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1、课程： 现代有机合成 题目： 虫草素的全合成 学号： 15109010956 专业： 化 学 姓名： 黄子杰 虫草素全合成综述黄子杰（长沙理工大学化学学院，湖南 长沙 410114）摘 要 ：虫草素具有广谱的生物活性和药理学作用, 有着重要的开发价值. 为了大量制备高纯度虫草素，以D-葡萄糖为原料, 以Barton-McCombie反应脱去葡糖糖合成得到3-脱氧核糖为关键步骤, 分别经过7步化学反应以37%的总产率完成了虫草素的全合成, 产物纯度98.5%.关键词： 核苷; 全合成; 天然产物; 糖基化; 自由基反应; 碳水化合物Abstract：Cordycepin has a broad
2、spectrum of biological activities and pharmacological effects, has important value for development. To a large number of preparation of high-purity cordycepin, using D-glucose as raw materials, the reaction to Barton-McCombie remove glucose synthesis of 3 - deoxyribose as the key step, respectively,
3、 after 7 chemical reactions to 37% of the total yield of completed the cordycepin of total synthesis, purity more than 98.5%.Keywords：Nucleoside; total synthesis; natural product; glycosylation; free radical reaction; carbohydrate一、前言虫草素(3-脱氧腺苷, Cordycepin)是从蛹虫草(Cordyceps sinensis)中分离得到的天然核苷化合物1,研究表
4、明该化合物具有广谱的生物活性和药理学作用,包括抗癌、抗菌、消炎、抗病毒和抗肺细胞纤维化等2.特别是近年来生物学研究进一步发现, 虫草素可能具有增强人类免疫力3和清除因人老龄化引起的体内自由基增加的功效4, 引起了科学家的广泛研究兴趣。目前虫草素的获取, 主要是通过从人工培育的蛹虫草中提取分离获得, 制备成本高, 价格昂贵. 化学合成主要是以腺苷为原料(图1), 采用两种方法半合成得到虫草素, 第一种方法是通过多步骤的基团保护操作, 单独裸露出3位的羟基, 接着Barton-McCombie 自由基还原反应去除3位的羟基, 然后脱去保护基团得到目标产物5; 第二种方法是通过乙酰溴和腺苷反应得到2
5、(3)溴的腺苷乙酸酯混合物, 然后加氢还原去除溴原子,脱去保护基团后进一步分离得到目标产物6.为了获取公斤级的虫草素用于生物活性研究, 在重复第二种方法时我们发现, 在加氢反应去除溴原子时会有2%3%左右的碱基消除反应从而产生副产物腺嘌呤, 该副产物很难从虫草素产品中除去, 严重影响了虫草素的纯度. 进而我们考虑通过全合成的方法进行虫草素的制备, 文献中其完整的全合成方法报道很少7. 本文分别以廉价易得的D-葡萄糖为原料, 经过分别经过7步反应完成了虫草素的全合成,产品纯度大于98.5%.二、合成步骤a步骤将化合物4 (50g,0.19mol)和50mg咪唑溶于800mL无水THF中,缓慢加入
6、NaH (50g,0.19 mol),氮气保护下搅拌20 min后,一次性加入CS2(43.88 g,0.57mol), 继续搅拌30min后,缓慢滴加MeI(49.08g,0.35mol),3h后滴加完毕,加完后继续反应15min后加入10mL醋酸中和之前未反应完的NaH,过滤,滤液浓缩后溶于500mL乙醚中,分别用饱和NaHCO3(200 mL3),饱和食盐水(200 mL2)洗涤,收集有机相用无水Na2SO4干燥3h后蒸干,残余物通过硅胶层析柱分离得浅橙黄色粘稠状液体59(64g,95%)。b步骤 将化合物5(20g, 57.0mmol)和AIBN(2.81 g,17.1mmol)溶解于
