。联合治疗相对DAC单药有更优越的临床活性。,（2）地西他滨单药或联合hyperCVAD 治疗复发难治性ALL I期研究,去甲基化药物联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂的协同研究,DAC与 VPA 联合体外协同作用,5-AZA,VPA 与ATRA联合 用于 AML /MDS的疗效,左图：体外研究提示达珂联合丙戊酸VPP有协同抗白血病效应。（HL-60 、MOLT4） 右图：5-AZA, VPA, ATRA 联合治疗AML、高危MDS患者是安全有效的，尤其对老年初治患者，伴全基因组甲基化减低和组蛋白乙酰化诱导。,Antileukemia activity of the comb
10、ination of 5-aza-2-deoxycytidine with valproic acid Leukemia Research 29 (2005) 739748 Safety and clinical activity of the combination of 5-azacytidine, valproic acid, and all-trans retinoic acid in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome Blood. 2007;110: 2302-2308,体外研究：地西他滨联合ATRA、VD3对ML
11、L异常白血病细胞的增敏效应,ATRA单独不能诱导SN-1(MLL基因异常的白血病细胞系)分化，该研究证实达珂单独可轻微诱导SN-1分化，达珂联合ATRA可协同诱导SN-1分化； VD3单独不能诱导SN-1、KOCL33 、KOCL51 细胞系分化，达珂联合VD3可协同诱导该细胞系分化。 提示达珂联合ATRA、VD3可增加ATRA、VD3对含MLL基因异常的白血病细胞分化诱导活性及敏感性，可尝试临床治疗MLL异常白血病患者。,达珂联合不同剂量ATRA对SN-1细胞株的协同增敏作用：,Sensitization by 5-aza-20-deoxycytidine of leukaemia cell
12、s with MLL abnormalities to induction of differentiation by all-trans retinoic acid and 1a,25-dihydroxyvitamin D3 British Journal of Haematology, 2001, 112, 315326,标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危AML,背景：抑癌基因(TSGs)的表观遗传沉默是AML中最普遍的异常现象，与DNA甲基化密切相关。体外试验证实，DNA去甲基化药物能够增加耐药癌细胞对细胞毒药物的敏感性，该实验旨在探讨诱导治疗前给予达珂预激会增高AML缓解率。 患
13、者特征：30例新诊断的AML,Phase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25, 2011; doi:10.1182/blood-2010-11-320093,标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危AML,I 期剂量递增研究：,#为检测达珂治疗间隔对疗效及甲基化影响，分为AB组 *诱导化疗在预激治疗结束后24小时启动。,Phase I study of epigenetic priming with d
14、ecitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25, 2011; doi:10.1182/blood-2010-11-320093,标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危AML,#2次诱导化疗方案包括5+2，MEC(米托蒽醌、VP-16、阿糖胞苷），HiDAC(大剂量阿糖胞苷），口服multikinase inhibitor 对首次诱导无缓解再接受2次诱导仍无缓解；由于该试验例数较少，各组无显著差异。,Phase I study of epigenetic priming with de
15、citabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25, 2011; doi:10.1182/blood-2010-11-320093,疗效,标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危AML,不良反应： 地西他滨预激后诱导治疗的AE与单独诱导治疗AE相似，毒性无显著增加，无4级AE发生。最常见GI发生是剂量-毒性相关性，建议II试验采取达珂5天剂量组。 中性粒细胞恢复时间与单独诱导化疗相似（中位24天）；PLT恢复时间比单独含阿糖胞苷诱导化疗短（中位22天）。,Phase I study of e
16、pigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25, 2011; doi:10.1182/blood-2010-11-320093,不良反应AE:,标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危AML,结论：该I期研究证实，针对有预后不良因素的中高危AML患者在诱导化疗前采取地西他滨预激治疗可有效改进缓解率，且毒性可耐受。考虑到不良反应，后续II期研究可采取地西他滨5天方案。,在各个剂量组均出现甲基化程度减低：,Phase I study of e
17、pigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25, 2011; doi:10.1182/blood-2010-11-320093,CALGB 10503 II期：地西他滨单药维持治疗用于初治、年龄60岁AML患者研究（进行中）,设计： 诱导化疗：柔红霉素90 mg/m2 x 3天，依托泊苷100 mg/m2 x 3天，阿糖胞苷100 mg/m2 x 7天（3+3+7天），D14，有残存疾病再次诱导（2+2+5天）。 CR的CBF患者接受3程
18、HiDAC治疗；其他患者接受auto-HCT或HiDAC治疗。在第一阶段达CR的低风险患者接受allo-HCT 。 巩固治疗结束后对ANC1000/uL和PLT75,000/uL的患者，60-90天内开始地西他滨维持治疗（20mg/m2 x 4-5天，1程/6x 8）。 进展： CALGB 10503的相关研究仍在继续，包括新的预后标记物、治疗靶点和微小残余疾病标志物的鉴定。,ASH 2010， Publication Number: 2176 (Poster Board II-56) William Blum, MD,CAG(低剂量高三尖杉酯碱,阿糖胞苷，G-CSF)治疗进展性MDS/t-A
19、ML(MDS转化)的临床研究（DAC部分用于维持）,患者：50例（31例进展性MDS, 19例t-AML ） 方案：CHG 方案（阿糖胞苷25 mg/d, IV,days 1-C14；高三尖杉酯碱1 mg/d, IV, days 1-C14；G-CSF 300 g/d, SC, days 0-C14, 外周WBC 20 X109/L暂停), CR 后维持治疗方案： HA (高三尖杉酯碱,阿糖胞苷) ， DA (柔红霉素,阿糖胞苷)；交替化疗（联合米托蒽醌，伊达比星，吡柔比星或阿柔比星与阿糖胞苷或地西他滨） 疗效： ORR: 68%(1疗程CHG后），CR: 24 (48.0%) , PR: 9
20、 (18.0%) 8/24例CR接受HA/DA维持复发快，CR维持中位4.3月 14/24例CR接受交替化疗，CR维持中位15.5月 中位OS:14.1月 AE: 骨髓抑制中度 结论：CHG诱导用于进展性MDS/t-AML有效且 可耐受。（后续可给予含地西他滨维持治疗）,2010ASH Publication Number: 4004 (Poster Board III-783) ,Lingyun Wu, the Sixth Hospital affiliated to Shanghai Jiaotong, Xiao Li,地西他滨治疗sAML * (继发于MDS)的疗效既往MDS持续时间的影
21、响？,*P值：test for heterogeneity p=0.29, test for trend p=0.06 #P值：test for heterogeneity p=0.17, test for trend p=0.16.,2010ASH, Publication Number: 2185 (Poster Board II-65), Michael Lubbert, University Hospital Freiburg,患者： 00331多中心II期临床试验中109例初治、继发于MDS的sAML； 方案：诱导 DAC，超过 72 hours, 1程/6周, 超过4程 维持 DAC 20 mg/m2 *3 日，1小时输注， 1程/4-6周,既往MDS持续时间较长的sAML 患者接受地西他滨治疗提示更好的预后和生存！可作为治疗的预后影响因子！,THANKS!,