7、250mL无水甲苯中,常温搅拌10min,通氮气,之后加入三正丁基氢化锡(21.6g, 74.2mmol)并将体系转移到110油浴中,回流反应2 h,反应结束后,将体系冷却到室温,另外加入200mL乙酸乙酯,分别用10%的KF水溶液(200 mL3),饱和食盐水(200mL2)洗涤, 有机相用无水Na2SO4干燥3h后蒸干,残余物通过硅胶柱层析分离得无色粘稠状液体69(11.2 g,80%)。C步骤将化合物6 (8.5g,34.8mmol)溶解于400mL无水乙酸乙酯中,常温搅拌均匀, 加入高碘酸(9.5g,41.7mmol),继续搅拌,体系颜色逐渐由无色变为橙黄色并伴随有大量白色沉淀,原料反
8、应完后立刻过滤,滤液蒸干,溶解于500mL乙醇中,激烈搅拌下缓慢加入NaBH4(1.9 g,52.1mmol),体系由浅黄色变为深棕色最后变为乳白色半透明状,1h后停止反应,直接蒸干,残余物溶解于300mL乙酸乙酯中,分别用饱和NaHCO3(100 mL3),饱和食盐水(100 mL2)洗涤,收集有机相用无水Na2SO4干燥3 h后蒸干,残余物通过硅胶层析柱分离得白色晶体715(5.0 g,79%)d步骤将化合物7(5.0 g,28.7mmol)溶解于无水二氯甲烷(30 mL)中,0搅拌,充氮气10min,加入无水三乙胺(约3mL),缓慢滴加苯甲酰氯(4.94g, 4.8mL,31.6nmol
9、),反应2h后,TLC检测结果表明原料反应完全,加少量甲醇淬灭反应, 减压浓缩,残余物通过硅胶柱层析分离得无色油状物1116(7.6g,95%)。h步骤将化合物11(4.0 g,14.4mmol)冰水浴冷却下加入到含有硫酸(2.0mL)、醋酸(80.0 mL)、醋酐(8.0mL)的混合液中,常温搅拌约6h,TLC检测反应结束,100.0mL 冰水稀释,用二氯甲烷(200 mL)萃取,分别用饱和碳酸氢钠(80 mL3),饱和食盐水(80mL2)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥3h,减压浓缩,残余物硅胶柱层析分离纯化得无色油状物316(3.9g，84%)。i步骤将化合物3(820 mg,3.4 mmo
10、l)加入新蒸的无水1,2-二氯乙烷(40 mL),通氮气10 min,加入BSA(2.5g,12.4mmol)搅拌直到碱基全部溶解(10 min),分别加入化合物3(1.0g,3.1mmol)和TMSOTf(4.1g,18.6mmol),常温搅拌15 min,将体系移入80油浴中,反应2h,减压浓缩,残余物硅胶柱层析分离纯化得产物125(1.4 g,82%)。J步骤将化合物12(800 mg,1.60mmol)溶于新制备的氨气的甲醇饱和溶液中(15 mL), 110封管反应8h,冷却至室温,减压浓缩,残余物硅胶柱层析分离纯化得产物15 (380mg,95%)。三、总结与展望目前国内外对虫草素分
11、离纯化工艺进行了积极的研究，并取得了一定的进展。但是，现有的方法都不同程度地存在着提取率低、工业化生产成本高的缺点，虫草素的提取纯化已经成为虫草素进一步开发的瓶颈，如何提高提取率和降低生产成本是今后虫草素研究的重要方向。最近报道的弱极性大孔吸附树脂对虫草素的分离纯化，因其设备简单，适合工业化生产，值得进一步研究。虫草素的药理作用已经公认，虽然近年来对虫草素进行了大量研究和开发，但是研究还不太深入，其生物学合成途径和调控研究方面尤为欠缺，产品开发多以蛹虫草子实体或菌丝体为原料，水平有限，技术含量不高。因此加强虫草素生物学合成途径和调控方面的基础研究，同时加速虫草素分离、纯化及产业化的研究，不仅符
12、合国内外研究的发展趋势，而且具有重要的经济价值和社会意义。参考文献:1 Bentley, H. R.; Cunningham, K. G.; Spring, F. S. J. Chem. Soc.1951, 2301.Cunningham, K. G.; Manson, W.; Spring,F. S.; Hutchinson, S.A. Nature 1950, 166, 949.2 Paterson, R. R. M. Phytochemistry 2008, 69, 1469.Ng, T. B.; Wang, H. X. J. Pharm. Pharmacol. 2005, 57, 15
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